Diffusion Pharmaceuticals Inc.
Annual Report 2018

Plain-text annual report

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-K (Mark one) ☒ ☐ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2018 OR TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 000-24477 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. (Exact Name of Registrant as specified in its Charter) Delaware (State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization) 1317 Carlton Avenue, Suite 200 Charlottesville, VA (Address of Principal Executive Offices) 30-0645032 (I.R.S. Employer Identification No) 22902 (Zip Code) (434) 220-0718 (Registrant's telephone number, including area code) Securities registered pursuant to Section 12(b) of the Act: Title of Each Class Common Stock, par value $0.001 per share Name of Each Exchange on Which Registered Nasdaq Capital Market Securities registered pursuant to Section 12(g) of the Act: None Indicate by check mark if the registrant is a well-known seasoned issuer, as defined in Rule 405 of the Securities Act. Yes ☐ No ☒ Indicate by check mark if the registrant is not required to file reports pursuant to Section 13 or Section 15(d) of the Act. Yes ☐ No ☒ Indicate by check mark whether the registrant (1) has filed all reports required to be filed by Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to file such reports), and (2) has been subject to such filing requirements for the past 90 days. Yes ☒ No ☐                                   Indicate  by  check  mark  whether  the  registrant  has  submitted  electronically  every  Interactive  Data  File  required  to  be  submitted  pursuant  to  Rule  405  of Regulation  S-T  (§232.405  of  this  chapter)  during  the  preceding  12  months  (or  for  such  shorter  period  that  the  registrant  was  required  to  submit  such  files). Yes ☒ No ☐ Indicate by check mark if disclosure of delinquent filers pursuant to Item 405 of Regulation S-K (§229.405 of this chapter) is not contained herein, and will not be contained, to the best of registrant’s knowledge, in definitive proxy or information statements incorporated by reference in Part III of this Form 10-K or any amendment to this Form 10-K. ☐ Indicate by check mark whether the registrant is a large accelerated filer, an accelerated filer, a non-accelerated filer, a smaller reporting company, or an emerging growth company. See definitions of “large accelerated filer,” “accelerated filer,” “smaller reporting company,” and “emerging growth company” in Rule 12b-2 of the Exchange Act. (Check one): Large accelerated filer ☐ Non-accelerated filer ☒ Accelerated filer ☐ Smaller reporting company ☒ Emerging growth company ☐ If an emerging growth company, indicate by check mark if the registrant has elected to use the extended transition period for complying with any new or revised financial accounting standards provided pursuant to Section 13(a) of the Exchange Act. ☐ Indicate by check mark whether registrant is a shell company (as defined in Rule 12b-2 of the Act). Yes ☐ No ☒ The aggregate market value of the registrant’s common stock, excluding shares beneficially owned by affiliates, computed by reference to the closing sale price at which the common stock was last sold as of June 30, 2018 (the last business day of the registrant’s second fiscal quarter) as quoted on the Nasdaq Capital Market on that date was approximately $25.3 million. As of March 13, 2019, 3,379,345 shares of common stock of the registrant were outstanding.                           TABLE OF CONTENTS PART I ITEM 1. BUSINESS ITEM 1A. RISK FACTORS ITEM 1B. UNRESOLVED STAFF COMMENTS ITEM 2. PROPERTIES ITEM 3. LEGAL PROCEEDINGS ITEM 4. MINE SAFETY DISCLOSURES PART II ITEM 5. MARKET FOR REGISTRANT’S COMMON EQUITY, RELATED STOCKHOLDER MATTERS AND ISSUER PURCHASES OF EQUITY SECURITIES ITEM 6. SELECTED FINANCIAL DATA ITEM 7. MANAGEMENT’S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS ITEM 7A. QUANTITATIVE AND QUALITATIVE DISCLOSURE ABOUT MARKET RISK ITEM 8. FINANCIAL STATEMENTS AND SUPPLEMENTARY DATA ITEM 9. CHANGES IN AND DISAGREEMENTS WITH ACCOUNTANTS ON ACCOUNTING AND FINANCIAL DISCLOSURE ITEM 9A. CONTROLS AND PROCEDURES ITEM 9B. OTHER INFORMATION PART III ITEM 10. DIRECTORS, EXECUTIVE OFFICERS AND CORPORATE GOVERNANCE ITEM 11. EXECUTIVE COMPENSATION ITEM 12. SECURITY OWNERSHIP OF CERTAIN BENEFICIAL OWNERS AND MANAGEMENT AND RELATED STOCKHOLDER MATTERS ITEM 13. CERTAIN RELATIONSHIPS AND RELATED TRANSACTIONS, AND DIRECTOR INDEPENDENCE ITEM 14. PRINCIPAL ACCOUNTING FEES AND SERVICES PART IV ITEM 15. EXHIBITS, FINANCIAL STATEMENT SCHEDULES ITEM 16. FORM 10-K SUMMARY 1 1 23 60 60 60 61 61 61 61 62 69 69 90 90 91 92 92 102 109 111 111 112 112 113                                                                                                                                                                     This annual report on Form 10-K contains certain forward-looking statements within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, and are subject to the safe harbor created by those sections. For more information, see “Part I. Item 1. Business — Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements.” Except as otherwise noted, references to “common stock” in this report refer to common stock, par value $0.001 per share, of the Company. This report contains the following trademarks, trade names and service marks of ours: Diffusion. All other trade names, trademarks and service marks appearing in this Annual Report on Form 10-K are the property of their respective owners. We have assumed that the reader understands that all such terms are source-indicating. Accordingly, such terms appear without the trade name, trademark or service mark notice for convenience only and should not be construed as being used in a descriptive or generic sense.               ITEM 1. BUSINESS PART I We are a clinical stage biotechnology company developing new treatments for life threatening conditions by improving the body’s ability to bring oxygen to the areas where it is needed most.  We are developing our lead product candidate, transcrocetinate sodium, also known as trans sodium crocetinate (“TSC”), for use in those life threatening conditions in which cellular oxygen deprivation (“hypoxia”) is the basis for significant unmet medical needs. TSC is designed to safely and  selectively  target  and  re-oxygenate  the  micro-environment  of  hypoxic  cells,  and  potentially  be  used  in  many  indications,  including  oncology  and cardiovascular/stroke.  In  cancer,  TSC  re-oxygenates  treatment-resistant  cancerous  tissue,  making  the  cancer  cells  up  to  three  times  more  susceptible  to  the therapeutic effects of standard-of-care radiation therapy and chemotherapy. In stroke, TSC helps promote the diffusion of oxygen into those brain cells in which oxygen-deprivation causes neuronal death resulting in patient mortality or morbidity. A range of tissue types, including both cancerous and normal cells, has been shown to be safely re-oxygenated in our preclinical and clinical studies using TSC’s novel  mechanism  of action.  In oncology, we believe  TSC’s therapeutic  potential  is not limited  to one specific  tumor  type, thereby making  it potentially useful to improve standard-of-care treatments in many life-threatening cancers. Given TSC's safety profile and animal data, we could, with appropriate funding, move  directly  into  Phase  2  studies  in  many  such  cancers.    Likewise,  we  believe  TSC’s ability  to  re-oxygenate  normal  tissue  that  has become  oxygen-deprived provides opportunities for new therapeutic  approaches to conditions ranging from stroke and emergency medicine  to cardiovascular  indications. The successful completion  of  trials  for  TSC or  any  other  potential  product  candidate  in  these  or  any  other  indication  are  dependent  upon our  ability  to  further  raise  necessary capital. Our most advanced program targets TSC against treatment-resistant brain cancer. A Phase 2 clinical program, completed in the second quarter of 2015, evaluated 59 patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (“GBM”), a particularly deadly form of primary brain cancer. This open label, historically controlled  study  demonstrated  a  favorable  safety  and  efficacy  profile  for  TSC  when  combined  with  GBM's  standard  of  care,  including  a  37%  improvement  in overall  survival  over  the  control  group  at  two  years.  A  particularly  strong  efficacy  signal  was  seen  in  the  inoperable  patients,  where  survival  of  TSC-treated patients at two years was increased by almost four-fold over the controls.  In December 2017, we initiated the IN vestigation of T SC A gainst C ancerous T umors (INTACT) Phase 3 trial in the newly diagnosed inoperable GBM patient population. Patient enrollment began in January 2018. The trial will enroll 236 patients in total, with 118 in the treatment arm and 118 in the control arm. The trial is beginning with an 8 patient safety run-in which the Company expects to be finished in the second quarter of 2019. We believe that TSC has potential application in other indications involving hypoxia, notably stroke and emergency medicine, as well as cardiovascular and neurodegenerative diseases. A Phase 2 trial program in cooperation with UCLA and the University of Virginia to test TSC in the treatment of acute stroke has received approval for enrollment by the FDA, with the first enrolled patient expected in Q2 2019. This trial, which will feature in-ambulance dosing of TSC, is named the P re H ospital A cute S troke T herapy - TSC (PHAST - TSC) and is expected to enroll 160 patients, with 80 in the treatment arm and 80 in the control arm.  We  believe  in-ambulance  dosing  of  TSC  could  significantly  cut  the  time  in  which  the  stroke-related  oxygen  deprivation  to  brain  cells  goes  untreated, potentially  leading  to  a  better  outcome  for  stroke  victims  treated  in  this  manner.    In  the  last  quarter  of  2018,  we  received  FDA  permission  to  begin  patient enrollment in the PHAST - TSC Phase 2 trial and expect to begin enrollment so in second quarter 2019, following completion of institutional review board and contracting activities. In addition to the TSC programs, we are exploring alternatives regarding how best to capitalize upon our product candidate RES-529, which may include possible out-licensing and other options. RES-529 is a novel PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase 1 clinical trials for age-related macular degeneration and was in preclinical development in oncology, specifically GBM. RES-529 has shown activity in both in vitro and in vivo glioblastoma animal models and has been demonstrated to be orally bioavailable and capable of crossing the blood brain barrier. 1                   Summary of Current Product Candidate Pipeline The following table, as of December 31, 2018, summarizes the planned clinical indications for Diffusion’s lead molecule, TSC and RES-529: Technology Overview In  oncology,  our  proprietary  technology  is  targeted  at  overcoming  treatment-resistance  in  solid  cancerous  tumors  by  combining  our  lead  product candidate, TSC, with standard-of-care radiation and chemotherapy regimens, thus effecting a better patient survival outcome without the addition of harmful side effects. Under  normally  oxygenated  cellular  conditions,  radiation  and  chemotherapy  generally  have  a  powerful  killing  effect  upon  cancerous  tumor  tissue. However, in many solid tumor types, cellular oxygen deprivation occurs as the result of rapid tumor growth, causing parts of the tumor to outgrow its blood supply. When  tumor  tissue  becomes  hypoxic,  it  is  up  to  three  times  more  resistant  to  the  cancer-killing  power  of  the  standard  therapies  (radiation  and  chemotherapy) currently used in the treatment of most cancer patients. Cancerous tumor cells are known to thrive under hypoxic conditions, as the resultant changes in the tumor microenvironment confer “treatment-resistance” to radiation and chemotherapy within the cell. Many solid cancerous tumor types are hypoxic and therefore subject to this treatment-resistance. TSC safely re-oxygenates treatment-resistant hypoxic tumor tissue via a novel mechanism of action, without affecting the oxygenation of normal tissue, thereby increasing therapeutic effectiveness. To date, no addition of serious harmful side effects, or exacerbation of the known side effects of standard-of-care treatments, has been observed in our clinical studies. TSC’s distinctive re-oxygenation capabilities derive from its mechanism of action, which promotes enhanced diffusion of oxygen through blood plasma and into the hypoxic tumor microenvironment. Disruption of the treatment-resistance syndrome by re-oxygenation promotes enhanced cancer-killing power from radiation  and  chemotherapy,  thereby  safely  impacting  patient  survival.  Because  of  the  characteristics  of  this  novel  mechanism,  oxygen  levels  of  normal  tissue remain unaffected, thereby avoiding side effects related to the syndrome referred to as “oxygen toxicity.” We believe this avoidance of oxygen toxicity confers a significant  advantage  to  TSC’s  diffusion-based  approach  over  previous  attempts  to  diminish  treatment-resistance  based  on  enhancing  the  oxygen  concentration levels of the blood. Our clinical  development  plan  targets  TSC at  radiation  and chemotherapy  sensitization  of hypoxic tumor  types, with an initial  focus on primary  brain cancer. We have been granted orphan drug designations by the FDA for the treatment of brain cancers based on the acknowledged unmet medical need and number of patients affected. Such orphan drug designations allow certain favorable treatments under FDA regulations in connection with exclusivity periods and the new drug approval process. 2                       Tumor Hypoxia We believe that our breakthrough small molecule approach to overcoming solid tumor treatment-resistance by the reduction of cellular hypoxia may have significant  implications  for  the  improved  treatment  of  cancer.  Hypoxia  is  a  deficiency  in  the  supply  of  oxygen.  It  is  well  known  that  tumors  are  especially susceptible to developing hypoxia, driven by a combination of rapid cellular growth, structural abnormalities of the tumor microvessels and disturbed circulation within the tumor. There are a number of known treatment-resistance consequences conferred by tumor hypoxia, including increases in: ● ● ● ● Resistance to ionizing radiation; Clinically aggressive phenotype; Potential for more invasive growth; and, Regional and distal tumor spreading. The  above-described  phenomenon of  hypoxia-related “treatment-resistance”  has  been  known to  the  scientific  and  clinical  communities  for  over  half  a century. The challenge has been to find an approach that can effectively mitigate treatment-resistance without the addition of toxic side effects or exacerbation of the side effects associated with radiation and chemotherapy treatments. We believe that TSC embodies such an approach. Stroke and Hypoxia Nearly 800,000 people in the U.S. suffer from a stroke each year - every 4 minutes, someone loses his/her life as a result of stroke.  Stroke is the 5  th leading cause of death in the U.S. and the No. 1 cause of adult disability.  In the eight major pharmaceutical markets (U.S., France, Germany, Italy, Spain the UK, Japan and China), stroke incidence is approximately 3.4 million people annually. A stroke is caused by restricted blood flow to the brain, either from a clot (which is called an ischemic stroke, representing about 87% of all strokes) or a burst blood vessel (a hemorrhagic stroke, representing about 13% of strokes). The resulting hypoxia drives the death of millions of neurons per minute, leading to physical impairment and, too often, death for the stroke victim. These two very different causes - clot or bleed - produce almost identical symptoms and there are few treatment options. Treatment is especially complicated by difficulties in determining the difference between ischemic and hemorrhagic stroke, which can only be done by sophisticated imaging equipment in major hospital settings. For those who survive their stroke, the damage is often long-term and significant, with an impact that can be felt among their families and communities. 3                                   TSC is believed to enhance the diffusion of oxygen in hypoxic tissues by altering the structure of water molecules in blood plasma, thus facilitating the transport of oxygen to the tissue affected by the stroke, helping prevent neuronal death and related brain damage.  Importantly, to date, TSC has shown safety and potential  efficacy  in  both  ischemic  and  hemorrhagic  stroke,  meaning  that  it  could  be  administered,  prior  to  a  diagnostic  MRI,  while  the  patient  is  still  in  the  ambulance, saving hours. Trans Sodium Crocetinate Dr. John Gainer, our Chief Scientific Officer, one of our directors and a Professor Emeritus of Chemical Engineering at the University of Virginia, was the  first  to  propose  the  use  of  chemical  compounds  specifically  to  facilitate  the  diffusion  of  oxygen  through  blood  plasma  for  the  purpose  of  re-oxygenating hypoxic tissues. Dr. Gainer’s early laboratory work systematically examined various means to alter the diffusivity of oxygen through the use of small molecules that would affect the intermolecular  forces existing in blood plasma. He originally identified crocetin, a natural carotenoid compound, as a molecule that could increase oxygen diffusion through the plasma, and crocetin was shown to be an effective treatment in a rabbit model of atherosclerosis and other indications. This work continued from the 1970s into the mid-1990s with various animal models, including radiation sensitization and hemorrhagic shock. Because crocetin is an isomeric mixture, Dr. Gainer examined whether it was the trans-isomer which was responsible for eliciting the therapeutic benefit. These  experiments  led  to  his  development  of  a  pure  trans-isomer  salt  compound,  which  he  named  trans  sodium  crocetinate.  (The  USAN  designated  name  is transcrocetinate  sodium).  TSC  has  been  shown  to  be  more  effective  than  crocetin  in  a  severe  model  of  hemorrhagic  shock  in  both  rats  and  pigs.  It  also demonstrated safety and efficacy in animal models of stroke and myocardial infarction, as well as in enhancing the response of hypoxic tumors to the therapeutic effects of radiation and chemotherapy. It is proposed that TSC works by altering the molecular arrangement of the water molecules in blood plasma (which is composed of 90% water), with the altered structure being less dense - and thus less resistant to oxygen diffusion - than untreated blood plasma. A water molecule is composed of two hydrogen atoms and one oxygen atom, with a net positive charge found on the hydrogen atoms and a net negative charge found on the oxygen atom. This results in the formation of hydrogen  bonds,  which  are  an  attraction  between  the  net-negatively  charged  oxygen  of  one  water  molecule  and  the  net-positively  charged  hydrogen  atoms  of another water molecule. Theoretically, one water molecule can form four hydrogen bonds with neighboring water molecules. However, the literature on the subject indicates that a water molecule actually forms, on average, 2 to 3.6 hydrogen bonds. By promoting an increase in the average number of hydrogen bonds among the water molecules comprising the bulk of blood plasma, TSC enhances the ability of oxygen to diffuse more easily through the plasma and into hypoxic tissue. 4               In March 2017, we received a patent relating to bipolar trans carotenoid salts and their uses. This patent expands the coverage of the therapeutic use of TSC  and  other  related  compounds  to  five  hypoxia-related  conditions  including  congestive  heart  failure,  chronic  renal  failure,  acute  lung  injury  (ALI),  chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and respiratory distress syndrome (RDS). In December 2018, we were awarded a patent for the use of TSC in conjunction with Tissue Plasminogen Activator (tPA) for the treatment of stroke. Currently, tPA - a thrombolytic used to break down blood clots in patients suffering from ischemic stroke - is the only FDA-approved therapeutic stroke treatment. Trans Sodium Crocetinate Increases Oxygenation of Hypoxic Cancerous Tumors While earlier TSC studies focused on improved treatments for hemorrhagic shock, ischemia, and traumatic brain injury, the use of TSC as an agent to re- oxygenate hypoxic cancerous tumors became a central area of research for us following our founding in 2001. Because tumor hypoxia is a leading cause of solid tumor resistance to both radiation and chemotherapy, it was believed that an agent such as TSC – one that could safely increase the oxygenation of hypoxic tumor tissue – could prove effective in treatment-resistant cancers when combined with standard-of-care regimens of radiation and/or chemotherapy. This belief led to the development of preclinical and clinical development programs targeted against treatment-resistance in various cancers, with a focus on brain cancer, all of which are known to be significantly hypoxic. The Company’s longer term goal is to use TSC against treatment-resistance in the entire range of hypoxic cancers now treated with radiation and chemotherapy. Glioblastoma Program Our lead program is targeted against newly diagnosed primary brain cancer, also known as glioblastoma (GBM). Glioblastoma is a grade IV brain tumor, characterized by a heterogeneous cell population, with a number of negative attributes. GBM cells are typically genetically unstable (and thus prone to mutation), highly infiltrative, angiogenic, and resistant to radiation and chemotherapy. The mutations typically found in GBM allow the tumor to grow and thrive in a hypoxic environment. GBM is classified into two major subclasses, primary or secondary, depending upon the clinical properties as well as the chromosomal and genetic alterations that are unique to each class. Primary GBM arises de novo from normal glial cells and typically occurs in those over the age of 40, while secondary GBM arises from transformation of lower grade tumors and is usually seen in younger patients. Primary GBM is believed to account for approximately 95% of all GBM diagnoses. While GBM is the most common form of primary brain tumor involving glial cells, it is still relatively rare, as approximately 12,000 people in the United States were diagnosed with GBM in 2017. The median age of GBM diagnosis is approximately 65 years, with the incidence of GBM in those over 65 increasing rapidly as shown by a doubling in incidence from 5.1 per 100,000 in the 1970s to 10.6 per 100,000 in the 1990s. Those diagnosed with the disease have a grim prognosis, with the median survival time of untreated patients being 4.5 months. Current standard-of-care treatment only provides an average of 14-16 months of survival time after diagnosis. 5                 Current Treatments for GBM The standard-of-care for GBM tumors generally begins with surgical resection, unless the tumor is deemed inoperable due to its location near vital centers of the brain. This surgery is performed both to alleviate the symptoms associated with the disease as well as to facilitate treatment of residual tumor cells. Even with advances in surgical technique, complete removal of the tumor with clean margins is difficult to achieve, as the tumors are highly infiltrative and typically extend into the normal brain parenchyma. Due to this, almost all GBM patients have recurrence of the tumor, with 90% of such recurrence occurring at the primary site. Due  to  the  invasive  nature  of  the  tumors,  surgical  resection  is  usually  promptly  followed  by  radiotherapy  coupled  with  the  use  of  chemotherapeutic agents.  Radiotherapy  involves  the  administration  of  irradiation  to  the  brain.  While  nitrosoureas  were  historically  a  commonly  used  chemotherapeutic  agent, temozolomide (“TMZ”) was approved in 2005 and is now a mainstay of the standard-of-care. This is based on a clinical trial that showed the addition of TMZ to surgery and radiation increased median survival in newly diagnosed GBM patients to 14.6 months compared to 12.1 months for the surgery and radiation only group. Most chemotherapeutic drugs have a limited ability to cross the blood brain barrier, thus a strategy to attempt to circumvent this was the development of Gliadel®, dissolvable chemotherapy wafers that could be placed in the tumor bed following surgical resection. Gliadel® contains the nitrosourea chemotherapeutic agent carmustine that is released for several weeks, in contrast to systemically administered carmustine that has a very short half-life. While Gliadel® wafers were shown to be safe, the drugs’ addition to radiation and TMZ did not result in a statistically significant increase in survival. GBM tumors show increased expression of vascular endothelial growth factor (“VEGF”), and the anti-angiogenesis drug bevacizumab has been approved by  the  FDA  for  the  treatment  of  recurrent  GBM.  A  Phase  2  study  found  that  bevacizumab  treatment  in  patients  with  recurrent  GBM  increased  six-month progression-free  survival  from  a  historical  9-15%  to  25%  with  overall  six-month  survival  of  54%.  Another  Phase  2  study  showed  that  recurrent  GBM  patients treated with bevacizumab at a lower dose but a higher frequency had even higher six-month progression-free survival of 42.6%. While  bevacizumab  has shown success  in recurrent  GBM, it is not utilized  in newly diagnosed  patients,  our target  patient  population,  as two separate clinical trials showed no difference in overall survival in patients treated with radiation, TMZ, and bevacizumab compared to patients treated with only radiation and TMZ. Bevacizumab treatment did result in an increase in progression free survival in both studies; however, the reason why this increase in progression free survival  did  not  translate  to  an  increase  in  overall  survival  is  unclear.  In  addition,  certain  studies  have  reported  that  patients  treated  with  bevacizumab  had  an increased symptom burden, a worse quality of life, and a decline in neurocognitive function. GBM Therapies Under Development There  are  a  number  of  companies  developing  GBM  therapies  and  a  search  on  the  website  www.clinicaltrials.gov  will  yield  over  300  results  for “glioblastoma  multiforme”  and  “open  trials.”  Most  of  these  trials  focus  on  the  recurrent  patient  population,  whereas  our  target  population  is  newly  diagnosed inoperable  patients.  In  addition  to  the  therapeutics  previously  mentioned,  other  GBM  trials  have  included  Northwest  Therapeutics’  DCVax®-L,  Bristol-Myers Squibb’s Nivolumab/Ipilimumab and AbbVie’s Veliparib. In addition, the medical device company Novocure has been developing a novel approach called Tumor Treating Fields (“TTFields”) using low intensity, alternating electric fields within the intermediate frequency range. TTFields are believed to disrupt cell division through physical interactions with key molecules during mitosis. This medical device approach has shown some success in both newly diagnosed and recurrent GBM  patients  and  in  some  geographic  areas  may  be  becoming  a  part  of  the  standard  of  care.  Other  recent  approaches  include  combination  immuno-oncology trials. For example, Inovio Pharmaceuticals, Inc. has a Phase 1b/2a immuno-oncology safety study underway in patients with newly diagnosed GBM designed to evaluate cemiplimab (also known as REGN2810), a PD-1 inhibitor developed by Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), in combination with Inovio’s INO-5401 T cell activating immunotherapy encoding multiple antigens and INO-9012, an immune activator encoding IL-12.  The primary endpoints are safety and tolerability but the study will also evaluate immunological impact, progression-free survival and overall survival. 6                     GBM is an Orphan Disease GBM is diagnosed in approximately 12,000 individuals every year, making it an “orphan disease.” The Orphan Drug Act of 1983 was designed to provide financial incentives for, and to reduce the costs associated with, developing drugs for rare diseases and disorders. A “rare disease or disorder” is defined by the Orphan Drug Act of 1983 as affecting fewer than 200,000 Americans at the time of designation or one for which “there is no reasonable expectation that the cost of developing and making available in the United States…will be recovered from sales in the United States.” A sponsor must request that the FDA designate a drug currently under development for a “rare disease or condition” as an orphan drug, and if the FDA agrees that the drug and indication meet the criteria set forth in the Orphan Drug Act of 1983, certain financial and marketing incentives become available. In July 2011, we announced that TSC was granted Orphan Drug Designation by the FDA for the treatment of GBM. RES-529 was also granted Orphan Drug Designation in January 2015. Trans Sodium Crocetinate Phase 1/2 Clinical Trial in GBM We have evaluated TSC in 128 human subjects in various Phase 1 and Phase 2 clinical trials to date, with no serious adverse events attributable to TSC. Our  Phase  1/2  clinical  trial  in  GBM  enrolled  59  newly  diagnosed  patients  who  received  TSC  in  conjunction  with  radiation  and  TMZ.  In  the  Phase  1 portion  of  the  trial,  TSC  was  initially  administered  three  times  per  week  at  half-dose  to  three  patients  prior  to  radiation.  Subsequently,  six  additional  patients received full-dose TSC for six weeks in combination with radiation. No dose-limiting toxicities were identified in the nine patients during the Phase 1 portion of the trial, nor were any serious adverse events relating to the drug observed. Fifty additional patients were enrolled in the Phase 2 trial and received full-dose TSC in combination with TMZ and radiation therapy. Four weeks after completion of radiation therapy, all patients underwent chemotherapy with higher doses of TMZ for five (5) days every four weeks, but no further TSC was administered. We presented initial results from the trial at the 2015 American Society of Clinical Oncology (“ASCO”) Annual Meeting in June 2015, which discussed data from the 18 trial sites covering the first twenty-one months. Final results were published in the Journal of Neurosurgery online in May 2016. We compared results in relation to a historical control group from a 2005 study which showed that the addition of TMZ to standard-of-care (surgery plus radiation) increased overall survival from 12.1 months to 14.6 months. We reported that: ● ● ● ● TSC plus radiation and TMZ increased the patients’ chance of survival at two years by 37% compared to the historical control group. The overall survival at two years was 36.3% in the TSC group compared to 26.5% in the historical control group. In the subgroup of patients considered inoperable, the chance of survival at two years for those who received TSC was increased by 380%, (40% alive at two years for TSC group versus 10% for control). 71%  of  those  treated  with  TSC  were  alive  at  one  year  compared  to  61%  of  those  in  the  historical  control  group.  In  11  of  56  patients, tumors regressed to undetectable. No  serious  safety  findings  attributed  to  TSC  were  observed  in  the  TSC  study  and  adverse  events  were  consistent  with  those  seen  in previous trials of GBM featuring radiation and TMZ. End-of-Phase 2 FDA Meeting and TSC Phase 3 GBM Clinical Trial Following the announcement of the results of the 2015 Phase 1/2 clinical trial in GBM, we held an end of Phase 2 meeting with the FDA in August 2015 to discuss planning for a Phase 3 clinical trial. At the meeting and subsequent thereto, guidance was received on a trial design for the Phase 3 study, including: ● A single, randomized trial of the agreed upon design, if successful, can serve as the basis for an application for approval. 7                                           ● ● ● The trial will consist of 236 newly diagnosed inoperable GBM patients with half given TSC in conjunction with standard-of-care radiation and TMZ and half receiving standard-of-care radiation and TMZ only. Based on the Phase 1/2 safety results with supporting toxicology, TSC’s dosing exposure will be substantially increased, which means that TSC can now be used for both the radiation + chemotherapy and subsequent TMZ chemotherapy-only phase of GBM treatment, extending the TSC treatment duration from 6 weeks to 30 weeks. Diffusion  will  provide  certain  expanded  information  on  animal  toxicology,  pharmacokinetics  and  manufacturing  practices  to  the  FDA before initiating the trial. Phase 3 INTACT clinical trial is currently enrolling The INTACT clinical trial is an open-label, randomized, controlled, Phase 3 safety and efficacy registration trial. Subjects will be randomized at baseline to standard of care (“SOC”) for first-line treatment of GBM plus TSC, or to SOC alone. The SOC for GBM is TMZ plus radiation therapy (“RT”) for 6 weeks followed by 28 days of rest, followed by 6 cycles of post-radiation TMZ treatment. TSC is being administered during both the RT and post-radiation TMZ treatment periods. During the RT treatment period subjects receive: ● ● ● Focal RT delivered as 60Gy/30 fractions scheduled at 2Gy/day for 5 days each week (Monday through Friday) for 6 weeks. Temozolomide 75 mg/m 2 orally   once daily (usually administered the night preceding each RT session) starting the evening before the first RT session over a period of 42 calendar days with a maximum of 49 days. TSC 0.25 mg/kg IV for 3 days each week (e.g., Monday, Wednesday, Friday or other schedule that supplies a minimum 3 TSC doses per week) administered between 45 to 60 minutes prior to each RT session. During the 28-day rest period all subjects receive no treatment. During the post-radiation 6-cycle temozolomide treatment period: ● ● ● All  subjects  will  receive  28-day  oral  temozolomide  (150  mg/m  2  first  cycle  and  200  mg/m  2  all  subsequent  cycles  as  tolerated) administered on Day 1-5 (Monday through Friday) of each 28-day cycle. Controls will receive oral temozolomide at night at home per the SOC and are not required to attend clinic visits during this period. Subjects  randomized  to  TSC will  receive  TSC 1.5 mg/kg  (or  another  dose  if  recommended  by  the  DSMB) 1.5 to  2  hours  before  their temozolomide dose during the daytime for 3 days during the first week of each 28-day cycle (Days 1, 3, 5; e.g., Monday, Wednesday, Friday or other schedule that supplies at minimum 3 TSC doses per week).  The Tuesday, Thursday doses will be given at night at home.  Long-acting antiemetics may be administered prior to daytime temozolomide dosing on Days 1, 3, 5. The  safety,  tolerability  and  pharmacokinetics  (“PK”)  of  TSC  at  higher  doses  than  0.25  mg/kg  with  temozolomide  is  being  assessed  during  adjuvant therapy. TSC at doses between 0.25 mg/kg and up to 1.5 mg/kg in combination with concomitant temozolomide is being assigned (not randomized) in the first 8 subjects enrolled in the INTACT trial. These patients undergo RT plus temozolomide plus TSC treatment (0.25 mg/kg) for 6 weekly cycles followed by 4 weeks of rest in standard fashion. At the Week 10 clinic visit the same 8 subjects will be assigned to treatment, with 2 subjects each assigned to TSC at doses of 0.25, 0.50, 1.0  and  1.5  mg/kg.    These  subjects  will  be  studied  in  parallel  for  2  full  28-day  cycles  with  inclusion  of  appropriate  blood  sampling  collection  for  TSC  and temozolomide PK. The Data Safety Monitoring Board (“DSMB”) will examine the resultant safety data after 2 full cycles (Weeks 11 through 18 of post-radiation temozolomide  treatment  period;  Days  1  to  56).  The  DSMB  may  recommend  continued  use  of  the  1.5  mg/kg  TSC  dose  for  the  post-radiation  temozolomide treatment period, or may prescribe another dose based on their observations. Subjects then entering into the INTACT trial will be randomized at baseline between TSC plus SOC, or SOC alone. 8                                                       The  baseline  assessment  for  determining  progression-free  survival  (“PFS”)  and  overall  response  rate  (“ORR”)  will  be  at  10  weeks  via  MRI  using  the “modified  Response  Assessment  in  Neuro-Oncology”  (“mRANO”),  and  to  rule  out  pseudo-progression.  The  hazard  ratio  for  the  trial  will  be  0.67,  which corresponds to 22% two-year survival in the TSC arm, the lower limit of the 95% confidence interval for the biopsy-only subjects in our Phase 2 trial of TSC for GBM, and 10% survival in the SOC arm. The estimated median survival is therefore 10 months for the SOC arm vs. 14.9 months for the TSC plus SOC arm. In order to achieve 80% power, the trial requires 118 subjects in each arm. The study will achieve the designed 80% statistical power at 198 events, where an event is defined as death. The first analysis will occur at the earlier of two years follow-up for all subjects or 198 events. As noted above, the Company will need to raise additional capital in order to complete the Phase 3 INTACT clinical trial, and there is no guarantee the Company will be able to raise the necessary capital. See “Item 1A. Risk Factors” below for additional detail on risks related to the Company’s financing needs and its business generally. TSC in Pancreatic Cancer and Brain Metastases Other  cancerous  tumor  targets  upon  which  the  Company’s  technology  is  focused  include  pancreatic  cancer  and  brain  metastasis,  for  which  an  FDA Orphan Designation has been granted to TSC.  We believe that TSC programs for such cancers are Phase 2 ready, as safety profiles have been demonstrated in other  oncology  programs,  protocols  have  been  written,  FDA  interaction  has  taken  place,  and  key  opinion  leaders  have  been  engaged.    Further  research  and development of TSC as a potential treatment for these indications is largely dependent on the necessary financial resources becoming available. Plans for TSC Phase 2 Clinical Trial for Treatment of Acute Stroke In addition to the Phase 3 trial for TSC as a potential treatment of GBM, we anticipate beginning enrollment for our Phase 2 P re H ospital A cute S troke T herapy - TSC (PHAST - TSC) trial for TSC as a treatment of acute stroke during 2019. We believe that TSC is a promising neurotherapeutic that enhances the diffusion of oxygen in hypoxic tissues by altering the structure of water molecules in blood plasma, thus facilitating the transport of oxygen to the site of the stroke and helping prevent brain tissue damage and neuronal death. TSC has shown benefit for both ischemic and hemorrhagic stroke in preclinical studies. The planned Phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial calls for administering TSC to ambulance-transported patients within two hours of the onset of a suspected acute stroke. It is anticipated that 160 patients will be enrolled in this trial. The pre-hospital, ambulance-based treatment strategy will be conducted in cooperation with the University of California-Los Angeles and the University of Virginia. 9                         Products We have rights to and own technologies and potential products beyond those described above, including analog molecules as backups to TSC. It is our strategy to focus at the current time on TSC for oncology, specifically GBM, as well as acute stroke. At the current time, the bulk of our cash resources for clinical development  is  dedicated  to  the  Phase  3  trial  for  TSC  in  inoperable  GBM  and  starting  the  Phase  2  trial  for  TSC  in  stroke.  We  believe  we  have  adequate  cash resources to continue operations into July 2019, and we will need to raise additional funds in order to complete these trials. Beyond those described herein, we also intend to continue to review our technologies and potential products on a regular basis and consider internal development in the future and the potential to out- license portions of our technology and potential products to other biopharmaceutical companies with greater focus and resources than ours, or potentially in-license late stage products which are in or ready for human clinical trials. Also,  we  own  product  candidates  for  ophthalmology,  oncology  and  dermatology.  One  such  product  candidate  is  RES-529,  a  novel  PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase I clinical trials for age-related macular degeneration and is in preclinical development in oncology, specifically GBM.  The  novel  inhibition  of  the  PI3K/Akt/mTOR  pathway  and  targeting  of  the  androgen  receptor  have  also  shown  potential  in  a  number  of  additional indications. As mentioned previously, RES-529 was granted Orphan Drug Designation in January 2015 for the treatment of GBM. We are exploring partnering opportunities for our product candidates, such as strategic partnerships, alliances or licensing arrangements. These strategic partnerships  could  take  the  form  of  a  merger,  a  license  of  our  product  candidates  or  an  outright  sale  of  our  product  candidates.  In  connection  with  a  strategic partnership, we may have to relinquish valuable rights to our product candidates, which could materially decrease any potential returns on our investment in our product  candidates,  or  grant  licenses  on  terms  that  are  not  favorable  to  us  or  are  less  favorable  than  we  would  have  received  upon  completion  of  our  product research and testing. Competition Our industry is highly competitive and subject to rapid and significant change. Potential competitors in the United States are numerous and include major pharmaceutical  and specialty  pharmaceutical  companies,  universities and other institutions.  We generally  divide our competition in the pharmaceutical  industry into four categories: (1) companies with large research and developmental departments that develop and market products in many therapeutic areas; (2) companies that have moderate research and development capabilities and focus their product strategy on a small number of therapeutic areas; (3) small companies with limited development  capabilities  and  only  a  few  product  offerings;  and  (4)  university  and  other  research  institutions.  Many  of  our  competitors  have  longer  operating histories, greater name recognition, substantially greater financial resources and larger research and development staffs than we do, as well as substantially greater experience  than us in developing products,  obtaining  regulatory  approvals,  and manufacturing  and marketing  pharmaceutical  products.  A significant  amount  of research  is  carried  out  at  academic  and  government  institutions.  These  institutions  are  aware  of  the  commercial  value  of  their  findings  and  are  aggressive  in pursuing patent protection and negotiating licensing arrangements to collect royalties for use of technology that they have developed. There  are  several  firms,  including  NuvOx  and  Hemoglobin  Oxygen  Therapeutics  LLC,  currently  developing  or  marketing  products  that  may  be competitive  with  our  products,  including  therapeutics  and  devices.  We  believe  TSC  is  a  first-in-class  novel  small  molecule  that  re-oxygenates  hypoxic  tissue, enhancing efficacy of radiation and chemotherapy without harmful side effects. Mergers  and  acquisitions  in  the  pharmaceutical  and  biotechnology  industries  may  result  in  even  more  resources  being  concentrated  among  a  smaller number of our competitors. Our commercial opportunity could be reduced or eliminated if our competitors develop or market products or other novel therapies that are more effective, safer or less costly than our current or future product candidates, or obtain regulatory approval for their products more rapidly than we may obtain  approval  for  our  product  candidates.  In  addition,  the  first  product  to  reach  the  market  in  a  therapeutic  or  preventative  area  is  often  at  a  significant competitive advantage relative to later entrants in the market and may result in certain marketing exclusivity as per federal legislation. Acceptance by physicians and other health care providers, including managed care groups, also is critical to the success of a product versus competitor products. Our success will be based in part on our ability to identify, develop and manage a portfolio of product candidates that are safer and more effective than competing products. 10                                   Research and Product Development We  incurred  approximately  $5.8  million  in  2018  and  $5.1  million  in  2017  on  research  and  product  development  activities  that  related  primarily  to activities  associated  with  the  synthesis  and  formulations  of  our  products  then  in  development,  additional  preclinical  studies  and  planning  for  Phase  I/Phase  II studies. We anticipate that our research and development expenses during 2019 will increase compared to 2018 and will consist primarily of expenses associated with the initiation of our glioblastoma and stroke TSC clinical trials. Intellectual Property Our success depends and will continue to depend in part upon our ability to maintain proprietary protection for our products and technologies, to preserve our proprietary information, trademarks and trade secrets and to operate without infringing the proprietary rights of others. Our policy is to attempt to protect our technology by, among other things, filing patent applications on inventions that are important to the development and conduct of our business with the U.S. Patent and Trademark Office (“USPTO”), and its foreign counterparts or obtaining license rights for technology that we consider important to the development of our business. As  of  December  31,  2018,  we  owned  approximately  16  issued  U.S. patents  and  40 issued  foreign  patents,  which  include  granted  European,  Japanese, Chinese and Indian patent rights, and over 30 pending patent applications worldwide, covering the product candidates we currently intend to develop. Our current patents expire between 2023 and 2031. TSC has been granted Orphan Drug Designation for the treatment of both GBM and metastatic brain cancer. A formulation patent provides protection for the TSC oral drug product until 2031 with extensions possible. Patents extend for varying periods according to the date of patent filing or grant and the legal term of patents in various countries where patent protection is obtained. The actual protection afforded by a patent, which can vary from country to country, depends on the type of patent, the scope of its coverage and the availability of legal remedies in the country. In  addition  to  patents,  we  use  other  forms  of  protection,  such  as  trademark,  copyright  and  trade  secret  protection,  to  protect  our  intellectual  property, particularly  where  we  do  not  believe  patent  protection  is  appropriate  or  obtainable.  We  aim  to  take  advantage  of  all  of  the  intellectual  property  rights  that  are available to us and believe that this comprehensive approach will provide us with proprietary positions for our product candidates, where available. We  also  protect  our  proprietary  information  by  requiring  our  employees,  consultants,  contractors  and  other  advisors  to  execute  nondisclosure  and assignment of invention agreements upon commencement of their respective employment or engagement. Agreements with our employees also prevent them from bringing  the  proprietary  rights  of  third  parties  to  us.  In  addition,  we  also  require  confidentiality  or  service  agreements  from  third  parties  that  receive  our confidential information or materials. Manufacturing and Supply We do not have any facilities suitable for manufacturing on a commercial scale any of our product candidates nor do we have any experience in volume manufacturing.  We  currently  use  third-party  cGMP  contract  manufacturing  organizations  (“CMOs”)  to  manufacture  our  product  candidates  for  our  preclinical studies and clinical trials and intend to continue doing so in the future in accordance with FDA and other appropriate regulations. We anticipate that these CMOs will have capacity to support commercial scale, but we do not have any formal agreements at this time with any of these CMOs to cover commercial production. We also may elect to pursue other CMOs for manufacturing supplies for later-stage trials and for commercialization. We currently have no plans to establish a manufacturing  capability,  but  rather  plan  to  continue  to  rely  on  third-party  cGMP  manufacturers  for  any  future  trials  and  commercialization  of  our  product candidates for which we retain manufacturing responsibility. 11                         Sales and Marketing We  currently  have  no  sales  and  marketing  personnel  to  sell  any  of  our  product  candidates  on  a  commercial  basis  if  and  when  our  product  candidates received  required  regulatory  approvals.  If  and  when  we  are  ready  to  commercially  launch  a  product,  we  will  either  contract  with  or  hire  qualified  sales  and marketing personnel or seek a joint marketing partner or licensee to assist us with this function. Government Regulation FDA Drug Approval Process In the United States, pharmaceutical products are subject to extensive regulation by the FDA. The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the “ FDC Act ”)  and  other  federal  and  state  statutes  and  regulations,  govern,  among  other  things,  the  research,  development,  testing,  manufacture,  storage,  recordkeeping, approval, labeling, promotion and marketing, distribution, post-approval monitoring and reporting, sampling and import and export of pharmaceutical  products. Failure to comply with applicable U.S. requirements may subject a company to a variety of administrative or judicial sanctions, such as FDA refusal to approve pending new drug applications (“ NDAs ”), warning or untitled letters, product recalls, product seizures, total or partial suspension of production or distribution, injunctions, fines, civil penalties and criminal prosecution. Pharmaceutical  product  development  for  a  new  product  or  certain  changes  to  an  approved  product  in  the  United  States  typically  involves  preclinical laboratory and animal tests, the submission to the FDA of an investigational new drug application (“IND”) which must become effective before clinical testing may commence, and adequate and well-controlled clinical trials to establish the safety and effectiveness of the drug for each indication for which FDA approval is sought. Satisfaction of FDA pre-market approval requirements typically takes many years and the actual time required may vary substantially based upon the type, complexity and novelty of the product or disease. Preclinical  tests  include  laboratory  evaluation  of  product  chemistry,  formulation  and  toxicity,  as  well  as  animal  trials  to  assess  the  characteristics  and potential safety and efficacy of the product. The conduct of the preclinical tests must comply with federal regulations and requirements, including good laboratory practices.  The  results  of  preclinical  testing  are  submitted  to  the  FDA  as  part  of  an  IND,  along  with  other  information,  including  information  about  product chemistry,  manufacturing  and  controls  and  a  proposed  clinical  trial  protocol.  Long  term  preclinical  tests,  such  as  animal  tests  of  reproductive  toxicity  and carcinogenicity, may continue after the IND is submitted. A 30-day waiting period after the submission of each IND is required prior to the commencement of clinical testing in humans. If the FDA has neither commented on nor questioned the IND within this 30-day period, the clinical trial proposed in the IND may begin. Clinical trials involve the administration of the investigational new drug to healthy volunteers or patients under the supervision of a qualified investigator. Clinical  trials  must  be  conducted:  (1)  in  compliance  with  federal  regulations;  (2)  in  compliance  with  good  clinical  practice  (“GCP”)  an  international  standard meant to protect the rights and health of patients and to define the roles of clinical trial sponsors, administrators and monitors; and (3) under protocols detailing the objectives of the trial, the parameters to be used in monitoring safety and the effectiveness criteria to be evaluated. Each protocol involving testing on U.S. patients and subsequent protocol amendments must be submitted to the FDA as part of the IND. 12                     The FDA may order the temporary or permanent discontinuation of a clinical trial at any time, or impose other sanctions, if it believes that the clinical trial  either  is  not  being  conducted  in  accordance  with  FDA  requirements  or  presents  an  unacceptable  risk  to  the  clinical  trial  patients.  The  study  protocol  and informed consent information for patients in clinical trials must also be submitted to an institutional review board (“IRB”) for approval at each site at which the clinical trial will be conducted. An IRB may also require the clinical trial at the site to be halted, either temporarily or permanently, for failure to comply with the IRB’s requirements, or may impose other conditions. Clinical trials to support NDAs for marketing approval are typically conducted in three sequential phases, but the phases may overlap, especially in cancer indications. In Phase 1, the initial introduction of the drug into healthy human subjects or patients, the drug is tested to assess pharmacological actions, side effects associated  with  increasing  doses  and,  if  possible,  early  evidence  on  effectiveness.  Phase  2  usually  involves  trials  in  a  limited  patient  population  to  determine metabolism, pharmacokinetics,  the effectiveness  of the drug for a particular indication, dosage tolerance and optimum dosage, and to identify common adverse effects and safety risks. If a compound demonstrates evidence of effectiveness and an acceptable safety profile in Phase 2 evaluations, Phase 3 clinical trials are undertaken to obtain the additional information about clinical efficacy and safety in a larger number of patients, typically at geographically dispersed clinical trial sites, to permit the FDA to evaluate the overall benefit-risk relationship of the drug and to provide adequate information for the labeling of the drug. In most cases the FDA requires two adequate and well-controlled Phase 3 clinical trials with statistically significant results to demonstrate the efficacy of the drug. With suitable FDA agreement, a single Phase 3 clinical trial with other confirmatory evidence may be sufficient. In those instances, the study is usually a large multicenter trial demonstrating  internal  consistency  and  a  statistically  persuasive  finding  of  an  effect  on  mortality,  irreversible  morbidity  or  prevention  of  a  disease  with  a potentially serious outcome and confirmation of the result in a second trial would be practically or ethically impossible. After completion of the required clinical testing, an NDA is prepared and submitted to the FDA. FDA approval of the NDA is required before marketing of the product may begin in the United States. The NDA must include the results of all preclinical, clinical and other testing and a compilation of data relating to the product’s pharmacology, chemistry, manufacture and controls. The cost of preparing and submitting an NDA is substantial. The submission of most NDAs is additionally  subject  to  a  substantial  application  user  fee,  and  the  manufacturer  and  sponsor  under  an  approved  new  drug  application  are  also  subject  to  annual product and establishment user fees. These fees are typically increased annually. The FDA has sixty (60) days from its receipt of an NDA to determine whether the application will be accepted for filing based on the agency’s threshold determination  that it is sufficiently  complete to permit substantive review. Once the submission is accepted for filing, the FDA begins an in-depth review. The FDA has agreed to certain performance goals in the review of new drug applications. Priority review can be applied to drugs that the FDA determines offer major advances in treatment, or provide a treatment where no adequate therapy exists. For certain drugs, priority review is further limited only for drugs intended to treat a serious or life-threatening disease relative to the currently approved products. The review process for both standard and priority review may be extended by the FDA  for  three  (3)  additional  months  to  consider  certain  late-submitted  information,  or  information  intended  to  clarify  information  already  provided  in  the submission. The  FDA  may  also  refer  applications  for  novel  drug  products,  or  drug  products  that  present  difficult  questions  of  safety  or  efficacy,  to  an  advisory committee,  typically  a  panel  that  includes  clinicians  and  other  experts,  for  review,  evaluation  and  a  recommendation  as  to  whether  the  application  should  be approved. The FDA is not bound by the recommendation of an advisory committee, but it generally follows such recommendations. Before approving an NDA, the FDA will typically inspect one or more clinical sites to assure compliance with GCP. Additionally, the FDA will inspect the facility or the facilities at which the drug is manufactured. The FDA will not approve the product unless compliance with current good manufacturing practice (“cGMP”) is satisfactory and the NDA contains data that provide substantial evidence that the drug is safe and effective in the indication studied. After the FDA evaluates the NDA and the manufacturing facilities, it issues either an approval letter or a complete response letter. A complete response letter generally outlines the deficiencies in the submission and may require substantial additional testing, or information, in order for the FDA to reconsider the application. If, or when, those deficiencies have been addressed to the FDA’s satisfaction in a resubmission of the NDA, the FDA will issue an approval letter. The FDA has committed to reviewing such resubmissions in two or six (6) months depending on the type of information included. 13                 An approval  letter  authorizes  commercial  marketing  of the drug with specific  prescribing  information  for specific  indications.  As a condition of NDA approval, the FDA may require a risk evaluation and mitigation strategy (“REMS”) to help ensure that the benefits of the drug outweigh the potential risks. REMS can include medication guides, communication plans for healthcare professionals and elements to assure safe use (“ETASU”). ETASU can include, but are not limited  to, special  training  or certification  for prescribing  or dispensing,  dispensing  only under certain  circumstances,  special  monitoring  and  the use of patient registries. The requirement for a REMS can materially affect the potential market and profitability of the drug. Moreover, product approval may require substantial post-approval testing and surveillance to monitor the drug’s safety or efficacy. Once granted, product approvals may be withdrawn if compliance with regulatory standards is not maintained or problems are identified following initial marketing. Changes  to  some  of  the  conditions  established  in  an  approved  application,  including  changes  in  indications,  labeling,  or  manufacturing  processes  or facilities,  require  submission  and  FDA  approval  of  a  new  NDA  or  NDA  supplement  before  the  change  can  be  implemented.  An  NDA  supplement  for  a  new indication  typically  requires  clinical  data  similar  to  that  in  the  original  application,  and  the  FDA  uses  the  same  procedures  and  actions  in  reviewing  NDA supplements as it does in reviewing NDAs. The Hatch-Waxman Act Orange Book Listing In seeking  approval  for a  drug through  an  NDA, applicants  are  required  to list  with the FDA each  patent  whose claims  cover  the  applicant’s  product. Upon  approval  of  a  drug,  each  of  the  patents  listed  in  the  application  for  the  drug  is  then  published  in  the  FDA’s  Approved  Drug  Products  with  Therapeutic Equivalence Evaluations, commonly known as the Orange Book. Drugs listed in the Orange Book can, in turn, be cited by potential generic competitors in support of approval of an abbreviated new drug application (“ ANDA ”). An ANDA provides for marketing of a drug product that has the same active ingredients in the same strengths and dosage form as the listed drug and has been shown through bioequivalence testing to be therapeutically equivalent to the listed drug. Other than the requirement for bioequivalence testing, ANDA applicants are not required to conduct, or submit results of, preclinical or clinical tests to prove the safety or effectiveness of their drug product. Drugs approved in this way are commonly referred to as “generic equivalents” to the listed drug, and can often be substituted by pharmacists under prescriptions written for the original listed drug. The ANDA applicant is required to certify to the FDA concerning any patents listed for the approved product in the FDA’s Orange Book. Specifically, the applicant must certify that: (1) the required patent information has not been filed; (2) the listed patent has expired; (3) the listed patent has not expired, but will expire on a particular date and approval is sought after patent expiration; or (4) the listed patent is invalid or will not be infringed by the new product. The ANDA applicant may also elect to submit a section viii statement certifying that its proposed ANDA label does not contain (or carves out) any language regarding the patented method-of-use rather than certify to a listed method-of-use patent. If the applicant does not challenge the listed patents, the ANDA will not be approved until all the listed patents claiming the referenced product have expired. A certification that the new product will not infringe the already approved product’s listed patents, or that such patents are invalid, is called a Paragraph IV certification. If the ANDA applicant has provided a Paragraph IV certification to the FDA, the applicant must also send notice of the Paragraph IV certification to the NDA and patent holders once the ANDA has been accepted for filing by the FDA. The NDA and patent holders may then commence a patent infringement lawsuit  in  response  to  the  notice  of  the  Paragraph  IV  certification.  The  filing  of  a  patent  infringement  lawsuit  within  forty-five  (45)  days  of  the  receipt  of  a Paragraph IV certification automatically prevents the FDA from approving the ANDA until the earlier of thirty (30) months, expiration of the patent, settlement of the lawsuit, or a decision in the infringement case that is favorable to the ANDA applicant. 14                   The ANDA also will not be approved until any applicable non-patent exclusivity listed in the Orange Book for the referenced product has expired. Exclusivity Upon NDA approval of a new chemical entity (“NCE”) which is a drug that contains no active moiety that has been approved by the FDA in any other NDA, that drug receives five years of marketing exclusivity during which the FDA cannot receive any ANDA seeking approval of a generic version of that drug. Certain changes to a drug, such as the addition of a new indication to the package insert, are associated with a three-year period of exclusivity during which the FDA cannot approve an ANDA for a generic drug that includes the change. An ANDA may be submitted one year before NCE exclusivity expires if a Paragraph IV certification is filed. If there is no listed patent in the Orange Book, there may not be a Paragraph IV certification and, thus, no ANDA may be filed before the expiration of the exclusivity period. Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) The FDA has the authority to require a REMS to ensure the safe use of the drug. In determining whether a REMS is necessary, the FDA must consider the size of the population likely to use the drug, the seriousness of the disease or condition to be treated, the expected benefit of the drug, the duration of treatment, the seriousness of known or potential adverse events, and whether the drug is a new molecular entity. If the FDA determines a REMS is necessary, the drug sponsor must agree to the REMS plan at the time of approval. A REMS may be required to include various elements, such as a medication guide or patient package insert, a communication plan to educate healthcare providers of the drug’s risks, limitations on who may prescribe or dispense the drug, or other measures that the FDA deems necessary to assure the safe use of the drug. REMS can include medication guides, communication plans for healthcare professionals, and ETASU. ETASU can include, but are not limited to, special training or certification for prescribing or dispensing, dispensing only under certain circumstances, special monitoring, and  the  use  of  patient  registries.  In  addition,  the  REMS  must  include  a  timetable  to  periodically  assess  the  strategy.  The  FDA  may  also  impose  a  REMS requirement on a drug already on the market if the FDA determines, based on new safety information, that a REMS is necessary to ensure that the drug’s benefits outweigh its risks. The requirement for a REMS can materially affect the potential market and profitability of a drug. Patent Term Extension After NDA approval, owners of relevant drug patents may apply for up to a five-year patent extension. The allowable patent term extension is calculated as half of the drug’s testing phase, the time between IND application and NDA submission, and all of the review phase, the time between NDA submission and approval, up to a maximum of five years. The time can be shortened if the FDA determines that the applicant did not pursue approval with due diligence. The total patent term after the extension may not exceed 14 years. For  patents  that  might  expire  during  the  application  phase,  the  patent  owner  may  request  an  interim  patent  extension.  An  interim  patent  extension increases  the  patent  term  by  one  year  and  may  be  renewed  up  to  four  times.  For  each  interim  patent  extension  granted,  the  post-approval  patent  extension  is reduced by one year. The director of the USPTO must determine that approval of the drug covered by the patent for which a patent extension is being sought is likely. Interim patent extensions are not available for a drug for which an NDA has not been submitted. 15                       Post-Approval Requirements Once  an  NDA  is  approved,  a  product  will  be  subject  to  certain  post-approval  requirements.  For  instance,  the  FDA closely  regulates  the  post-approval marketing and promotion of drugs, including standards and regulations for direct-to-consumer advertising, off-label promotion, industry-sponsored scientific and educational  activities  and  promotional  activities  involving  the  internet.  Drugs  may  be  marketed  only  for  the  approved  indications  and  in  accordance  with  the provisions of the approved labeling. Adverse event reporting and submission of periodic reports is required following FDA approval of an NDA. The FDA also may require post-marketing testing, known as Phase 4 testing, REMS, and surveillance to monitor the effects of an approved product, or the FDA may place conditions on an approval that could restrict the distribution or use of the product. In addition, quality-control, drug manufacture, packaging and labeling procedures must continue to conform to cGMPs after approval. Drug manufacturers and certain of their subcontractors are required to register their establishments with the FDA and certain state agencies. Registration with the FDA subjects entities to periodic unannounced inspections by the FDA, during which the agency inspects manufacturing facilities to assess compliance with cGMPs. Accordingly, manufacturers must continue to expend time, money and effort in the areas of production and quality-control to maintain compliance with cGMPs. Regulatory authorities may withdraw product approvals or request product recalls if a company fails to comply with regulatory standards, if it encounters problems following initial marketing, or if previously unrecognized problems are subsequently discovered. Pediatric Information Under  the  Pediatric  Research  Equity  Act,  NDAs or  supplements  to  NDAs must  contain  data  to  assess  the  safety  and  effectiveness  of  the  drug  for  the claimed indications in all relevant pediatric subpopulations and to support dosing and administration for each pediatric subpopulation for which the drug is safe and effective. The FDA may grant full or partial waivers, or deferrals, for submission of data. The Best Pharmaceuticals for Children Act (“BPCA”) provides NDA holders a six-month extension of any exclusivity, patent or non-patent, for a drug if certain conditions are met. Conditions for exclusivity include the FDA’s determination that information relating to the use of a new drug in the pediatric population may produce health benefits in that population, the FDA making a written request for pediatric studies and the applicant agreeing to perform, and reporting on, the requested studies within the statutory timeframe. Applications under the BPCA are treated as priority applications, with all of the benefits that designation confers. The Orphan Drug Act of 1983 The Orphan Drug Act of 1983 was designed to provide financial incentives for, and to reduce the costs associated with, developing drugs for rare diseases and disorders. A “rare disease or disorder” is defined by the Orphan Drug Act of 1983 as affecting fewer than 200,000 Americans at the time of designation or one for which “there is no reasonable expectation that the cost of developing and making available in the United States…will be recovered from sales in the United States.” A sponsor must request that the FDA designate a drug currently under development for a “rare disease or condition” as an orphan drug, and if the FDA agrees that the drug and indication meet the criteria set forth in the Orphan Drug Act of 1983, certain financial and marketing incentives become available. As mentioned previously, we have received Orphan Drug designations related to TSC and RES-529 for the treatment of GBM and for TSC related to the treatment of metastatic brain cancer. Disclosure of Clinical Trial Information Sponsors of clinical trials of FDA-regulated products, including drugs, are required to register and disclose certain clinical trial information. Information related to the product, patient population, phase of investigation, study sites and investigators and other aspects of the clinical trial is then made public as part of the registration. Sponsors are also obligated to discuss the results of their clinical trials after completion. Disclosure of the results of these trials can be delayed until the new product or new indication being studied has been approved. Competitors may use this publicly-available information to gain knowledge regarding the progress of development programs. 16                         Regulation Outside of the United States In addition to regulations in the United States, we will be subject to regulations of other countries governing any clinical trials and commercial sales and distribution of our product candidates. Whether or not we obtain FDA approval for a product, we must obtain approval by the comparable regulatory authorities of countries outside of the United States before we can commence clinical trials in such countries and approval of the regulators of such countries or economic areas, such as the European Union, before we may market products in those countries or areas. Certain countries outside of the United States have a process similar to the FDA’s that requires the submission of a clinical trial application (“CTA”) much like the IND prior to the commencement of human clinical trials. In the European Union,  for  example,  a  CTA  must  be  submitted  to  each  country’s  national  health  authority  and  an  independent  ethics  committee,  much  like  the  FDA  and  IRB, respectively.  Once  the  CTA  is  approved  in  accordance  with  a  country’s  requirements,  clinical  trial  development  may  proceed.  The  approval  process  and requirements governing the conduct of clinical trials, product licensing, pricing and reimbursement vary greatly from place to place, and the time may be longer or shorter than that required for FDA approval. Under  European  Union  regulatory  systems,  a  company  may  submit  marketing  authorization  applications  either  under  a  centralized  or  decentralized procedure.  The  centralized  procedure,  which  is  compulsory  for  medicines  produced  by  biotechnology  or  those  medicines  intended  to  treat  AIDS,  cancer, neurodegenerative disorders or diabetes and is optional for those medicines which are highly innovative, provides for the grant of a single marketing authorization that  is  valid  for  all  European  Union  member  states.  The  decentralized  procedure  provides  for  mutual  recognition  of  national  approval  decisions.  Under  this procedure, the holder of a national marketing authorization may submit an application to the remaining member states. Within ninety (90) days of receiving the applications  and  assessments  report,  each  member  state  must  decide  whether  to  recognize  approval.  If  a  member  state  does  not  recognize  the  marketing authorization, the disputed points are eventually referred to the European Commission, whose decision is binding on all member states. Anti-Kickback and False Claims Laws In addition to FDA restrictions on marketing of pharmaceutical products, several other types of state and federal laws have been applied to restrict certain marketing practices in the pharmaceutical industry. These laws include, among others, anti-kickback statutes, false claims statutes and other statutes pertaining to healthcare fraud and abuse. The federal healthcare program anti-kickback statute prohibits, among other things, knowingly and willfully offering, paying, soliciting or receiving remuneration to induce, or in return for, purchasing, leasing, ordering or arranging for the purchase, lease or order of any healthcare item or service reimbursable  under  Medicare,  Medicaid  or  other  federally  financed  healthcare  programs.  The  Patient  Protection  and  Affordable  Care  Act,  as  amended  by  the Health Care and Education Affordability Reconciliation Act of 2010, collectively referred to as the Affordable Care Act amended the intent element of the federal anti-kickback  statute  so  that  a  person  or  entity  no  longer  needs  to  have  actual  knowledge  of  the  statute  or  specific  intent  to  violate  it.  This  statute  has  been interpreted  to  apply  to  arrangements  between  pharmaceutical  manufacturers  on  the  one  hand  and  prescribers,  purchasers  and  formulary  managers  on  the  other. Although  there  are  a  number  of  statutory  exceptions  and  regulatory  safe  harbors  protecting  certain  common  activities  from  prosecution  or  other  regulatory sanctions,  the  exceptions  and  safe  harbors  are  drawn  narrowly,  and  practices  that  involve  remuneration  intended  to  induce  prescribing,  purchases  or recommendations may be subject to scrutiny if they do not qualify for an exception or safe harbor. Federal  false  claims  laws  prohibit  any  person  or  entity  from,  among  other  things,  knowingly  presenting,  or  causing  to  be  presented,  a  false  claim  for payment  to  the  federal  government,  or  knowingly  making,  or  causing  to  be  made,  a  false  statement  to  have  a  false  claim  paid.  This  includes  claims  made  to programs where the federal government reimburses, such as Medicaid, as well as programs where the federal government is a direct purchaser, such as when it purchases  off  the  Federal  Supply  Schedule.  Pharmaceutical  and  other  healthcare  companies  have  been  prosecuted  under  these  laws  for,  among  other  things, allegedly inflating drug prices they report to pricing services, which in turn were used by the government to set Medicare and Medicaid reimbursement rates, and for allegedly providing free product to customers with the expectation that the customers would bill federal programs for the product. In addition, certain marketing practices, including off-label  promotion, may also violate federal false claims laws. Additionally, Affordable Care Act amended the federal healthcare  program anti-kickback statute such that a violation of that statute can serve as a basis for liability under certain federal false claims laws. 17                 The majority of states also have statutes or regulations similar to the federal anti-kickback law and false claims laws, which apply to items and services reimbursed under Medicaid and other state programs, or, in several states, apply regardless of the payor. Other federal statutes pertaining to healthcare fraud and abuse include the civil monetary penalties statute, which prohibits, among other things, the offer or payment of remuneration to a Medicaid or Medicare beneficiary that the offeror or payor knows or should know is likely to influence the beneficiary to order or receive  a  reimbursable  item  or  service  from  a  particular  supplier,  and  the  healthcare  fraud  and  false  statements  statutes,  which  prohibit,  among  other  things, knowingly and willfully executing or attempting to execute a scheme to defraud any healthcare benefit program or obtain by means of false or fraudulent pretenses, representations, or promises any money or property owned by or under the control of any healthcare benefit program in connection with the delivery of or payment for healthcare benefits, items, or services. Violations of these federal healthcare fraud and abuse laws are punishable by imprisonment, criminal fines, civil monetary penalties and exclusion from participation in federal healthcare programs. It is uncertain whether there will be any legislation that will replace or amend the Affordable Care Act. In addition, the Trump Administration has and will appoint many new secretaries, directors and the like into positions of authority in the U.S. Federal government dealing with the pharmaceutical and healthcare industries that may potentially have a negative impact on the prices and regulatory pathways for certain pharmaceuticals and healthcare products developed by the Company to market and sell its products in the U.S. Other Federal and State Regulatory Requirements The Centers for Medicare & Medicaid Services (“CMS”) has issued a final rule pursuant to Affordable Care Act that requires certain manufacturers of prescription  drugs  to  annually  collect  and  report  information  on  payments  or  transfers  of  value  to  physicians  and  teaching  hospitals,  as  well  as  ownership  and investment interests held by physicians and their immediate family members. Manufacturers were required to begin collecting information on August 1, 2013, with the first reports due March 31, 2014. The reported data is posted in searchable form on a public website. Failure to submit required information may result in civil monetary penalties. In addition, several states now require prescription drug companies to report expenses relating to the marketing and promotion of drug products and to report  gifts  and  payments  to  individual  healthcare  practitioners  and  entities  in  these  states.  Other  states  prohibit  various  other  marketing-related  activities.  Still other  states  require  the  posting  of  information  relating  to  clinical  studies  and  their  outcomes.  In  addition,  California,  Connecticut,  Nevada  and  Massachusetts require pharmaceutical companies to implement compliance programs and marketing codes. Several additional states are considering similar proposals. Some of the state laws are broader in scope than federal laws. Compliance with these laws is difficult and time consuming, and companies that do not comply with these state laws face civil penalties. 18                   Reimbursement Sales of any of our product candidates that are approved will depend, in part, on the extent to which the costs of our approved products will be covered by third-party payors, such as government health programs, commercial insurance and managed healthcare organizations. These third-party payors are increasingly challenging  the  prices  charged  for  medical  products  and  services.  Additionally,  the  containment  of  healthcare  costs  has  become  a  priority  of  federal  and  state governments  and  the  prices  of  drugs  have  been  a  focus  in  this  effort.  The  U.S.  government,  state  legislatures  and  foreign  governments  have  shown  significant interest in implementing cost-containment programs, including price controls, restrictions on reimbursement and requirements for substitution of generic products. Adoption of price controls and cost-containment  measures,  and adoption of more restrictive  policies  in jurisdictions  with existing controls and measures,  could further limit our expected net revenue and results. If any of our products are approved and these third-party payors do not consider our approved products to be cost-effective compared to other therapies, they may not cover our approved products as a benefit under their plans or, if they do, the level of payment may not be sufficient to allow us to sell our approved products on a profitable basis. The Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act of 2003 (“ MMA ”), imposed new requirements for the distribution and pricing of prescription drugs for Medicare beneficiaries. Under Part D, Medicare beneficiaries may enroll in prescription drug plans offered by private entities which will provide  coverage  of  outpatient  prescription  drugs.  Part  D  plans  include  both  stand-alone  prescription  drug  benefit  plans  and  prescription  drug  coverage  as  a supplement  to  Medicare  Advantage  plans.  Unlike  Medicare  Part  A  and  B,  Part  D  coverage  is  not  standardized.  Part  D  prescription  drug  plan  sponsors  are  not required to pay for all covered Part D drugs, and each drug plan can develop its own drug formulary that identifies which drugs it will cover and at what tier or level. However, Part D prescription drug formularies must include drugs within each therapeutic category and class of covered Part D drugs, though not necessarily all the drugs in each category or class. Any formulary used by a Part D prescription drug plan must be developed and reviewed by a pharmacy and therapeutic committee.  Government  payment  for  some  of  the  costs  of  prescription  drugs  may  increase  demand  for  our  products  for  which  we  receive  marketing  approval. However,  any  negotiated  prices  for  our  approved  products  covered  by  a  Part  D  prescription  drug  plan  will  likely  be  lower  than  the  prices  we  might  otherwise obtain. Moreover, while the MMA applies only to drug benefits for Medicare beneficiaries, private payors often follow Medicare coverage policy and payment limitations  in  setting  their  own  payment  rates.  Any  reduction  in  payment  that  results  from  the  MMA  may  result  in  a  similar  reduction  in  payments  from  non- governmental payors. The American Recovery and Reinvestment Act of 2009 provides funding for the federal government to compare the effectiveness of different treatments for the same illness. A plan for the research will be developed by the Department of Health and Human Services, the Agency for Healthcare Research and Quality and the National Institutes for Health, and periodic reports on the status of the research and related expenditures will be made to the U.S. Congress. Although the results of the comparative effectiveness studies are not intended to mandate coverage policies for public or private payors, it is not clear what effect, if any, the research will have on the sales of any approved product, if any such product or the condition that it is intended to treat is the subject of a study. It is also possible that comparative effectiveness research demonstrating benefits in a competitor’s product could adversely affect the sales of our product candidates. If third-party payors do not consider our approved products to be cost-effective compared to other available therapies, they may not cover our approved products as a benefit under their plans or, if they do, the level of payment may not be sufficient to allow us to sell our approved products on a profitable basis. The  Affordable  Care  Act  was  enacted  in  March  2010,  which  includes  measures  to  significantly  change  the  way  healthcare  is  financed  by  both governmental  and  private  insurers.  Among  the  provisions  of  the  Affordable  Care  Act  of  importance  to  the  pharmaceutical  and  biotechnology  industry  are  the following: ● ● an  annual,  nondeductible  fee  on  any  entity  that  manufactures  or  imports  certain  branded  prescription  drugs  and  biologic  agents, apportioned among these entities according to their market share in certain government healthcare programs, that began in 2011; an  increase  in  the  rebates  a  manufacturer  must  pay  under  the  Medicaid  Drug  Rebate  Program  to  23.1%  and  13%  of  the  average manufacturer price for branded and generic drugs, respectively; 19                       ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● a  new  Medicare  Part  D  coverage  gap  discount  program,  in  which  manufacturers  must  agree  to  offer  50%  point-of-sale  discounts  to negotiated prices of applicable brand drugs to eligible beneficiaries during their coverage gap period, as a condition for the manufacturer’s outpatient drugs to be covered under Medicare Part D; extension of manufacturers’  Medicaid rebate liability to covered drugs dispensed to individuals who are enrolled in Medicaid managed care organizations; expansion of eligibility criteria for Medicaid programs by, among other things, allowing states to offer Medicaid coverage to additional individuals  and  by  adding  new  mandatory  eligibility  categories  for  certain  individuals  with  income  at  or  below  133%  of  the  Federal Poverty Level, thereby potentially increasing manufacturers’ Medicaid rebate liability; expansion of the entities eligible for discounts under the Public Health Service pharmaceutical pricing program; expansion  of  healthcare  fraud  and  abuse  laws,  including  the  False  Claims  Act  and  the  Anti-Kickback  Statute,  new  government investigative powers, and enhanced penalties for noncompliance; a licensure framework for follow-on biologic products; a  new  Patient-Centered  Outcomes  Research  Institute  to  oversee,  identify  priorities  in,  and  conduct  comparative  clinical  effectiveness research, along with funding for such research; new requirements under the federal Open Payments program for drug manufacturers to report information related to payments and other transfers of value made to physicians and other healthcare providers as well as ownership or investment interests held by physicians and their immediate family members; a new requirement to annually report drug samples that manufacturers and distributors provide to physicians, effective April 1, 2012; creation of the Independent Payment Advisory Board which, beginning in 2014, will have authority to recommend certain changes to the Medicare program that could result in reduced payments for prescription drugs and those recommendations could have the effect of law even if Congress does not act on the recommendations; and establishment of a Center for Medicare Innovation at CMS to test innovative payment and service delivery models to lower Medicare and Medicaid spending, potentially including prescription drug spending that began on January 1, 2011. In  addition,  in  some  non-U.S.  jurisdictions,  the  proposed  pricing  for  a  product  candidate  must  be  approved  before  it  may  be  lawfully  marketed.  The requirements governing drug pricing vary widely from country to country. For example, the European Union provides options for its member states to restrict the range of medicinal products for which their national health insurance systems provide reimbursement and to control the prices of medicinal products for human use. A member state may approve a specific price for the medicinal product or it may instead adopt a system of direct or indirect controls on the profitability of the company  placing  the  medicinal  product  on  the  market.  There  can  be  no  assurance  that  any  country  that  has  price  controls  or  reimbursement  limitations  for pharmaceutical products will allow favorable reimbursement and pricing arrangements for any of our product candidates. Historically, product candidates launched in the European Union do not follow price structures of the United States and generally tend to be significantly lower. It is uncertain whether there will be any legislation that will replace or amend the Affordable Care Act. 21 st Century Cures Act The  21st  Century  Cures  Act,  which  the  U.S.  House  of  Representatives  passed  in  July  2015  and  President  Obama  signed  into  law  in  December  2016, provides  for  a  wide  range  of  reforms,  such  as  broadening  the  types  of  data  required  to  support  drug  approval,  extending  protections  from  genetic  competition, accelerating approval of breakthrough therapies, expanding the orphan drug product program, and clarifying how manufacturers communicate about their products. 20                                                         Employees As of December 31, 2018, we had 10 employees, including 5 in product development and 5 in management or administrative positions. We also have engaged several independent consultants to support our organization. Directors and Executive Officers See Item 10 below for detailed information on our directors and executive officers. No family relationships exist among any of our directors or executive officers. Corporate Information and History We are a Delaware corporation that was originally incorporated in the State of Nevada on January 10, 1995. We reincorporated into the State of Delaware on June 18, 2015. Our corporate headquarters are located at 1317 Carlton Avenue, Suite 200, Charlottesville, Virginia 22902, our telephone number is (434) 220- 0718, and our Internet web site address is www.diffusionpharma.com. The information contained on our web site or connected to our web site is not incorporated by reference into and should not be considered part of this annual report on Form 10-K. Reverse Stock Split On  December  13,  2018,  the  Company  filed  a  Certificate  of  Amendment  to  its  Certificate  of  Incorporation  with  the  Secretary  of  State  of  the  State  of Delaware to effect a 1-to-15 reverse stock split (the “ Reverse Stock Split ”) of the common stock. No fractional shares were issued in connection with the Reverse Stock Split. Stockholders who otherwise would have been entitled to receive fractional shares of common stock had their holdings rounded up to the next whole share. Proportional adjustments were made to the Company’s outstanding warrants, stock options and other equity securities and to the Company’s 2015 Equity Incentive Plan, as amended, to reflect the Reverse Stock Split, in each case, in accordance with the terms thereof. Unless the context otherwise requires, all share and per share amounts in this annual report on Form 10-K have been adjusted to reflect the Reverse Stock Split. Available Information We file electronically with the SEC annual reports on Form 10-K, quarterly reports on Form 10-Q, current reports on Form 8-K and amendments to those reports filed or furnished pursuant to Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934. The SEC maintains an Internet site (www.sec.gov) that contains reports,  proxy  and  information  statements,  and  other  information  regarding  issuers  that  file  electronically  with  the  SEC.  Copies  of  these  reports,  proxy  and information statements and other information may be obtained by electronic request at the following e-mail address:  publicinfo@sec.gov . We make available, free of charge and through our Internet web site at www.diffusionpharma.com, our annual reports on Form 10-K, quarterly reports on Form 10-Q, current reports on Form 8-K and any amendments to any such reports filed or furnished pursuant to Section 13(a) or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, as soon as reasonably practicable after we electronically file such material with, or furnish it to, the SEC. We also make available, free of charge and through our Internet web site, to any stockholder who requests, the charters of our board committees, our Corporate Governance Guidelines and our Code of Business Conduct and Ethics. Requests for copies can be directed to Investor Relations at (434) 220-0718. Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements This Annual Report on Form 10-K (this “ Annual Report ”) includes forward-looking statements. We may, in some cases, use terms such as “believes,” “estimates,”  “anticipates,”  “expects,”  “plans,”  “intends,”  “may,”  “could,”  “might,”  “will,”  “should,”  “approximately”  or other  words that  convey  uncertainty  of future events or outcomes to identify these forward-looking statements. Forward-looking statements appear in a number of places throughout this Annual Report and include statements regarding our intentions, beliefs, projections, outlook, analyses or current expectations concerning, among other things, our ongoing and planned preclinical development and clinical trials, the timing of and our ability to make regulatory filings and obtain and maintain regulatory approvals for our product  candidates,  our  intellectual  property  position,  the  degree  of  clinical  utility  of  our  products,  particularly  in  specific  patient  populations,  our  ability  to develop commercial functions, expectations regarding clinical trial data, our results of operations, cash needs, financial condition, liquidity, prospects, growth and strategies, the industry in which we operate and the trends that may affect the industry or us. 21                             By their nature, forward-looking statements involve risks and uncertainties because they relate to events, competitive dynamics and industry change, and depend on the economic circumstances that may or may not occur in the future or may occur on longer or shorter timelines than anticipated. Although we believe that we have a reasonable basis for each forward-looking statement contained or incorporated by reference in this Annual Report, we caution you that forward- looking statements are not guarantees of future performance and that our actual results of operations, financial condition and liquidity, and the development of the industry in which we operate may differ materially from the forward-looking statements contained or incorporated by reference in this Annual Report. In addition, even if our results of operations, financial condition and liquidity, and the development of the industry in which we operate are consistent with the forward-looking statements contained or incorporated by reference in this Annual Report, they may not be predictive of results or developments in future periods. Actual results could differ materially from our forward-looking statements due to a number of factors, including risks related to: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● our ability to obtain additional financing; our estimates regarding expenses, capital requirements and needs for additional financing; the success and timing of our preclinical studies and clinical trials; the difficulties in obtaining and maintaining regulatory approval of our products and product candidates, and the labeling under any approval we may obtain; our plans and ability to develop and commercialize our product candidates; our failure to recruit or retain key scientific or management personnel or to retain our executive officers; the accuracy of our estimates of the size and characteristics of the potential markets for our product candidates and our ability to serve those markets; regulatory developments in the United States and foreign countries; the rate and degree of market acceptance of any of our product candidates; obtaining and maintaining intellectual property protection for our product candidates and our proprietary technology; our ability to operate our business without infringing the intellectual property rights of others; recently enacted and future legislation regarding the healthcare system; our ability to maintain our listing on the Nasdaq Capital Market; our ability to continue as a going concern; the success of competing products that are or become available; and the performance of third parties, including contract research organizations and manufacturers. You should also read carefully the factors described in the “Risk Factors” section of this Annual Report and elsewhere to better understand the risks and uncertainties inherent in our business and underlying any forward-looking statements. As a result of these factors, we cannot assure you that the forward- looking statements  contained  or  incorporated  by  reference  in  this  Annual  Report  will  prove  to  be  accurate.  Furthermore,  if  our  forward-looking  statements  prove  to  be inaccurate, the inaccuracy may be material. In light of the significant uncertainties in these forward-looking statements, you should not regard these statements as a representation or warranty by us or any other person that we will achieve our objectives and plans in any specified timeframe, or at all. Any forward-looking statements that we make contained or incorporated by reference in this Annual Report speak only as of the date of such statement, and, except as required by applicable law, we undertake no obligation to update such statements to reflect events or circumstances after the date of this Annual Report or to reflect the occurrence of unanticipated events. Comparisons of results for current and any prior periods are not intended to express any future trends or indications of future performance, unless expressed as such, and should only be viewed as historical data. 22                                                                             ITEM 1A. RISK FACTORS The  following  are  significant  factors  known  to  us  that  could  materially  harm  our  business,  operating  results  or  financial  condition  or  could  cause  our actual results to differ materially from our anticipated results or other expectations, including those expressed in any forward-looking statement made in this report: Risks Related to Our Financial Needs We have limited cash resources, have incurred significant losses since our inception and have a history of net losses and negative cash flow from operations. We are a clinical-stage biotechnology company and, as a result, we have a limited operating history and there is little historical basis from which to assess how we will respond to competitive or economic challenges or other challenges to our business. Our business and prospects must be considered in light of the risks and uncertainties frequently encountered by similarly situated companies. We have limited cash resources, have generated substantial net losses and negative cash flow from operations since our inception, and we continue to incur significant research, development and other expenses related to our ongoing operations for other product candidates. We expect to incur losses and negative cash  flow  for  the  foreseeable  future.  Our  ability  to  generate  sufficient  revenues  from  our  product  candidates,  if  approved,  will  depend  on  numerous  factors described in the following risk factors and elsewhere in this report. Even if we achieve profitability in the future, we may not be able to sustain profitability in subsequent periods. Our prior losses and expected future losses have had and will continue to have an adverse effect on our stockholders’ equity. We currently generate no revenue from the sale of products and may never become profitable. To date, we have not generated any revenues from our product candidates. Even if we are able to successfully achieve regulatory approval for our product candidates, we do not know when any of these products will generate revenue for us, if at all. Our ability to generate revenue from our current product candidates or future products also depends on a number of additional factors, including our ability to: ● ● ● ● ● successfully complete development activities, including the necessary clinical trials; complete and submit NDAs to the FDA and obtain regulatory approval for indications for which there is a commercial market; complete and submit applications to, and obtain regulatory approval from, foreign regulatory authorities; develop a commercial organization capable of sales, marketing and distribution for the products we intend to sell ourselves in the markets in which we have retained commercialization rights; and find suitable distribution partners to help us market, sell and distribute our approved products in other markets. In addition, because of the numerous risks and uncertainties associated with product development, including that our product candidates may not advance through development or achieve the endpoints of applicable clinical trials, we are unable to predict the timing or amount of increased expenses, or when or if we will be able to achieve or maintain profitability. Even if we are able to complete the process described above, we anticipate incurring significant costs associated with commercializing these products. 23                                           We will require additional capital to fund our operations which may not be available on acceptable terms or at all. If we fail to obtain necessary financing, we may be unable to complete the development and commercialization of our product candidates. Our operations have consumed substantial amounts of cash since inception. We expect to continue to spend substantial amounts to advance the clinical development of our product candidates and to commercialize any product candidates for which we receive regulatory approval. At the current time, the bulk of our cash resources  for clinical  development is dedicated to the Phase 3 trial  for TSC in inoperable GBM as well as the Phase 2 trial for TSC in stroke.  While we believe we have adequate cash resources to continue operations into July 2019, we will need to raise additional funds in order to complete these trials.  We do not expect  to  commence  any  clinical  trials  beyond  these  trials  unless  we  are  able  to  raise  additional  capital,  enter  into  a  strategic  partnership,  or  make  alternative financing arrangements for any such trial. We cannot be certain that additional funding will be available on acceptable terms, or at all. Conditions in the capital markets and the financial services industry may make equity and debt financing more difficult to obtain, and may negatively impact our ability to complete financing transactions. To the extent that we  raise  additional  funds  by  issuing  equity  securities,  our  stockholders  may  experience  significant  dilution.  Any  debt  financing,  if  available,  may  involve restrictive covenants, such as limitations on our ability to incur additional indebtedness and other operating restrictions that could adversely impact our ability to conduct our business. If we are unable to raise additional capital in sufficient amounts or on terms acceptable to us we may have to significantly delay, scale back or discontinue the development or commercialization of one or more of our product candidates or one or more of our other research and development initiatives. We also could be required to: ● ● seek collaborators for one or more of our current or future product candidates at an earlier stage than otherwise would be desirable or on terms that are less favorable than might otherwise be available; or relinquish or license on unfavorable terms our rights to technologies or product candidates that we otherwise would seek to develop or commercialize ourselves. Our forecast of the period of time through which our financial resources will be adequate to support our operations is a forward-looking statement and involves risks and uncertainties, and actual results could vary as a result of a number of factors, including the factors discussed elsewhere in this “Risk Factors” section. We have based this estimate on assumptions that may prove to be wrong, and we could utilize our available capital resources sooner than we currently expect. Our future funding requirements, both near and long-term, will depend on many factors, including, but not limited to: ● ● ● ● ● ● ● the initiation, progress, timing, costs and results of clinical trials for our product candidates and any future product candidates we may in- license; the clinical development plans we establish for these product candidates; the number and characteristics of product candidates that we in-license and develop; the outcome, timing and cost of regulatory approvals by the FDA and comparable foreign regulatory authorities, including the potential for the FDA or comparable foreign regulatory authorities to require that we perform more studies than those that we currently expect; the cost of filing, prosecuting, defending and enforcing any patent claims and other intellectual property rights; the effect of competing technological and market developments; and the cost and timing of completion of becoming a commercial organization. 24                                                   Raising additional capital through the capital markets or strategic partnerships may cause dilution to our existing stockholders, restrict our operations or require us to relinquish rights to our technologies or product candidates. We may seek additional capital through a combination of private and public equity offerings, debt financings, receivables or royalty financings, strategic partnerships and alliances and licensing arrangements. We do not currently have any committed external source of funds. To the extent that we raise additional capital through the sale of equity or convertible debt securities, your ownership interest will be diluted, and the terms may include liquidation or other preferences that adversely affect the rights of existing stockholders. Debt, receivables and royalty financings may be coupled with an equity component, such as warrants to purchase stock, which could also result in dilution of our existing stockholders’ ownership. The incurrence of indebtedness would result in increased fixed payment obligations and could also result in certain restrictive covenants, such as limitations on our ability to incur additional debt, limitations on our ability to acquire or license intellectual property rights and other operating restrictions that could adversely impact our ability to conduct our business and may result in liens being placed on our assets and intellectual property. If we were to default on such indebtedness, we could lose such assets and intellectual property. Also,  we  may  raise  additional  funds  through  strategic  partnerships  and  alliances  and  licensing  arrangements  with  third  parties.  These  strategic partnerships  could  take  the  form  of  a  merger,  a  license  of  our  product  candidates  or  an  outright  sale  of  our  product  candidates.  In  connection  with  a  strategic partnership, we may have to relinquish valuable rights to our product candidates, which could materially decrease any potential returns on our investment in our product  candidates,  or  grant  licenses  on  terms  that  are  not  favorable  to  us  or  are  less  favorable  than  we  would  have  received  upon  completion  of  our  product research and testing. Additionally, strategic partnerships could include equity issuances that dilute your ownership in us. We have a history of operating losses and expect to continue to incur losses in the foreseeable future, which raises substantial doubt about our ability to continue as a going concern. As discussed further  in note 2 to our audited consolidated  financial  statements  for the year ended December  31, 2018, we have a history of operating losses  and  expect  to  continue  to  incur  losses  in  the  foreseeable  future,  which  raises  substantial  doubt  regarding  our  ability  to  continue  as  a  going  concern.  We currently have no sources of revenue and our ability to continue as a going concern is dependent on our ability to raise capital to fund our operations and future business  plans.  Additionally,  volatility  in  the  capital  markets  and  general  economic  conditions  in  the  United  States  may  be  a  significant  obstacle  to  raising  the required funds. The consolidated financial statements do not include any adjustments that might be necessary should the Company be unable to continue as a going concern.  If  the  going  concern  basis  were  not  appropriate  for  these  financial  statements,  adjustments  would  be  necessary  in  the  carrying  value  of  assets  and liabilities, the reported expenses and the balance sheet classifications used.. If we are unable to continue as a going concern, our shareholders could suffer the loss of all or a substantial portion of their investment in us. As described above, we believe we have adequate cash resources to continue operations into July 2019. In order to have sufficient cash to fund our operations beyond July 2019, we will need to raise additional equity or debt capital, or enter into a partnering transaction that provides liquidity to the Company, to continue as a going concern and we cannot provide any assurance that we will be successful in doing so. Risks Related to Development, Regulatory Approval and Commercialization Our business is dependent on the successful development, regulatory approval and commercialization of our product candidates, which include products primarily for the treatment of glioblastoma multiforme, and stroke. Our portfolio of product candidates includes TSC, which is a novel small molecule that re-oxygenates hypoxic tissue, enhancing the efficacy of radiation and  chemotherapy  without  harmful  side  effects  which  is  in  Phase  3  clinical  development  for  glioblastoma  multiforme.  In  addition,  TSC  may  have  potential applications in stroke, where we are beginning Phase 2 trials. The success of our business, including our ability to finance our company and generate any revenue in the future, primarily will depend on the successful development, regulatory approval and commercialization of our product candidates. In the future, we may also become dependent on one or more other product candidates or any future product candidates that we may in-license, acquire or develop. There have been many failures in drugs that other companies have tried to develop to treat the indications the company is or may be pursuing, including glioblastoma multiforme, stroke and other indications. There can be no assurance that the company will have success where others have failed. 25                       The clinical and commercial success of our product candidates will depend on a number of factors, including the following: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● timely  completion  of  our  clinical  trials,  which  may  be  significantly  slower  or  cost  more  than  we  currently  anticipate  and  will  depend substantially upon the performance of third-party contractors; whether we are required by the FDA or similar foreign regulatory agencies to conduct additional clinical trials beyond those planned to support the approval and commercialization of our product candidates or any future product candidates; acceptance of our proposed indications and primary endpoint assessments relating to the proposed indications of our product candidates by the FDA and similar foreign regulatory authorities; our ability to demonstrate to the satisfaction of the FDA and similar foreign regulatory authorities, the safety and efficacy of our product candidates or any future product candidates; the prevalence, duration and severity of potential side effects experienced with our product candidates or future approved products, if any; the timely receipt of necessary marketing approvals from the FDA and similar foreign regulatory authorities; achieving  and  maintaining,  and,  where  applicable,  ensuring  that  our  third-party  contractors  achieve  and  maintain,  compliance  with  our contractual  obligations  and  with  all  regulatory  requirements  applicable  to  our  product  candidates  or  any  future  product  candidates  or approved products, if any; the ability of third parties with whom we contract to manufacture clinical trial and commercial supplies of our product candidates or any future  product  candidates,  remain  in  good  standing  with  regulatory  agencies  and  develop,  validate  and  maintain  commercially  viable manufacturing processes that are compliant with cGMP; a continued acceptable safety profile during clinical development and following approval of our product candidates or any future product candidates; our ability to successfully commercialize our product candidates or any future product candidates in the United States and internationally, if approved for marketing, sale and distribution in such countries and territories, whether alone or in collaboration with others; acceptance by physicians and patients of the benefits, safety and efficacy of our product candidates or any future product candidates, if approved, including relative to alternative and competing treatments; our and our partners’ ability to establish and enforce intellectual  property rights in and to our product candidates or any future product candidates; our and our partners’ ability to avoid third-party patent interference or intellectual property infringement claims; and our  ability  to  in-license  or  acquire  additional  product  candidates  or  commercial-stage  products  that  we  believe  can  be  successfully developed and commercialized. If we do not achieve one or more of these factors, many of which are beyond our control, in a timely manner or at all, we could experience significant delays or an inability to obtain regulatory approvals or commercialize our product candidates. Even if regulatory approvals are obtained, we may never be able to successfully commercialize any of our product candidates. Accordingly, we cannot assure you that we will be able to generate sufficient revenue through the sale of our product candidates or any future product candidates to continue our business. 26                                                                 Clinical drug development for our product candidates is very expensive, time-consuming and uncertain. Our clinical trials may fail to adequately demonstrate the safety and efficacy of our product candidates, which could prevent or delay regulatory approval and commercialization. Clinical drug development for our product candidates is very expensive, time-consuming, difficult to design and implement and its outcome is inherently uncertain. Before obtaining regulatory approval for the commercial sale of a product candidate, we must demonstrate through clinical trials that a product candidate is both safe and effective for use in the target indication. Most product candidates that commence clinical trials are never approved by regulatory authorities for commercialization. Our product candidates are in early stages of development. We expect that clinical trials for these product candidates will take several years, but may take significantly longer than expected to complete. In addition, we, any partner with which we may in the future collaborate, the FDA, an IRB or other regulatory authorities, including state and local agencies and counterpart agencies in foreign countries, may suspend, delay, require modifications to or terminate our clinical trials at any time, for various reasons, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● discovery of serious or unexpected toxicities or side effects experienced by study participants or other safety issues; lack of effectiveness of any product candidate during clinical trials or the failure of our product candidates to meet specified endpoints; slower  than  expected  rates  of  subject  recruitment  and  enrollment  rates  in  clinical  trials  resulting  from  numerous  factors,  including  the prevalence  of  other  companies’  clinical  trials  for  their  product  candidates  for  the  same  indication,  or  clinical  trials  for  indications  for which patients do not as commonly seek treatment; difficulty  in  retaining  subjects  who  have  initiated  a  clinical  trial  but  may  withdraw  at  any  time  due  to  adverse  side  effects  from  the therapy, insufficient efficacy, fatigue with the clinical trial process or for any other reason; difficulty in obtaining IRB approval for studies to be conducted at each site; delays in manufacturing or obtaining, or inability to manufacture or obtain, sufficient quantities of materials for use in clinical trials; inadequacy of or changes in our manufacturing process or the product formulation or method of delivery; changes in applicable laws, regulations and regulatory policies; delays  or  failure  in  reaching  agreement  on  acceptable  terms  in  clinical  trial  contracts  or  protocols  with  prospective  clinical  research organizations (“ CROs ”), clinical trial sites and other third-party contractors; inability to add a sufficient number of clinical trial sites; uncertainty regarding proper dosing; failure of our CROs or other third-party contractors to comply with contractual and regulatory requirements or to perform their services in a timely or acceptable manner; failure by us, our employees, our CROs or their employees or any partner with which we may collaborate or their employees to comply with  applicable  FDA  or  other  regulatory  requirements  relating  to  the  conduct  of  clinical  trials  or  the  handling,  storage,  security  and recordkeeping for drug products; scheduling conflicts with participating clinicians and clinical institutions; 27                                                               ● ● ● ● failure to design appropriate clinical trial protocols; insufficient data to support regulatory approval; inability or unwillingness of medical investigators to follow our clinical protocols; or difficulty in maintaining contact with subjects during or after treatment, which may result in incomplete data. We or any partner with which we may collaborate may suffer significant setbacks in our or their clinical trials similar to the experience of a number of other companies in the pharmaceutical and biotechnology industries, even after receiving promising results in earlier trials. In the event that we or our potential partners  abandon  or  are  delayed  in  the  clinical  development  efforts  related  to  our  product  candidates,  we  may  not  be  able  to  execute  on  our  business  plan effectively and our business, financial condition, operating results and prospects would be harmed. We may be unable to begin or complete our clinical trials or other product research due to our liquidity condition . In  the  first  quarter  of  2018,  we  began  dosing  patients  under  the  protocol  permitted  by  the  FDA  with  respect  to  our  Phase  3  clinical  study  of  TSC. Although  enrollment  and  dosing  has  commenced,  we  have  encountered  some  challenges  in  the  early  enrollment  of  patients  in  the  study.  Such  delays  could materially  increase  our  costs  of  conducting  the  study  and  our  time  frame  for  potentially  completing  this  study.  There  is  no  assurance  that  we  will  be  able  to complete this study or that the study will be completed in a timely or cost efficient manner. Currently, we do not anticipate receiving results for this trial until 2024, which time period could be delayed if we encounter further difficulties and/or delays in enrolling patients, opening additional clinical sites or other aspects of the study Also, as described above, we believe we have adequate cash resources to continue operations into July 2019. In order to have sufficient cash to fund our operations,  including  our  product  research,  development  and  testing  beyond  July  2019,  we  will  need  to  raise  additional  equity  or  debt  capital,  or  enter  into  a partnering transaction that provides liquidity to the Company. Notably, we intend to commence the Phase 2 clinical study on TSC for its potential treatment of strokes, however, we will require additional liquidity to complete this trial and delays in receiving financing could potentially delay the beginning of or the overall speed of this proposed trial. Failure to obtain additional material liquidity could further delay our ongoing product development efforts, including delaying future clinical trials of TSC. Any of the foregoing could have a negative impact on our business, financial condition or prospects. We may be unable to obtain regulatory approval for TSC or our other future product candidates for the indications of which we are seeking under applicable regulatory requirements. The FDA and foreign regulatory bodies have substantial discretion in the approval process, including the ability to delay, limit or deny approval of product candidates. The delay, limitation or denial of any regulatory approval would adversely impact commercialization, our potential to generate revenue, our business and our operating results. We currently have no products approved for sale, and we may never obtain regulatory approval to commercialize any of our current or future product candidates.  The  research,  testing,  manufacturing,  safety  surveillance,  efficacy,  quality  control,  recordkeeping,  labeling,  packaging,  storage,  approval,  sale, marketing, distribution, import, export, and reporting of safety and other post-market information related to our drug products are subject to extensive regulation by the FDA and other regulatory authorities in the United States and in foreign countries, and such regulations differ from country to country. We are not permitted to market any of our current product candidates in the United States until we receive approval of an NDA or other applicable regulatory filing from the FDA. We are also not permitted to market any of our current product candidates in any foreign countries until we receive the requisite approval from the applicable regulatory authorities of such countries. To gain approval to market a new drug, such as TSC, the FDA and foreign regulatory authorities must receive preclinical and clinical data that adequately demonstrate the safety, purity, potency, efficacy and compliant manufacturing of the product for the intended indication applied for in an NDA or other applicable regulatory  filing.  The  development  and  approval  of  new  drug  products  involves  a  long,  expensive  and  uncertain  process,  and  delay  or  failure  can  occur  at  any stage.  A  number  of  companies  in  the  pharmaceutical  and  biopharmaceutical  industry  have  suffered  significant  setbacks  in  clinical  trials,  including  in  Phase  3 clinical development, even after promising results in earlier preclinical studies or clinical trials. These setbacks have been caused by, among other things, findings made while clinical trials were underway and safety or efficacy observations made in clinical trials, including previously unreported adverse events. Success in preclinical testing and early clinical trials does not ensure that later clinical trials will be successful, and the results of clinical trials by other parties may not be indicative of the results in trials we or our partners may conduct. 28                                 The FDA and foreign regulatory bodies have substantial discretion in the drug approval process, including the ability to delay, limit or deny approval of product candidates for many reasons, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● the FDA or the applicable foreign regulatory body may disagree with the design or implementation of one or more clinical trials; the FDA or the applicable foreign regulatory body may not deem a product candidate safe and effective for its proposed indication, or may deem a product candidate’s safety or other perceived risks to outweigh its clinical or other benefits; the FDA or the applicable foreign regulatory body may not find the data from preclinical studies and clinical trials sufficient to support approval, or the results of clinical trials may not meet the level of statistical or clinical significance required by the FDA or the applicable foreign regulatory body for approval; the FDA or the applicable foreign regulatory body may disagree with our interpretation of data from preclinical studies or clinical trials performed by us or third parties, or with the interpretation of any partner with which we may collaborate; the data collected from clinical trials may not be sufficient to support the submission of an NDA or other applicable regulatory filing; the FDA or the applicable foreign regulatory body may require additional preclinical studies or clinical trials; the  FDA  or  the  applicable  foreign  regulatory  agency  may  identify  deficiencies  in  the  formulation,  quality  control,  labeling  or specifications of our current or future product candidates; the FDA or the applicable foreign regulatory agency may require clinical trials in pediatric patients in order to establish pharmacokinetics or safety for this more drug-sensitive population; the FDA or the applicable foreign regulatory agency may grant approval contingent on the performance of costly additional post-approval clinical trials; the FDA or the applicable foreign regulatory agency also may approve our current or any future product candidates for a more limited indication or a narrower patient population than we originally requested; the FDA or applicable foreign regulatory agency may not approve the labeling that we believe is necessary or desirable for the successful commercialization of our product candidates; the FDA or the applicable foreign regulatory body may not approve of the manufacturing processes, controls or facilities of third-party manufacturers or testing labs with which we contract; or the FDA or the applicable foreign regulatory body may change its approval policies or adopt new regulations in a manner rendering our clinical data or regulatory filings insufficient for approval. Of the  large  number  of  drugs  in  development,  only  a  small  percentage  successfully  complete  the  FDA or  other  regulatory  approval  processes  and  are commercialized. Our product candidates may not be approved by the FDA or applicable foreign regulatory agencies even if they meet specified endpoints in our clinical  trials.  The  FDA or  applicable  foreign  regulatory  agencies  may ask  us to  conduct  additional  costly  and  time-consuming  clinical  trials  in  order  to  obtain marketing approval or approval to enter into an advanced phase of development, or may change the requirements for approval even after such agency has reviewed and commented on the design for the clinical trials. 29                                                             Additionally, current governmental conditions, such as a future shutdown of the U.S. government or potential complications from the United Kingdom’s proposed  exit  from  the  European  Union,  could  potentially  delay  the  review  and  approval  of  any  drugs  submitted  to  the  FDA  or  applicable  foreign  regulatory agencies, Any delay in obtaining, or inability to obtain, applicable regulatory approval for any of our product candidates would delay or prevent commercialization of our product candidates and would harm our business, financial condition, operating results and prospects. Even if our product candidates obtain regulatory approval, they may fail to achieve the broad degree of physician and patient adoption and use necessary for commercial success. The commercial success of any of our current or future product candidates, if approved, will depend significantly on the broad adoption and use of the resulting  product  by  physicians  and  patients  for  approved  indications,  and  may  not  be  commercially  successful.  The  degree  and  rate  of  physician  and  patient adoption of our current or future product candidates, if approved, will depend on a number of factors, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● the clinical indications for which the product is approved and patient demand for approved products that treat those indications; the effectiveness of our product as compared to other available therapies; the  availability  of  coverage  and  adequate  reimbursement  from  managed  care  plans  and  other  healthcare  payors  for  any  of  our  product candidates that may be approved; the cost of treatment with our product candidates in relation to alternative treatments and willingness to pay for the product, if approved, on the part of patients; acceptance by physicians, major operators of clinics and patients of the product as a safe and effective treatment; physician and patient willingness to adopt a new therapy over other available therapies to treat approved indications; overcoming any biases physicians or patients may have toward particular therapies for the treatment of approved indications; proper training and administration of our product candidates by physicians and medical staff; patient satisfaction with the results and administration of our product candidates and overall treatment experience; the willingness of patients to pay for certain of our product candidates relative to other discretionary items, especially during economically challenging times; the revenue and profitability that our product candidate may offer a physician as compared to alternative therapies; the prevalence and severity of side effects; limitations or warnings contained in the FDA-approved labeling for our product candidates; any FDA requirement to undertake a REMS; 30                                                                     ● ● ● the effectiveness of our sales, marketing and distribution efforts; adverse publicity about our product candidates or favorable publicity about competitive products; and potential product liability claims. Our product candidates, if approved, will face significant competition and our failure to effectively compete may prevent us from achieving significant market penetration. The  pharmaceutical  industry  is  characterized  by  rapidly  advancing  technologies,  intense  competition  and  a  strong  emphasis  on  developing  proprietary therapeutics. Numerous companies are engaged in the development, patenting, manufacturing and marketing of health care products competitive with those that we are  developing.  We  face  competition  from  a  number  of  sources,  such  as  pharmaceutical  companies,  generic  drug  companies,  biotechnology  companies  and academic and research institutions, many of which have greater financial resources, marketing capabilities, sales forces, manufacturing capabilities, research and development capabilities, clinical trial expertise, intellectual property portfolios, experience in obtaining patents and regulatory approvals for product candidates and other resources than us. Some of the companies that offer competing products also have a broad range of other product offerings, large direct sales forces and long-term customer relationships with our expected target physicians, which could inhibit our market penetration efforts. Many  pharmaceutical  companies  currently  offer  products,  and  continue  to  develop  additional  alternative  product  candidates  and  technologies,  for indications similar to those targeted by our product candidates. We anticipate that, if we obtain regulatory approval of any of our product candidates, we will face significant  competition  from  other  approved  therapies.  If  approved,  our  product  candidates  may  also  compete  with  unregulated,  unapproved  and  off-label treatments. Certain of our product candidates, if approved, will present novel therapeutic approaches for the approved indications and will have to compete with existing therapies, some of which are widely known and accepted by physicians and patients. To compete successfully in this market, we will have to demonstrate that  the  relative  cost,  safety  and  efficacy  of  our  products,  when  and  if  approved,  provide  an  attractive  alternative  to  existing  and  other  new  therapies.  Such competition could lead to reduced market share for our product candidates and contribute to downward pressure on the pricing of our product candidates, which could harm our business, financial condition, operating results and prospects. For more information about the competition we face, see “Business—Competition.” Additionally, our product candidates may affect our ability to sell that product candidate into higher priced markets. For example, TSC is currently being tested  or  proposed  to  be  tested  as  a  drug  for  various  treatments.  If  TSC  is  approved  as  a  treatment  for  multiple  medical  conditions,  its  pricing  may  be  driven downwards to compete in the market for its lowest cost indication, which could potentially  lower our potential revenues from TSC even if it is found to be an effective treatment for multiple medical conditions. Due  to  less  stringent  regulatory  requirements  in  certain  foreign  countries,  there  are  many  more  products  and  procedures  available  for  use  in  those international  markets  than  are  approved  for  use  in  the  United  States.  In  certain  international  markets,  there  are  also  fewer  limitations  on  the  claims  that  our competitors can make about the effectiveness of their products and the manner in which they can market them. As a result, we expect to face more competition in these markets than in the United States. Any product candidates that we commercialize, or that any partner with which we may collaborate commercializes, will be subject to ongoing and continued regulatory review. Even after we or our partners achieve U.S. regulatory approval for a product candidate, if any, we or our partners will be subject to continued regulatory review and compliance obligations. For example, with respect to our product candidates, the FDA may impose significant restrictions on the approved indicated uses for which the product may be marketed or on the conditions of approval. A product candidate’s approval may contain requirements for potentially costly post- approval studies and surveillance, including Phase 4 clinical trials or a REMS, to monitor the safety and efficacy of the product. We will also be subject to ongoing FDA obligations and continued regulatory  review with respect to, among other things, the manufacturing,  processing, labeling, packaging, distribution, adverse event reporting, storage, advertising, promotion and recordkeeping for our product candidates. These requirements include submissions of safety and other post- marketing  information  and  reports,  registration,  as  well  as  continued  compliance  with  cGMP  requirements  and  with  the  FDA’s  GCP  requirements  and  good laboratory practice (“ GLP ”) requirements, which are regulations and guidelines enforced by the FDA for all of our product candidates in clinical and preclinical development, and for any clinical trials that we conduct post-approval. To the extent that a product candidate is approved for sale in other countries, we may be subject to similar restrictions and requirements imposed by laws and government regulators in those countries. 31                               In addition, manufacturers of drug products and their facilities are subject to continual review and periodic inspections by the FDA and other regulatory authorities for compliance with cGMP regulations. If we or a regulatory agency discovers previously unknown problems with a product, such as adverse events of unanticipated  severity  or  frequency,  or  problems  with  the  facility  where,  or  processes  by  which,  the  product  is  manufactured,  a  regulatory  agency  may  impose restrictions on that product or us, including requesting that we initiate a product recall, or requiring notice to physicians, withdrawal of the product from the market or suspension of manufacturing. If  we,  our  product  candidates  or  the  manufacturing  facilities  for  our  product  candidates  fail  to  comply  with  applicable  regulatory  requirements,  a regulatory agency may: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● impose  restrictions  on  the  marketing  or  manufacturing  of  the  product,  suspend  or  withdraw  product  approvals  or  revoke  necessary licenses; mandate modifications to promotional materials or require us to provide corrective information to healthcare practitioners; require  us or  our partners  to  enter  into  a consent  decree,  which can  include  imposition  of  various  fines,  reimbursements  for  inspection costs, required due dates for specific actions and penalties for noncompliance; issue warning letters, show cause notices or untitled letters describing alleged violations, which may be publicly available; commence criminal investigations and prosecutions; impose injunctions, suspensions or revocations of necessary approvals or other licenses; impose other civil or criminal penalties; suspend any ongoing clinical trials; delay or refuse to approve pending applications or supplements to approved applications filed by us or our potential partners; refuse to permit drugs or precursor chemicals to be imported or exported to or from the United States; suspend or impose restrictions on operations, including costly new manufacturing requirements; or seize or detain products or require us or our partners to initiate a product recall. The regulations, policies or guidance of the FDA and other applicable government agencies may change and new or additional statutes or government regulations may be enacted that could prevent or delay regulatory approval of our product candidates or further restrict or regulate post-approval activities. We cannot predict the likelihood, nature or extent of adverse government regulation that may arise from future legislation or administrative action, either in the United States  or  abroad.  If  we  are  not  able  to  achieve  and  maintain  regulatory  compliance,  we  may  not  be  permitted  to  market  our  product  candidates,  which  would adversely affect our ability to generate revenue and achieve or maintain profitability. 32                                                           We have conducted and may in the future conduct clinical trials for our product candidates outside the United States and the FDA and applicable foreign regulatory authorities may not accept data from such trials. We have conducted and may in the future choose to conduct one or more of our clinical trials outside the United States. Although the FDA or applicable foreign regulatory authority may accept data from clinical trials conducted outside the United States or the applicable jurisdiction, acceptance of such study data by the FDA or applicable foreign regulatory authority may be subject to certain conditions. Where data from foreign clinical trials are intended to serve as the basis for marketing approval in the United States, the FDA will not approve the application on the basis of foreign data alone unless those data are applicable to the U.S. population and U.S. medical practice; the studies were performed by clinical investigators of recognized competence; and the data are considered valid without the need for an on-site inspection by the FDA or, if the FDA considers such an inspection to be necessary, the FDA is able to validate the data through an on-site inspection  or  other  appropriate  means.  Many  foreign  regulatory  bodies  have  similar  requirements.  In  addition,  such  foreign  studies  would  be  subject  to  the applicable local laws of the foreign jurisdictions where the studies are conducted. There can be no assurance the FDA or applicable foreign regulatory authority will accept data from trials conducted outside of the United States or the applicable jurisdiction. If the FDA or applicable foreign regulatory authority does not accept such data, it would likely result in the need for additional trials, which would be costly and time-consuming and delay aspects of our business plan. Our product candidates may cause undesirable side effects or have other unexpected properties that could delay or prevent their regulatory approval, limit the commercial profile of an approved label or result in post-approval regulatory action. Unforeseen side effects from any of our product candidates could arise either during clinical development or, if approved, after the approved product has been  marketed.  Undesirable  side  effects  caused  by  product  candidates  could  cause  us,  any  partners  with  which  we  may  collaborate  or  regulatory  authorities  to interrupt, modify, delay or halt clinical trials and could result in a more restrictive label or the delay or denial of regulatory approval by the FDA or comparable foreign  authorities.  In  such  an  event,  trials  could  be  suspended  or  terminated  and  the  FDA  or  comparable  foreign  regulatory  authorities  could  order  us,  or  our potential partners, to cease further development of or deny approval of product candidates for any or all targeted indications. The drug-related side effects could affect  patient  recruitment  or  the  ability  of  enrolled  patients  to  complete  the  trial  or  result  in  product  liability  claims.  Any  of  these  occurrences  may  harm  our business, financial condition, operating results and prospects. Additionally, if we or others identify undesirable side effects, or other previously unknown problems, caused by our product candidates after obtaining U.S.  or  foreign  regulatory  approval  or  other  products  with  the  same  or  related  active  ingredients,  a  number  of  potentially  negative  consequences  could  result, including: ● ● ● ● ● ● regulatory authorities may withdraw their approval of the product; regulatory authorities may require a recall of the product or we or our potential partners may voluntarily recall a product; regulatory authorities may require the addition of warnings or contraindications in the product labeling, narrowing of the indication in the product label or field alerts to physicians and pharmacies; we may be required to create a medication guide outlining the risks of such side effects for distribution to patients or institute a REMS; we may have limitations on how we promote the product; we may be required to change the way the product is administered or modify the product in some other way; 33                                     ● ● ● ● the FDA or applicable foreign regulatory authority may require additional clinical trials or costly post-marketing testing and surveillance to monitor the safety or efficacy of the product; sales of the product may decrease significantly; we could be sued and held liable for harm caused to patients; and our brand and reputation may suffer. Any of the above events resulting from undesirable side effects or other previously unknown problems could prevent us or our potential partners from achieving or maintaining market acceptance of the affected product candidate and could substantially increase the costs of commercializing our product candidates. Because the results of preclinical studies and early-stage clinical trials are not necessarily predictive of future results, any product candidate we advance into additional clinical trials may not continue to have favorable results or receive regulatory approval. Success in preclinical studies and early clinical trials does not ensure that later clinical trials will generate adequate data to demonstrate the efficacy and safety of an investigational drug. Many companies in the pharmaceutical and biotechnology industries, including those with greater resources and experience, have suffered significant setbacks in clinical trials, even after reporting promising results in earlier clinical trials. We do not know whether the clinical trials we may conduct  will demonstrate  adequate  efficacy  and safety  or otherwise  provide adequate  information  to result  in regulatory  approval to market  any of our product candidates  in  any  particular  jurisdiction.  If  later-stage  clinical  trials  do  not  produce  favorable  results,  our  ability  to  achieve  regulatory  approval  for  any  of  our product candidates may be compromised. We may face product liability exposure, and if successful claims are brought against us, we may incur substantial liability if our insurance coverage for those claims is inadequate. We  face  an  inherent  risk  of  product  liability  as  a  result  of  the  clinical  testing  of  our  product  candidates  and  will  face  an  even  greater  risk  if  we commercialize any products. This risk exists even if a product is approved for commercial sale by the FDA and manufactured in facilities licensed and regulated by the FDA or an applicable foreign regulatory authority. Our products and product candidates are designed to affect important bodily functions and processes. Any side effects, manufacturing defects, misuse or abuse associated with our product candidates could result in injury to a patient or even death. We cannot offer any assurance that we will not face product liability suits in the future, nor can we assure you that our insurance coverage will be sufficient to cover our liability under any such cases. In addition, a liability claim may be brought against us even if our product candidates merely appear to have caused an injury. Product liability claims may  be  brought  against  us by consumers,  health  care  providers,  pharmaceutical  companies  or  others  selling  or  otherwise  coming  into  contact  with  our  product candidates, among others. If we cannot successfully defend ourselves against product liability claims we will incur substantial liabilities and reputational harm. In addition, regardless of merit or eventual outcome, product liability claims may result in: ● ● ● ● ● withdrawal of clinical trial participants; termination of clinical trial sites or entire trial programs; the inability to commercialize our product candidates; decreased demand for our product candidates; impairment of our business reputation; 34                                                   ● ● ● ● ● product recall or withdrawal from the market or labeling, marketing or promotional restrictions; substantial costs of any related litigation or similar disputes; distraction of management’s attention and other resources from our primary business; substantial monetary awards to patients or other claimants against us that may not be covered by insurance; or loss of revenue. We have obtained product liability insurance coverage for our clinical trials. However, large judgments have been awarded in class action or individual lawsuits based on drugs that had unanticipated side effects and our insurance coverage may not be sufficient to cover all of our product liability related expenses or losses and may not cover us for any expenses or losses we may suffer. Moreover, insurance coverage is becoming increasingly expensive, and, in the future, we may  not  be  able  to  maintain  insurance  coverage  at  a  reasonable  cost,  in  sufficient  amounts  or  upon  adequate  terms  to  protect  us  against  losses  due  to  product liability. We will need to increase our product liability coverage if any of our product candidates receive regulatory approval, which will be costly, and we may be unable  to  obtain  this  increased  product  liability  insurance  on  commercially  reasonable  terms,  or  at  all.  A  successful  product  liability  claim  or  series  of  claims brought against us could cause our stock price to decline and, if judgments exceed our insurance coverage, could decrease our cash and could harm our business, financial condition, operating results and prospects. If any of our product candidates are approved for marketing and we are found to have improperly promoted off-label uses, or if physicians misuse our products or use our products off-label, we may become subject to prohibitions on the sale or marketing of our products, product liability claims and significant fines, penalties and sanctions, and our brand and reputation could be harmed. The FDA and other regulatory agencies strictly regulate the marketing and promotional claims that are made about drug products. In particular, a product may not be promoted for uses or indications that are not approved by the FDA or such other regulatory agencies as reflected in the product’s approved labeling and comparative  safety  or  efficacy  claims  cannot  be  made  without  direct  comparative  clinical  data.  If  we  are  found  to  have  promoted  off-label  uses  of  any  of  our product candidates, we may receive warning or untitled letters and become subject to significant liability, which would materially harm our business. Both federal and  state  governments  have  levied  large  civil  and  criminal  fines  against  companies  for  alleged  improper  promotion  and  have  enjoined  several  companies  from engaging in off-label promotion. If we become the target of such an investigation or prosecution based on our marketing and promotional practices, we could face similar sanctions, which would materially harm our business. In addition, management’s attention could be diverted from our business operations, significant legal expenses could be incurred and our brand and reputation could be damaged. The FDA has also requested that companies enter into consent decrees or permanent injunctions under which specified promotional conduct is changed or curtailed. If we are deemed by the FDA to have engaged in the promotion of our products for off-label use, we could be subject to FDA regulatory or enforcement actions, including the issuance of an untitled letter, a warning letter, injunction, seizure, civil fine or criminal penalties. It is also possible that other federal, state or foreign enforcement authorities might take action if they consider our business activities constitute  promotion  of  an  off-label  use,  which  could  result  in  significant  penalties,  including  criminal,  civil  or  administrative  penalties,  damages,  fines, disgorgement, exclusion from participation in government healthcare programs and the curtailment or restructuring of our operations. We  cannot,  however,  prevent  a  physician  from  using  our  product  candidates  outside  of  those  indications  for  use  when  in  the  physician’s  independent professional medical judgment he or she deems appropriate. Physicians may also misuse our product candidates or use improper techniques, potentially leading to adverse results, side effects or injury, which may lead to product liability claims. If our product candidates are misused or used with improper technique, we may become subject to costly litigation by physicians or their patients. Furthermore, the use of our product candidates for indications other than those cleared by the FDA may not effectively treat such conditions, which could harm our reputation among physicians and patients. 35                               We may choose not to continue developing or commercializing any of our product candidates at any time during development or after approval, which would reduce or eliminate our potential return on investment for those product candidates. At  any  time,  we may  decide  to  discontinue  the  development  of  any  of  our  product  candidates  or  not  to  continue  commercializing  one  or  more  of  our approved product candidates for a variety of reasons, including changes in our internal product, technology or indication focus, the appearance of new technologies that make our product obsolete, competition from a competing product or changes in or failure to comply with applicable regulatory requirements. If we terminate a program  in which we have invested  significant  resources,  we will not receive  any return  on our investment  and we will have missed the opportunity to have allocated those resources to potentially more productive uses. We or our prospective partners may be subject to product recalls in the future that could harm our brand and reputation and could negatively affect our business. We or our prospective partners may be subject to product recalls, withdrawals or seizures if any of our product candidates, if approved for marketing, fail to  meet  specifications  or  are  believed  to  cause  injury  or  illness  or  if  we  are  alleged  to  have  violated  governmental  regulations  including  those  related  to  the manufacture, labeling, promotion, sale or distribution. Any recall, withdrawal or seizure in the future could materially and adversely affect consumer confidence in our brands and lead to decreased demand for our approved products. In addition, a recall, withdrawal or seizure of any of our approved products would require significant management attention, would likely result in substantial and unexpected expenditures and would harm our business, financial condition and operating results. If we or any partners with which we may collaborate are unable to achieve and maintain coverage and adequate levels of reimbursement for any of our product candidates for which we receive regulatory approval, or any future products we may seek to commercialize, their commercial success may be severely hindered. For any of our product candidates that become available only by prescription, successful sales by us or by any partners with which we may collaborate depend  on  the  availability  of  coverage  and  adequate  reimbursement  from  third-party  payors.  Patients  who  are  prescribed  medicine  for  the  treatment  of  their conditions  generally  rely  on  third-party  payors  to  reimburse  all  or  part  of  the  costs  associated  with  their  prescription  drugs.  The  availability  of  coverage  and adequate  reimbursement  from  governmental  healthcare  programs,  such  as  Medicare  and  Medicaid,  and  private  third-party  payors  is  critical  to  new  product acceptance.  Coverage  decisions  may  depend  upon  clinical  and  economic  standards  that  disfavor  new  drug  products  when  more  established  or  lower  cost therapeutic alternatives are already available or subsequently become available. If any of our product candidates do not demonstrate attractive efficacy profiles, they may not qualify for coverage and reimbursement. Even if we obtain coverage for a given product, the resulting reimbursement payment rates might not be adequate or may require co-payments that patients find unacceptably high. Patients are unlikely to use our products unless coverage is provided and reimbursement is adequate to cover a significant portion of the cost of our products. In addition, the market for our product candidates will depend significantly on access to third-party payors’ drug formularies, or lists of medications for which  third-party  payors  provide  coverage  and  reimbursement.  The  industry  competition  to  be  included  in  such  formularies  often  leads  to  downward  pricing pressures on pharmaceutical companies. Also, third-party payors may refuse to include a particular branded drug in their formularies or otherwise restrict patient access to a branded drug when a less costly generic equivalent or other alternative is available. Third-party  payors,  whether  foreign  or  domestic,  or  governmental  or  commercial,  are  developing  increasingly  sophisticated  methods  of  controlling healthcare costs. In addition, in the United States, although private third-party payors tend to follow Medicare, no uniform policy of coverage and reimbursement for drug products exists among third-party payors. Therefore, coverage and reimbursement for drug products can differ significantly from payor to payor. As a result, the coverage determination process is often a time-consuming and costly process that will require us to provide scientific and clinical support for the use of our product candidates to each payor separately, with no assurance that coverage and adequate reimbursement will be obtained. 36                     Further, we believe that future coverage and reimbursement will likely be subject to increased restrictions both in the United States and in international markets.  Third-party  coverage  and  reimbursement  for  any  of  our  product  candidates  for  which  we  may  receive  regulatory  approval  may  not  be  available  or adequate in either the United States or international markets, which could harm our business, financial condition, operating results and prospects. We operate in a highly regulated industry such that the potential for legislative reform provides uncertainty and potential threats to our operating models and results. In the United States, there have been, and we expect there will continue to be, a number of legislative and regulatory changes to the healthcare system that could  affect  our  future  revenue  and  profitability  and  the  future  revenue  and  profitability  of  any  partner  with  which  we  may  collaborate.  Federal  and  state lawmakers regularly propose and, at times, enact legislation that results in significant changes to the healthcare system, some of which are intended to contain or reduce the costs of medical products and services. For example, in March 2010, President Obama signed one of the most significant healthcare reform measures in decades  the  Patient  Protection  and  Affordable  Care  Act,  as  amended  by  the  Health  Care  and  Education  Affordability  Reconciliation  Act  of  2010,  collectively referred to as the Affordable Care Act. It contains a number of provisions, including those governing enrollment in federal healthcare programs, reimbursement changes  and  fraud  and  abuse  measures,  all  of  which  are  expected  to  impact  existing  government  healthcare  programs  and  result  in  the  development  of  new programs.  The  Affordable  Care  Act,  among  other  things,  (1)  increased  the  minimum  Medicaid  rebates  owed  by  most  manufacturers  under  the  Medicaid  Drug Rebate  Program  and  extended  the  rebate  program  to  certain  individuals  enrolled  in  Medicaid  managed  care  organizations,  (2)  established  annual  fees  on manufacturers of certain branded prescription drugs and (3) enacted a Medicare Part D coverage gap discount program, in which manufacturers must agree to offer 50%  point-of-sale  discounts  off  negotiated  prices  of  applicable  brand  drugs  to  eligible  beneficiaries  during  their  coverage  gap  period,  as  a  condition  for  the manufacturer’s outpatient drugs to be covered under Medicare Part D. In addition, other legislative changes have been proposed and adopted in the United States since the Affordable Care Act was enacted. On August 2, 2011, the  Budget  Control  Act  of  2011,  among  other  things,  created  measures  for  spending  reductions  by  Congress.  A  Joint  Select  Committee  on  Deficit  Reduction, tasked  with  recommending  a  targeted  deficit  reduction  of  at  least  $1.2  trillion  for  the  years  2013  through  2021,  was  unable  to  reach  required  goals,  thereby triggering the legislation’s automatic reduction to several government programs. This includes aggregate reductions of Medicare payments to providers up to 2% per fiscal year, which went into effect on April 1, 2013. On January 2, 2013, President Obama signed into law the American Taxpayer Relief Act of 2012, which, among other things, further reduced Medicare payments to several providers, including hospitals and imaging centers. Further, the Protecting Access to Medicare Act of 2014, signed into law in April 2014, provides for a 0.5% change from 2013 federal payment rates under the  Medicare  Physician  Fee  Schedule  through  2014  and  a  0%  update  from  January  1  until  April  1,  2015.  Congressional  failure  to  intervene  to  prevent  these changes in payment rates may adversely affect our future revenue and operating results. The 21st Century Cures Act, which the U.S. House of Representatives passed in July 2015 and President Obama signed into law in December 2016, provides a wide range of reforms, such as broadening the types of data required to support  drug  approval,  extending  protections  from  genetic  competition,  accelerating  approval  of  breakthrough  therapies,  expanding  the  orphan  drug  product program, and clarifying how manufacturers communicate about their products. Additionally, in January 2019, the Trump administration proposed a regulation to drastically change how prescription drugs are priced and paid for under Medicare.  The  proposed  regulation  is  designed  to  reduce  or  eliminate  rebates  from  drug  manufacturers  to  pharmacy  benefit  managers  and  would  push  price discounts direct to consumers. It is currently unclear what the final form of the proposed regulation will be or if the regulation will go into effect, therefore, the extent to which any such changes may impact our business or financial condition is uncertain. 37                 Additional  state  and  federal  healthcare  reform  measures  may  be  adopted  in  the  future,  any  of  which  could  limit  the  amounts  that  federal  and  state governments will pay for healthcare products and services, which could result in reduced demand for our products once approved or additional pricing pressures. Since its enactment,  there  have been judicial  and Congressional challenges  to certain  aspects  of the Affordable  Care Act, and we expect  there  will be additional challenges and amendments to the Affordable Care Act in the future. The Trump administration and members of the U.S. Congress have indicated that they may continue to seek to modify, repeal, or otherwise invalidate all, or certain provisions of, the Affordable Care Act. In 2017, the Tax Cuts and Jobs Acts was enacted, which, among other things, removes penalties for not complying with the individual mandate to carry health insurance. It is uncertain the extent to which any such changes may impact our business or financial condition. In  addition,  we  cannot  predict  the  likelihood,  nature  or  extent  of  government  regulation  that  may  arise  from  future  legislation  or  administrative  or executive action, either in the United States or abroad. For example, certain policies of the Trump administration may impact our business and industry. Namely, the Trump administration has taken several executive actions, including the issuance of a number of Executive Orders, that could impose significant burdens on, or otherwise materially delay, the FDA’s ability to engage in routine regulatory and oversight activities such as implementing statutes through rulemaking, issuance of  guidance,  and  review  and  approval  of  marketing  applications.  Notably,  on  January  30,  2017,  President  Trump  issued  an  Executive  Order,  applicable  to  all executive agencies, including the FDA, which requires that for each notice of proposed rulemaking or final regulation to be issued in fiscal year 2017, the agency shall identify at least two existing regulations to be repealed, unless prohibited by law. If these executive actions or future executive actions impose constraints on the FDA’s ability to engage in oversight and implementation activities in the normal course, our business may be negatively impacted We may also be subject to healthcare laws, regulation and enforcement and our failure to comply with those laws could adversely affect our business, operations and financial condition. Certain federal and state healthcare laws and regulations pertaining to fraud and abuse and patients’ rights are and will be applicable to our business. We are subject to regulation by both the federal government and the states in which we or our partners conduct our business. The laws and regulations that may affect our ability to operate include: ● ● ● the  federal  Anti-Kickback  Statute,  which  prohibits,  among  other  things,  any  person  or  entity  from  knowingly  and  willfully  offering, soliciting, receiving or providing any remuneration (including any kickback, bribe or rebate), directly or indirectly, overtly or covertly, in cash or in kind, to induce  either  the  referral  of an individual  or in return for the purchase,  lease,  or order  of any good, facility  item  or service,  for  which  payment  may  be  made,  in  whole  or  in  part,  under  federal  healthcare  programs  such  as  the  Medicare  and  Medicaid programs; federal civil and criminal false claims laws and civil monetary penalty laws, including, for example, the federal civil False Claims Act, which impose criminal and civil penalties, including civil whistleblower or qui tam actions, against individuals or entities for, among other things,  knowingly  presenting,  or  causing  to  be  presented,  to  the  federal  government,  including  the  Medicare  and  Medicaid  programs, claims for payment that are false or fraudulent or making a false statement to avoid, decrease or conceal an obligation to pay money to the federal government; the federal  Health  Insurance  Portability  and Accountability  Act of 1996 (“  HIPAA ”), which created  new federal  criminal  statutes  that prohibit knowingly and willfully executing, or attempting to execute, a scheme to defraud any healthcare benefit program or obtain, by means  of  false  or  fraudulent  pretenses,  representations  or  promises,  any  of  the  money  or  property  owned  by,  or  under  the  custody  or control of, any healthcare benefit program, regardless of the payor (e.g., public or private), knowingly and willfully embezzling or stealing from  a  health  care  benefit  program,  willfully  obstructing  a  criminal  investigation  of  a  health  care  offense  and  knowingly  and  willfully falsifying, concealing or covering up by any trick or device a material fact or making any materially false statements in connection with the delivery of, or payment for, healthcare benefits, items or services relating to healthcare matters; 38                           ● ● ● HIPAA, as amended by the Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act, and their implementing regulations, which impose obligations on covered entities, including healthcare providers, health plans, and healthcare clearinghouses, as well as their respective business associates that create, receive, maintain or transmit individually identifiable health information for or on behalf of a covered entity, with respect to safeguarding the privacy, security and transmission of individually identifiable health information; the federal physician sunshine requirements under the Affordable Care Act, which require manufacturers of drugs, devices, biologics and medical supplies to report annually to the Centers for Medicare & Medicaid Services information related to payments and other transfers of value provided to physicians and teaching hospitals, and ownership and investment interests held by physicians and their immediate family members; and state law equivalents of each of the above federal laws, such as anti-kickback and false claims laws, which may apply to items or services reimbursed by any third-party payor, including commercial insurers; state laws that require pharmaceutical companies to comply with the pharmaceutical  industry’s  voluntary  compliance  guidelines  and  the  applicable  compliance  guidance  promulgated  by  the  federal government, or otherwise restrict payments that may be provided to healthcare providers and other potential referral sources; state laws that require drug manufacturers to report information related to payments and other transfers of value to healthcare providers or marketing expenditures; and state laws governing the privacy and security of health information in certain circumstances, many of which differ from each other in significant ways and may not have the same effect, thus complicating compliance efforts. Additional health care reform legislation further strengthened these laws. For example, the Affordable Care Act, among other things, amended the intent requirement of the federal Anti-Kickback Statute and certain criminal healthcare fraud statutes. A person or entity no longer needs to have actual knowledge of the statute  or  specific  intent  to  violate  it.  In  addition,  the  Affordable  Care  Act  provided  that  the  government  may  assert  that  a  claim  including  items  or  services resulting from a violation of the federal Anti-Kickback Statute constitutes a false or fraudulent claim for purposes of the federal civil False Claims Act. Also, as noted  above,  in  January  2019,  the  Trump  administration  proposed  amending  the  Anti-Kickback  Statute  through  an  executive  order  to  drastically  change  how prescription drugs are priced and paid for under Medicare. The proposed rule would, among other things, remove safe harbors for drug manufacturer discounts and rebates to pharmacy benefit managers. Achieving  and  sustaining  compliance  with  these  laws  may  prove  costly.  In  addition,  any  action  against  us  for  violation  of  these  laws,  even  if  we successfully defend against it, could cause us to incur significant legal expenses and divert our management’s attention from the operation of our business. If our operations are found to be in violation of any of the laws described above or any other governmental laws or regulations that apply to us, we may be subject to penalties,  including  administrative,  civil  and  criminal  penalties,  damages,  fines,  disgorgement,  the  exclusion  from  participation  in  federal  and  state  healthcare programs, individual imprisonment or the curtailment or restructuring of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate our business and our financial results. Our employees, independent contractors, principal investigators, consultants, vendors, CROs and any partners with which we may collaborate may engage in misconduct or other improper activities, including noncompliance with regulatory standards and requirements. We are exposed to the risk that our employees, independent contractors, principal investigators, consultants, vendors, CROs and any partners with which we  may  collaborate  may  engage  in  fraudulent  or  other  illegal  activity.  Misconduct  by  these  persons  could  include  intentional,  reckless  or  negligent  conduct  or unauthorized  activity  that  violates:  laws  or  regulations,  including  those  laws  requiring  the  reporting  of  true,  complete  and  accurate  information  to  the  FDA  or foreign regulatory authorities; manufacturing standards; federal, state and foreign healthcare fraud and abuse laws and data privacy; or laws that require the true, complete  and  accurate  reporting  of  financial  information  or  data.  In  particular,  sales,  marketing  and  other  business  arrangements  in  the  healthcare  industry  are subject  to  extensive  laws  intended  to  prevent  fraud,  kickbacks,  self-dealing  and  other  abusive  practices.  These  laws  may  restrict  or  prohibit  a  wide  range  of business activities, including research, manufacturing, distribution, pricing, discounting, marketing and promotion, sales commission, customer incentive programs and other business arrangements. Activities subject to these laws also involve the improper use of information obtained in the course of clinical trials, or illegal misappropriation of drug product, which could result in regulatory sanctions or other actions or lawsuits stemming from a failure to be in compliance with such laws  or  regulations,  and  serious  harm  to  our  reputation.  In  addition,  federal  procurement  laws  impose  substantial  penalties  for  misconduct  in  connection  with government contracts and require certain contractors to maintain a code of business ethics and conduct. If any such actions are instituted against us, and we are not successful in defending ourselves or asserting our rights, those actions could have a significant impact on our business, including the imposition of civil, criminal and  administrative  penalties,  damages,  monetary  fines,  possible  exclusion  from  participation  in  Medicare,  Medicaid  and  other  federal  healthcare  programs, contractual damages, reputational harm, diminished profits and future earnings, and curtailment of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate our business and our operating results. 39                         Risks Related to Our Dependence on Third Parties We expect to rely on third-party CROs and other third parties to conduct and oversee our clinical trials and other aspects of product development. If these third parties do not meet our requirements or otherwise conduct the trials as required, we may not be able to satisfy our contractual obligations or obtain regulatory approval for, or commercialize, our product candidates when expected or at all. We expect to rely on third-party CROs to conduct and oversee our clinical trials and other aspects of product development. We also rely upon various medical  institutions,  clinical  investigators  and  contract  laboratories  to  conduct  our  trials  in  accordance  with  our  clinical  protocols  and  all  applicable  regulatory requirements, including the FDA’s regulations and GCPs, which are an international standard meant to protect the rights and health of patients and to define the roles of clinical trial sponsors, administrators and monitors, and state regulations governing the handling, storage, security and recordkeeping for drug products. These CROs and other third parties play a significant role in the conduct of these trials and the subsequent collection and analysis of data from the clinical trials. We rely heavily on these parties for the execution of our clinical trials and preclinical studies, and control only certain aspects of their activities. We and our CROs and  other  third-party  contractors  are  required  to  comply  with  GCP  and  GLP  requirements,  which  are  regulations  and  guidelines  enforced  by  the  FDA  and comparable foreign regulatory authorities for products in clinical development. Regulatory authorities enforce these GCP and GLP requirements through periodic inspections of trial sponsors, principal investigators and trial sites. If we or any of these third parties fail to comply with applicable GCP and GLP requirements, the clinical data generated in our clinical trials may be deemed unreliable and the FDA or other regulatory authority may require us to perform additional clinical trials before approving our or our partners’ marketing applications. We cannot assure you that upon inspection by a given regulatory authority, such regulatory authority will determine that any of our clinical or preclinical trials complies with applicable GCP and GLP requirements. In addition, our clinical trials must generally be conducted with product produced under cGMP regulations. Our failure to comply with these regulations and policies may require us to repeat clinical trials, which would delay the regulatory approval process. If  any  of  our  CROs  or  clinical  trial  sites  terminate  their  involvement  in  one  of  our  clinical  trials  for  any  reason,  we  may  not  be  able  to  enter  into arrangements  with  alternative  CROs or  clinical  trial  sites,  or  do  so on  commercially  reasonable  terms.  In  addition,  if  our  relationship  with  clinical  trial  sites  is terminated, we may experience the loss of follow-up information on patients enrolled in our ongoing clinical trials unless we are able to transfer the care of those patients to another qualified clinical trial site. In addition, principal investigators for our clinical trials may serve as scientific advisors or consultants to us from time  to  time  and  could  receive  cash  or  equity  compensation  in  connection  with  such  services.  If  these  relationships  and  any  related  compensation  result  in perceived or actual conflicts of interest, the integrity of the data generated at the applicable clinical trial site may be questioned by the FDA. We rely completely on third-party contractors to supply, manufacture and distribute clinical drug supplies for our product candidates, including certain sole-source suppliers and manufacturers, we intend to rely on third parties for commercial supply, manufacturing and distribution if any of our product candidates receive regulatory approval and we expect to rely on third parties for supply, manufacturing and distribution of preclinical, clinical and commercial supplies of any future product candidates. We do not currently have, nor do we plan to acquire, the infrastructure  or capability to supply, manufacture or distribute preclinical, clinical or commercial quantities of drug substances or products. 40             Our ability to develop our product candidates depends and our ability to commercially supply our products will depend, in part, on our ability to successfully obtain the active pharmaceutical ingredients (“ APIs ”) and other substances and materials used in our product candidates from third parties and to have finished products manufactured by third parties in accordance with regulatory requirements and in sufficient quantities for preclinical and clinical testing and commercialization. If we fail to develop and maintain supply relationships with these third parties, we may be unable to continue to develop or commercialize our product candidates. We  do not  have  direct  control  over  the  ability  of our  contract  suppliers  and manufacturers  to  maintain  adequate  capacity  and  capabilities  to serve  our needs,  including  quality  control,  quality  assurance  and  qualified  personnel.  Although  we  are  ultimately  responsible  for  ensuring  compliance  with  regulatory requirements such as cGMPs, we are dependent on our contract suppliers and manufacturers for day-to-day compliance with cGMPs for production of both APIs and finished products. Facilities used by our contract suppliers and manufacturers to produce the APIs and other substances and materials or finished products for commercial  sale  must  pass  inspection  and  be  approved  by  the  FDA  and  other  relevant  regulatory  authorities.  Our  contract  suppliers  and  manufacturers  must comply with cGMP requirements enforced by the FDA through its facilities inspection program and review of submitted technical information. If the safety of any product or product candidate or component is compromised due to a failure to adhere to applicable laws or for other reasons, we may not be able to successfully commercialize or obtain regulatory approval for the affected product or product candidate, and we may be held liable for injuries sustained as a result. Any of these factors could cause a delay or termination of preclinical studies, clinical trials or regulatory submissions or approvals of our product candidates, and could entail higher costs or result in our being unable to effectively commercialize our approved products on a timely basis, or at all. We also rely and will continue to rely on certain third parties as the sole source of the materials they supply or the finished products they manufacture. In the  event  an  existing  supplier  fails  to  supply  product  on a  timely  basis  or  in  the  requested  amount,  supplies  product  that  fails  to  meet  regulatory  requirements, becomes unavailable through business interruption or financial insolvency or loses its regulatory status as an approved source or if we or our manufacturers are unable to renew current supply agreements when such agreements expire and we do not have a second supplier, we likely would incur added costs and delays in identifying or qualifying replacement manufacturers and materials and there can be no assurance that replacements would be available to us on a timely basis, on acceptable  terms or at all.  In certain  cases  we may be required  to get regulatory  approval  to use alternative  suppliers, and this process of approval could delay production of our products or development of product candidates indefinitely. We and our manufacturers do not currently maintain inventory of these APIs and other substances and materials. Any interruption in the supply of an active pharmaceutical ingredient ("API") or other substance or material or in the manufacture of a finished product could have a material adverse effect on our business, financial condition, operating results and prospects. In addition, these contract manufacturers are engaged with other companies to supply and manufacture materials or products for such companies, which also  exposes  our  suppliers  and  manufacturers  to  regulatory  risks  for  the  production  of  such  materials  and  products.  As  a  result,  failure  to  meet  the  regulatory requirements for the production of those materials and products may also affect the regulatory clearance of a contract supplier’s or manufacturer’s facility. If the FDA or a comparable foreign regulatory agency does not approve these facilities for the supply or manufacture of our product candidates, or if it withdraws its approval in the future, we may need to find alternative supply or manufacturing facilities, which would negatively impact our ability to develop, obtain regulatory approval of or market our product candidates, if approved. To date, our drug substances and product candidates have been manufactured in small quantities for preclinical studies and early-stage clinical trials. As we prepare for later-stage clinical trials and potential commercialization, we will need to take steps to increase the scale of production of our drug substances and product candidates, which may include transferring production to new third-party suppliers or manufacturers. In order to conduct larger or late-stage scale clinical trials for our product candidates and supply sufficient commercial quantities of the resulting drug product and its components, if that product candidate is approved for sale, our contract manufacturers and suppliers will need to produce our drug substances and product candidates in larger quantities, more cost effectively and, in certain cases, at higher yields than they currently achieve. These third-party contractors may not be able to successfully increase the manufacturing capacity for any  of  such  drug  substance  and  product  candidates  in  a  timely  or  cost-effective  manner  or  at  all.  Significant  scale  up of  manufacturing  may  require  additional processes,  technologies  and validation  studies,  which are  costly,  may  not be successful  and which the FDA and foreign  regulatory  authorities  must review  and approve.  In  addition,  quality  issues  may  arise  during  those  scale-up  activities  because  of  the  inherent  properties  of  a  product  candidate  itself  or  of  a  product candidate in combination with other components added during the manufacturing and packaging process, or during shipping and storage of the APIs or the finished product. If our third-party contractors are unable to successfully scale up the manufacture of any of our product candidates in sufficient quality and quantity and at commercially reasonable prices, and we are unable to find one or more replacement suppliers or manufacturers capable of production at a substantially equivalent cost in substantially equivalent volumes and quality, and we are unable to successfully transfer the processes on a timely basis, the development of that product candidate and regulatory approval or commercial launch for any resulting products may be delayed, or there may be a shortage in supply, either of which could significantly harm our business, financial condition, operating results and prospects. 41               We  expect  to  continue  to  depend  on  third-party  contract  suppliers  and  manufacturers  for  the  foreseeable  future.  Our  supply  and  manufacturing agreements,  if  any,  do  not  guarantee  that  a  contract  supplier  or  manufacturer  will  provide  services  adequate  for  our  needs.  We  and  our  contract  suppliers  and manufacturers continue to improve production processes, certain aspects of which are complex and unique, and we may encounter difficulties with new or existing processes. While we attempt to build in certain contractual obligations on such third-party suppliers and manufacturers, we may not be able to ensure that such third parties comply with these obligations. Depending on the extent of any difficulties encountered, we could experience an interruption in clinical or commercial supply, with the result that the development, regulatory approval or commercialization of our product candidates may be delayed or interrupted. In addition, third- party suppliers and manufacturers may have the ability to increase the price payable by us for the supply of the APIs and other substances and materials used in our product candidates, in some cases without our consent. Additionally, any damage to or destruction of our third-party manufacturers’ or suppliers’ facilities or equipment may significantly impair our ability to have our product candidates manufactured on a timely basis. Furthermore, if a contract manufacturer or supplier becomes financially distressed or insolvent, or discontinues  our relationship  beyond  the  term  of  any  existing  agreement  for  any  other  reason,  this  could  result  in substantial  management  time  and expense  to identify, qualify and transfer processes to alternative manufacturers or suppliers, and could lead to an interruption in clinical or commercial supply. Our reliance on contract manufacturers and suppliers further exposes us to the possibility that they, or third parties with access to their facilities, will have access to and may misappropriate our trade secrets or other proprietary information. In addition, the manufacturing facilities of certain of our suppliers are located outside of the United States. This may give rise to difficulties in importing our products or product candidates or their components into the United States or other countries  as  a  result  of,  among  other  things,  regulatory  agency  approval  requirements  or  import  inspections,  incomplete  or  inaccurate  import  documentation  or defective packaging. Because we currently rely on a sole supplier to manufacture the active pharmaceutical ingredients of certain of our product candidates, any production problems with our supplier could adversely affect us. We have relied upon supply agreements with third parties for the manufacture and supply of the bulk active pharmaceutical ingredients used in certain of our product candidates for purposes of preclinical testing and clinical trials. We presently depend upon a single source as the sole manufacturer of our supply of APIs for certain of our product candidates. Although we have identified alternate sources for these supplies, it would be time-consuming and costly to qualify these sources. Since we currently obtain our API from this manufacturer on a purchase-order basis, either we or the supplier may terminate our arrangements, without cause, at any time without notice. If our supplier was to terminate our arrangement or fail to meet our supply needs we might be forced to delay our development. Manufacturing and supply of the APIs and other substances and materials used in our product candidates and finished drug products is a complex and technically challenging undertaking, and there is potential for failure at many points in the manufacturing, testing, quality assurance and distribution supply chain, as well as the potential for latent defects after products have been manufactured and distributed. 42                 Manufacturing  and  supply  of  APIs,  other  substances  and  materials  and  finished  drug  products  is  technically  challenging.  Changes  beyond  our  direct control can impact the quality, volume, price and successful delivery of our product candidates and can impede, delay, limit or prevent the successful development and commercialization of our product candidates. Mistakes and mishandling are not uncommon and can affect successful production and supply. Some of these risks include: ● ● ● ● ● ● ● failure of our manufacturers to follow cGMP requirements or mishandling of product while in production or in preparation for transit; inability  of  our  contract  suppliers  and  manufacturers  to  efficiently  and  cost-effectively  increase  and  maintain  high  yields  and  batch quality, consistency and stability; difficulty in establishing optimal drug delivery substances and techniques, production and storage methods and packaging and shipment processes; transportation and import/export risk, particularly given the global nature of our supply chain; delays in analytical results or failure of analytical techniques that we depend on for quality control and release of product; natural  disasters,  labor  disputes,  financial  distress,  lack  of  raw  material  supply,  issues  with  facilities  and  equipment  or  other  forms  of disruption to business operations of our contract manufacturers and suppliers; and latent defects that may become apparent after product has been released and which may result in recall and destruction of product. Any  of  these  factors  could  result  in  delays  or  higher  costs  in  connection  with  our  clinical  trials,  regulatory  submissions,  required  approvals  or commercialization of our products, which could harm our business, financial condition, operating results and prospects. If we are not able to establish and maintain collaborations, we may have to alter our development and commercialization plans. The development and potential commercialization of our product candidates will require substantial additional cash to fund expenses. In order to fund further  development  of  our  product  candidates,  we  may  collaborate  with  pharmaceutical  and  biotechnology  companies  for  the  development  and  potential commercialization of those product candidates. We face significant competition in seeking appropriate partners. Whether we reach a definitive agreement for a collaboration  will  depend,  among  other  things,  upon  our  assessment  of  the  partner’s  resources  and  experience,  the  terms  and  conditions  of  the  proposed collaboration  and  the  proposed  partner’s  evaluation  of  a  number  of  factors.  Those  factors  may  include  the  design  or  results  of  clinical  trials;  the  likelihood  of approval  by  the  FDA  or  other  regulatory  authorities;  the  potential  market  for  the  subject  product  candidate;  the  costs  and  complexities  of  manufacturing  and delivering such product candidate to patients; the potential of competing products; any uncertainty with respect to our ownership of our intellectual property; and industry and market conditions generally. The partner may also consider alternative product candidates or technologies for similar indications that may be available for collaboration and whether such a collaboration could be more attractive than the one with us for our product candidate. We may also be restricted under future license  agreements  from  entering  into  agreements  on  certain  terms  with  potential  partners.  Collaborations  are  complex  and  time-consuming  to  negotiate  and document.  In  addition,  there  have  been  a  significant  number  of  business  combinations  among  large  pharmaceutical  companies  that  have  resulted  in  a  reduced number  of  potential  future  partners.  Collaborations  typically  impose  detailed  obligations  on  each  party.  If  we  were  to  breach  our  obligations,  we  may  face substantial  consequences,  including  potential  termination  of  the  collaboration,  and  our  rights  to  our  partners’  product  candidates,  in  which  we  have  invested substantial time and money, would be lost. 43                                         We may not be successful in our efforts to implement collaborations or other alternative arrangements for the development of our product candidates. When we partner with a third party for development and commercialization of a product candidate, we can expect to relinquish to the third party some or all of the control over the future success of that product candidate. Our collaboration partner may not devote sufficient resources to the commercialization of our product candidates or may otherwise fail in their commercialization. The terms of any collaboration or other arrangement that we establish may not be favorable to us, and in any arrangement we may give up material rights related to our product candidates and intellectual property. In addition, any collaboration that we enter into may be unsuccessful in the development and commercialization of our product candidates. In some cases, we may be responsible for continuing preclinical and initial clinical development of a partnered product candidate or research program, and the payment we receive from our collaboration partner may be insufficient to cover the cost of this development. We may not be able to negotiate collaborations on a timely basis, on acceptable  terms or at all. If we are unable to do so, we may have to curtail the development  of  a  product  candidate,  reduce  or  delay  its  development  program  or  one  or  more  of  our  other  development  programs,  delay  its  potential commercialization  or  increase  our  expenditures  and  undertake  development  or  commercialization  activities  at  our  own  expense.  If  we  elect  to  increase  our expenditures  to  fund  development  or  commercialization  activities  on  our  own,  we  may  need  to  obtain  additional  capital,  which  may  not  be  available  to  us  on acceptable terms or at all. If we do not have sufficient funds, we may not be able to further develop our product candidates or bring them to market and generate product revenue. Risks Related to Our Business and Financial Operations We will need to further increase the size and complexity of our organization in the future, and we may experience difficulties in executing our growth strategy and managing any growth. Our management, personnel, systems and facilities currently in place are not adequate to support our business plan and future growth. We will need to further expand our scientific, clinical, managerial, operational, financial and other resources to support our planned research, development and commercialization activities, all of which will require additional capital resources. Our need to manage our operations, growth and various projects effectively requires that we: ● ● ● ● ● ● ● continue  to  improve  our  operational,  clinical,  financial,  management  and  regulatory  compliance  controls  and  reporting  systems  and procedures; attract and retain sufficient numbers of talented employees; manage our preclinical and clinical trials effectively; manage  our  third-party  supply  and  manufacturing  operations  effectively  and  in  a  cost-effective  manner,  while  increasing  production capabilities for our current product candidates to commercial levels; manage our development efforts effectively while carrying out our contractual obligations to partners and other third parties; manage our commercialization activities for our product candidates effectively and in a cost-effective manner; and establish and maintain relationships with development and commercialization partners. In  addition,  historically,  we  have  utilized  and  continue  to  utilize  the  services  of  part-time  outside  consultants  to  perform  a  number  of  tasks  for  us, including tasks related to preclinical and clinical testing. Our growth strategy may also entail expanding our use of consultants to implement these and other tasks going forward. We rely on consultants for certain functions of our business and will need to effectively manage these consultants to ensure that they successfully carry out their contractual obligations and meet expected deadlines. There can be no assurance that we will be able to manage our existing consultants or find other competent  outside  consultants,  as  needed,  on  economically  reasonable  terms,  or  at  all.  If  we  are  not  able  to  effectively  manage  our  growth  and  expand  our organization  by  hiring  new  employees  and  expanding  our  use  of  consultants,  we  might  be  unable  to  implement  successfully  the  tasks  necessary  to  execute effectively  on  our  planned  research,  development  and  commercialization  activities  and,  accordingly,  might  not  achieve  our  research,  development  and commercialization goals. 44                                               If we fail to attract and retain management and other key personnel, we may be unable to continue to successfully develop or commercialize our product candidates or otherwise implement our business plan. Our  ability  to  compete  in  the  highly  competitive  pharmaceuticals  industry  depends  upon  our  ability  to  attract  and  retain  highly  qualified  managerial, clinical, scientific, medical, sales and marketing and other personnel. We are highly dependent on our management and scientific personnel, including our Chief Executive Officer, Chief Scientific Officer, and our Chief Financial Officer, certain consultants and members of our Board who are well known and respected in our industry. The loss of the services of any of these individuals could impede, delay or prevent the successful development of our product pipeline, completion of our  planned  clinical  trials,  commercialization  of  our  product  candidates  or  in-licensing  or  acquisition  of  new  assets  and  could  negatively  impact  our  ability  to successfully implement our business plan. If we lose the services of any of these individuals, we might not be able to find suitable replacements on a timely basis or at all, and our business could be harmed as a result. We do not maintain “key man” insurance policies on the lives of these individuals or the lives of any of our other  employees.  With  the  exception  of  our  Chief  Executive  Officer,  Chief  Scientific  Officer,  and  our  Chief  Financial  Officer,  each  of  whom  is  subject  to  an employment agreement, we employ our executive officers and key personnel on an at-will basis and their employment can be terminated by us or them at any time, for any reason and without notice. In order to retain valuable employees at our company, in addition to salary and cash incentives, we provide stock options that vest over time. The value to employees of stock options that vest over time will be significantly affected by movements in our stock price that are beyond our control, and may at any time be insufficient to counteract offers from other companies. We might not be able to attract or retain qualified management and other key personnel in the future due to the intense competition for qualified personnel among biotechnology, pharmaceutical and other businesses, particularly in the Charlottesville, Virginia area where we are headquartered. We could have difficulty attracting experienced personnel to our company and may be required to expend significant financial resources in our employee recruitment and retention efforts. Many of the other pharmaceutical companies with whom we compete for qualified personnel have greater financial and other resources, different risk profiles and longer histories in the industry than we do. They also may provide more diverse opportunities and better chances for career advancement. If we are not able to attract  and  retain  the  necessary  personnel  to  accomplish  our  business  objectives,  we  may  experience  constraints  that  will  harm  our  ability  to  implement  our business strategy and achieve our business objectives. We currently have no sales and marketing personnel or capabilities. If we are unable to establish sales and marketing capabilities on our own or through third parties when we are ready to commercialize our product candidates, we will be unable to successfully commercialize our product candidates, if approved, or generate product revenue. We currently have no sales and marketing personnel or capabilities. To commercialize our product candidates, if approved, in the United States, Canada, the European Union and other jurisdictions we may seek to enter, we must build our marketing, sales, distribution, managerial and other non-technical capabilities or make arrangements with third parties to perform these services, and we may not be successful in doing so. We as a company have no prior experience in the marketing, sale and distribution of pharmaceutical products and there are significant risks involved in building and managing a sales organization, including our ability  to  hire,  retain  and  incentivize  qualified  individuals,  generate  sufficient  sales  leads,  provide  adequate  training  to  sales  and  marketing  personnel  and effectively manage a geographically dispersed sales and marketing team. Any failure or delay in the development of our internal sales, marketing and distribution capabilities  would  adversely  impact  the  commercialization  of  these  products.  We  may  choose  to  collaborate  with  additional  third  parties  that  have  direct  sales forces  and  established  distribution  systems,  either  to  augment  our  own  sales  force  and  distribution  systems  or  in  lieu  of  our  own  sales  force  and  distribution systems. If we are unable to enter into such arrangements on acceptable terms or at all, we may not be able to successfully commercialize our product candidates. The inability to successfully commercialize our product candidates, either on our own or through collaborations with one or more third parties, would harm our business, financial condition, operating results and prospects. 45               If we implement activities to in-license and acquire product candidates and we in-license and acquire commercial-stage products or engage in other strategic transactions, it could impact our liquidity, increase our expenses and present significant distractions to our management. If we implement a  strategy to in-license and acquire product candidates, we may in-license and acquire commercial-stage products or engage in other strategic  transactions.  Additional  potential  transactions  that  we  may  consider  include  a  variety  of  different  business  arrangements,  including  spin-offs,  strategic partnerships, joint ventures, restructurings, divestitures, business combinations and investments. If we issue new equity in connection with a strategic transaction, your ownership interest in us may be diluted. Any such transaction may require us to incur non-recurring or other charges, may increase our near- and long-term expenditures  and may pose significant  integration  challenges  or disrupt our management  or business, which could adversely  affect  our operations  and financial results. For example, these transactions entail numerous potential operational and financial risks, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● exposure to unknown liabilities; disruption of our business and diversion of our management’s time and attention in order to develop acquired products, product candidates or technologies; incurrence of substantial debt or dilutive issuances of equity securities to pay for acquisitions; substantial acquisition and integration costs; write-downs of assets or impairment charges; increased amortization expenses; difficulty and cost in combining the operations and personnel of any acquired businesses with our operations and personnel; impairment  of  relationships  with  key  suppliers,  partners  or  customers  of  any  acquired  businesses  due  to  changes  in  management  and ownership; and inability to retain our key employees or those of any acquired businesses. Accordingly,  there  can  be  no  assurance  that  we  will  undertake  or  successfully  complete  any  transactions  of  the  nature  described  above,  and  any transaction that we do complete could harm our business, financial condition, operating results and prospects. We have no current plan, commitment or obligation to enter into any other transaction described above. Our operating results may fluctuate significantly, which makes our future operating results difficult to predict and could cause our operating results to fall below expectations. 46                                               Our near-term operations will be limited primarily to researching and developing our product candidates and undertaking preclinical studies and clinical trials of our product candidates. We have not yet obtained regulatory approvals for any of our product candidates. Consequently, any predictions you make about our future success or viability may not be as accurate as they could be if we had a longer operating history or approved products on the market. From time to time, we may enter into collaboration agreements and license agreements with other companies that include development funding and significant upfront and milestone expenditures and payments, and we expect that amounts earned from or paid pursuant to these agreements will be a significant source of our capital expenditures and an important source of our revenue. Accordingly, our revenue and profitability may depend on development funding and the achievement of development and clinical milestones under potential future collaboration and license agreements and sales of our products, if approved. These upfront and milestone payments may vary significantly from period to period and any such variance could cause a significant fluctuation in our operating results from one period to the next. In addition, we measure compensation cost for stock-based awards made to employees at the grant date of the award, based on the fair value of the award as determined by our Board, and recognize the cost as an expense over the employee’s requisite service period. As the variables that we use as a basis for valuing these awards change over time, including our underlying stock price and estimated volatility, the magnitude of the expense that we must recognize may vary significantly. Furthermore, our  operating  results  may  fluctuate  due  to  a  variety  of  other  factors,  many  of  which  are  outside  of  our  control  and  may  be  difficult  to  predict,  including  the following: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● delays in the commencement, enrollment and the timing of clinical testing for our product candidates; the timing and success or failure of clinical trials for our product candidates or competing product candidates, or any other change in the competitive landscape of our industry, including consolidation among our competitors or partners; any delays in regulatory review and approval of product candidates in clinical development; the  timing  and  cost  of,  and  level  of  investment  in,  research  and  development  activities  relating  to  our  product  candidates,  which  may change from time to time; the cost of manufacturing our product candidates, which may vary depending on FDA guidelines and requirements, and the quantity of production; our ability to obtain additional funding to develop our product candidates; expenditures that we will or may incur to acquire or develop additional product candidates and technologies; the level of demand for our product candidates, should they receive approval, which may vary significantly; potential side effects of our product candidates that could delay or prevent commercialization or cause an approved drug to be taken off the market; the ability of patients or healthcare providers to obtain coverage of or sufficient reimbursement for our product candidates, if approved; our dependency on third-party manufacturers to supply or manufacture our product candidates; our ability to establish an effective sales, marketing and distribution infrastructure in a timely manner; market acceptance of our product candidates, if approved, and our ability to forecast demand for those product candidates; our ability to receive approval and commercialize our product candidates outside of the United States; our ability to establish and maintain collaborations, licensing or other arrangements; our ability and third parties’ abilities to protect intellectual property rights; costs related to and outcomes of potential litigation or other disputes; our ability to adequately support future growth; our ability to attract and retain key personnel to manage our business effectively; our ability to maintain adequate insurance policies; and 47                                                                                       ● future accounting pronouncements or changes in our accounting policies. If we fail to comply with environmental, health and safety laws and regulations, we could become subject to fines or penalties or incur significant costs. In connection with our research and development activities and our manufacture of materials and product candidates, we are subject to federal, state and local laws, rules, regulations and policies governing the use, generation, manufacture, storage, air emission, effluent discharge, handling and disposal of certain materials, biological specimens and wastes. Although we believe that we have complied with the applicable laws, regulations and policies in all material respects and have not been required to correct any material noncompliance, we may be required to incur significant costs to comply with environmental and health and safety regulations in the future. Current or future laws and regulations may impair our research, development or production efforts. Failure to comply with these laws and regulations also may result in substantial fines, penalties or other sanctions. Our operating results and liquidity needs could be negatively affected by market fluctuations and economic downturn. Our operating results and liquidity could be negatively affected by economic conditions generally, both in the United States and elsewhere around the world. Domestic and international equity and debt markets have experienced and may continue to experience heightened volatility and turmoil based on domestic and international economic conditions and concerns. In the event these economic conditions and concerns continue or worsen and the markets continue to remain volatile,  our operating  results and liquidity  could be adversely  affected  by those factors  in many ways, including weakening demand  for certain  of our product candidates and making it more difficult for us to raise funds if necessary, and our stock price may decline. Additionally, although we plan to market our products primarily in the United States, our partners may have extensive global operations, indirectly exposing us to risk. Security breaches and other disruptions in our information technology systems could limit our capacity to effectively monitor and control our operations, compromise our or third parties’ confidential information or otherwise adversely affect our operating results or business reputation. Our information technology systems, some of which are managed by third parties, facilitate our ability to monitor and control our operations and adjust to changing  market  conditions,  including  processing,  transmitting,  storing,  managing  and  supporting  a  variety  of  business  processes,  activities  and  information. Further, as we pursue our growth and business development strategy and pursue new initiatives that improve our operations, we are also expanding and improving our information technologies, resulting in a larger technological presence and corresponding exposure to cybersecurity risk. Any disruption in any of these systems or the failure of any of these systems to operate as expected could, depending on the magnitude of the problem, adversely affect our operating results by limiting our capacity to effectively monitor and control our operations and adjust to changing market conditions. Additionally, we collect and store sensitive data, including proprietary business information and the proprietary business information of third parties, in data centers  and  on  information  technology  networks,  including  cloud-based  networks.  The  secure  operation  of  these  information  technology  networks  and  the processing and maintenance  of this information  is critical  to our business operations and strategy.  Despite security  measures  and business continuity plans, our information technology networks and infrastructure may be vulnerable to damage, disruptions or shutdowns due to attacks by cyber criminals or breaches due to employee error or malfeasance or other disruptions during the process of upgrading or replacing computer software or hardware, power outages, computer viruses, telecommunication  or utility failures, terrorist acts or natural disasters or other catastrophic events. Further, the growing use and rapid evolution of technology, including mobile devices, has heightened the risk of unintentional data breaches or leaks. The occurrence of any of these events could compromise our networks, and the information  stored  there  could  be accessed,  publicly  disclosed,  lost or stolen. In addition,  as security  threats  continue  to evolve  we may need to invest additional  resources  to  protect  the  security  of  our  systems  or  to  comply  with  privacy,  data  security,  cybersecurity  and  data  protection  laws  applicable  to  our business.  The  risk  of  a  security  breach  or  disruption,  particularly  through  cyber-attacks  or  cyber-intrusion,  including  by  computer  hackers,  criminals,  foreign governments, and cyber terrorists, has generally increased as the number, intensity and sophistication of attempted attacks and intrusions from around the world have increased.  The loss of clinical  trial  data  from  completed  or ongoing or planned  clinical  trials  could result  in delays  in our regulatory  approval  efforts  and significantly increase our costs to recover or reproduce the data. 48                       Any failure to effectively prevent, detect and/or recover from any such access, disclosure or other loss of information, or to comply with any such current or future law related thereto, could result in legal claims or proceedings, liability or regulatory penalties under laws protecting the privacy of personal information, disrupt operations, and damage our reputation, which could adversely affect our business. Our ability to utilize our net operating loss (“ NOL ”) carryforwards and other deferred tax assets may be limited. As of December 31, 2018, the Company had $45.7 million in federal and state NOL carryforwards available to reduce future taxable income, if any, for income tax purposes. If not utilized, the federal and Virginia NOL carryforwards will begin expiring during the year ending December 31, 2034. Under Section 382 of Internal Revenue Code of 1986, as amended (the “ Code ”), if a corporation undergoes an “ownership change,” generally defined as a greater than 50% change (by value) in its equity ownership over a three-year  period,  the corporation’s  ability  to use its pre-change  NOL carryforwards  and other  pre-change  tax attributes (such as research tax credits) to offset its post-change income may be limited. We believe that our reverse merger in January 2016 and other transactions that have occurred, triggered an “ownership change” limitation that significantly limited our ability to utilize our NOL carryforwards. Our 2017 and 2018 financing transactions may have also triggered an ownership change, which could further limit our ability to utilize our NOL carryforwards. We have yet to determine this potential limitation. We may also experience ownership changes in the future as a result of strategic transactions or partnerships, equity offerings and other shifts in our stock ownership. As a result, if we earn net taxable income, our ability to use our pre-change NOL carryforwards and other deferred tax assets to offset U.S. federal  taxable  income  may  be  subject  to  limitations,  which  could  potentially  result  in  increased  future  tax  liability  to  us.  In  addition,  similar  limitations  may apply  at  the  state  level  and  there  may  be  periods  during  which  the  use  of  NOL  carryforwards  is  suspended  or  otherwise  limited,  which  could  accelerate  or permanently increase state taxes owed. We may be adversely affected by natural disasters and other catastrophic events, and by man-made problems such as terrorism, that could disrupt our business operations and our business continuity and disaster recovery plans may not adequately protect us from a serious disaster. Our corporate headquarters are located in Charlottesville, Virginia. If a disaster, power outage or other event occurred that prevented us from using all or a significant portion of our headquarters, that damaged critical infrastructure, such as enterprise financial systems, manufacturing resource planning or enterprise quality systems, or that otherwise disrupted operations, it may be difficult or, in certain cases, impossible for us to continue our business for a substantial period of time.  Our  contract  manufacturers’  and  suppliers’  facilities  are  located  in  multiple  locations,  where  other  natural  disasters  or  similar  events,  such  as  blizzards, tornadoes, earthquakes, fires, explosions or large-scale accidents or power outages, could severely disrupt our operations and have a material adverse effect on our business, financial condition, operating results and prospects. In addition, acts of terrorism and other geo-political unrest could cause disruptions in our business or the  businesses  of  our  partners,  manufacturers  or  the  economy  as  a  whole.  All  of  the  aforementioned  risks  may  be  further  increased  if  we  do  not  implement  a disaster recovery plan or our partners’ or manufacturers’ disaster recovery plans prove to be inadequate. To the extent that any of the above should result in delays in  the  regulatory  approval,  manufacture,  distribution  or  commercialization  of  our  product  candidates,  our  business,  financial  condition,  operating  results  and prospects would suffer. Risks Related to Our Intellectual Property We may not be able to obtain or enforce patent rights or other intellectual property rights that cover our product candidates and technologies that are of sufficient breadth to prevent third parties from competing against us. 49                 Our success with respect to our product candidates and technologies will depend in part on our ability to obtain and maintain patent protection in both the United States and other countries, to preserve our trade secrets and to prevent third parties from infringing upon our proprietary rights. Our ability to protect any of our product candidates from unauthorized or infringing use by third parties depends in substantial part on our ability to obtain and maintain valid and enforceable patents. Our patent portfolio includes patents and patent applications in the United States and foreign jurisdictions where we believe there is a market opportunity for our products. The covered technology and the scope of coverage vary from country to country. For those countries where we do not have granted patents, we may not have any ability to prevent the unauthorized use of our technologies. Any patents that we may obtain may be narrow in scope and thus easily circumvented by competitors. Further, in countries where we do not have granted patents, third parties may be able to make, use or sell products identical to or substantially similar to, our product candidates. The  patent  application  process,  also  known  as  patent  prosecution,  is  expensive  and  time-consuming,  and  we  and  our  current  or  future  licensors  and licensees may not be able to prepare, file and prosecute all necessary or desirable patent applications at a reasonable cost or in a timely manner. It is also possible that we or our current licensors, or any future licensors or licensees, will fail to identify patentable aspects of inventions made in the course of development and commercialization activities before it is too late to obtain patent protection on them. Therefore, these and any of our patents and applications may not be prosecuted and enforced in a manner consistent with the best interests of our business. It is possible that defects of form in the preparation or filing of our patents or patent applications may exist, or may arise in the future, such as with respect to proper priority claims, inventorship, claim scope or patent term adjustments. If our current licensors, or any future licensors or licensees, are not fully cooperative or disagree with us as to the prosecution, maintenance or enforcement of any patent rights, such patent rights could be compromised and we might not be able to prevent third parties from making, using and selling competing products. If there are material defects in the form or preparation of our patents or patent applications, such patents or applications may be invalid and unenforceable. Moreover, our competitors may  independently  develop  equivalent  knowledge,  methods  and  know-how.  Any  of  these  outcomes  could  impair  our  ability  to  prevent  competition  from  third parties, which may have an adverse impact on our business, financial condition and operating results. Due  to  legal  standards  relating  to  patentability,  validity,  enforceability  and  claim  scope  of  patents  covering  pharmaceutical  inventions,  our  ability  to obtain, maintain and enforce patents is uncertain and involves complex legal and factual questions. Accordingly, rights under any existing patents or any patents we  might  obtain  or  license  may  not  cover  our  product  candidates,  or  may  not  provide  us  with  sufficient  protection  for  our  product  candidates  to  afford  a commercial  advantage  against  competitive  products  or  processes,  including  those  from  branded  and  generic  pharmaceutical  companies.  In  addition,  we  cannot guarantee that any patents will issue from any pending or future patent applications owned by or licensed to us. Even if patents have issued or will issue, we cannot guarantee that the claims of these patents are or will be held valid or enforceable by the courts or will provide us with any significant protection against competitive products or otherwise be commercially valuable to us. Competitors in the fields of oncology have created a substantial amount of prior art, including scientific publications, patents and patent applications. Our ability to obtain and maintain valid and enforceable patents depends on whether the differences between our technology and the prior art allow our technology to be patentable over the prior art. Although we believe that our technology includes certain inventions that are unique and not duplicative of any prior art, we do not have outstanding issued patents covering all of the recent developments in our technology and we are unsure of the patent protection that we will be successful in obtaining, if any. Even if the patents do successfully issue, third parties may design around or challenge the validity, enforceability or scope of such issued patents or any other issued patents we own or license, which may result in such patents being narrowed, invalidated or held unenforceable. If the breadth or strength of protection provided by the patents we hold or pursue with respect to our product candidates is challenged, it could dissuade companies from collaborating with us to develop, or threaten our ability to commercialize, our product candidates. The laws of some foreign jurisdictions do not provide intellectual property rights to the same extent as in the United States and many companies have encountered significant difficulties in protecting and defending such rights in foreign jurisdictions. If we encounter such difficulties in protecting or are otherwise precluded from effectively protecting our intellectual property in foreign jurisdictions, our business prospects could be substantially harmed. The patent positions of  pharmaceutical  and  biotechnology  companies  can  be  highly  uncertain  and  involve  complex  legal  and  factual  questions  for  which  important  legal  principles remain unresolved. Changes in either the patent laws or in the interpretations of patent laws in the United States and other countries may diminish the value of our intellectual property. Accordingly, we cannot predict the breadth of claims that may be allowed or enforced in our patents or in third-party patents. 50                 The degree of future protection of our proprietary rights is uncertain. Patent protection may be unavailable or severely limited in some cases and may not adequately protect our rights or permit us to gain or keep our competitive advantage. For example: ● ● ● ● ● ● we might not have been the first to invent or the first to file the inventions covered by each of our pending patent applications and issued patents; others may independently develop similar or alternative technologies or duplicate any of our technologies; the patents of others may have an adverse effect on our business; any  patents  we  obtain  or  our  licensors’  issued  patents  may  not  encompass  commercially  viable  products,  may  not provide  us with  any competitive advantages or may be challenged by third parties; any patents we obtain or our in-licensed issued patents may not be valid or enforceable; and we may not develop additional proprietary technologies that are patentable. Patents have a limited lifespan. In the United States, the natural expiration of a patent is generally 20 years after it is filed. Various extensions may be available;  however  the  life  of  a  patent,  and  the  protection  it  affords,  is  limited.  Without  patent  protection  for  our  product  candidates,  we  may  be  open  to competition  from  generic  versions  of  our  product  candidates.  Further,  the  extensive  period  of  time  between  patent  filing  and  regulatory  approval  for  a  product candidate limits the time during which we can market a product candidate under patent protection, which may particularly affect the profitability of our early-stage product candidates. Proprietary trade secrets and unpatented know-how are also very important to our business. Although we have taken steps to protect our trade secrets and unpatented  know-how  by  entering  into  confidentiality  agreements  with  third  parties,  and  intellectual  property  protection  agreements  with  certain  employees, consultants and advisors, third parties may still obtain this information or we may be unable to protect our rights. We also have limited control over the protection of  trade  secrets  used  by  our  suppliers,  manufacturers  and  other  third  parties.  There  can  be  no  assurance  that  binding  agreements  will  not  be  breached,  that  we would have adequate remedies for any breach or that our trade secrets and unpatented know-how will not otherwise become known or be independently discovered by our competitors. If trade secrets are independently discovered, we would not be able to prevent their use. Enforcing a claim that a third party illegally obtained and is using our trade secrets or unpatented know-how is expensive and time-consuming, and the outcome is unpredictable. In addition, courts outside the United States may be less willing to protect trade secret information. Changes in patent law could diminish the value of patents in general, thereby impairing our ability to protect our product candidates. The  United  States  has  enacted  and  is  currently  implementing  wide-ranging  patent  reform  legislation.  Further,  U.S.  Supreme  Court  rulings  have  either narrowed the scope of patent protection available in certain circumstances or weakened the rights of patent owners in certain situations. In addition to increasing uncertainty  with  regard  to  our  ability  to  obtain  patents  in  the  future,  this  combination  of  events  has  created  uncertainty  with  respect  to  the  scope  and  value  of patents, once obtained. 51                                     For our U.S. patent applications containing a priority claim after March 16, 2013, there is a greater level of uncertainty in the patent law. In September 2011, the Leahy-Smith America Invents Act, also known as the America Invents Act (“ AIA ”) was signed into law. The AIA includes a number of significant changes to U.S. patent law, including provisions that affect the way patent applications will be prosecuted and may also affect patent litigation. The USPTO is currently developing regulations and procedures to govern administration of the AIA, and many of the substantive changes to patent law associated with the AIA. It  is  not  clear  what  other,  if  any,  impact  the  AIA  will  have  on  the  operation  of  our  business.  Moreover,  the  AIA  and  its  implementation  could  increase  the uncertainties and costs surrounding the prosecution of our patent applications and the enforcement or defense of our issued patents, all of which could have an adverse effect on our business. An important change introduced by the AIA is that, as of March 16, 2013, the United States transitioned to a “first-to-file” system for deciding which party should be granted a patent when two or more patent applications are filed by different parties claiming the same invention. A third party that files a patent application in the USPTO after that date but before us could therefore be awarded a patent covering an invention of ours even if we had made the invention before it was made by the third party. This will require us to be cognizant going forward of the time from invention to filing of a patent application. Among  some  of  the  other  changes  introduced  by  the  AIA  are  changes  that  limit  where  a  patentee  may  file  a  patent  infringement  suit  and  providing opportunities  for  third  parties  to  challenge  any  issued  patent  in  the  USPTO.  This  applies  to  all  of  our  U.S.  patents,  even  those  issued  before  March  16,  2013. Because of a lower evidentiary standard in USPTO proceedings compared to the evidentiary standard in United States federal court necessary to invalidate a patent claim, a third party could potentially provide evidence in a USPTO proceeding sufficient for the USPTO to hold a claim invalid even though the same evidence would be insufficient to invalidate the claim if first presented in a district court action. Accordingly, a third party may attempt to use the USPTO procedures to invalidate our patent claims that would not have been invalidated if first challenged by the third party as a defendant in a district court action. Depending on decisions by the U.S. Congress, the U.S. federal courts, the USPTO or similar authorities in foreign jurisdictions, the laws and regulations governing patents could change in unpredictable ways that may weaken our and our licensors’ ability to obtain new patents or to enforce existing patents we and our licensors or partners may obtain in the future. We may not be able to protect our intellectual property rights throughout the world. Filing,  prosecuting  and  defending  patents  on  our  product  candidates  in  all  countries  throughout  the  world  would  be  prohibitively  expensive.  The requirements  for  patentability  may  differ  in  certain  countries,  particularly  developing  countries.  In  addition,  the  laws  of  some  foreign  countries  do  not  protect intellectual property rights to the same extent as laws in the United States. Consequently, we may not be able to prevent third parties from practicing our inventions in all countries outside the United States. Competitors may use our technologies in jurisdictions where we have not obtained patent protection to develop their own products  and,  further,  may  export  otherwise  infringing  products  to  territories  where  we  have  patent  protection,  but  enforcement  on  infringing  activities  is inadequate. These products may compete with our products, and our patents or other intellectual property rights may not be effective or sufficient to prevent them from competing. Many companies have encountered significant problems in protecting and defending intellectual property rights in foreign jurisdictions. The legal systems of certain countries, particularly certain developing countries, do not favor the enforcement of patents and other intellectual property protection, particularly those relating to pharmaceuticals,  which could make it difficult for us to stop the infringement  of our patents or marketing of competing products in violation of our proprietary rights generally. Proceedings to enforce our patent rights in foreign jurisdictions could result in substantial costs and divert our efforts and attention from other aspects of our business, could put our patents at risk of being invalidated or interpreted narrowly and our patent applications at risk of not issuing, and could provoke third parties to assert claims against us. We may not prevail in any lawsuits that we initiate and the damages or other remedies awarded, if any, may not be commercially meaningful. In addition, certain countries in Europe and certain developing countries have compulsory licensing laws under which a patent owner may be compelled to grant licenses to third parties. In those countries, we may have limited remedies if our patents are infringed or if we are compelled to grant  a  license  to  our  patents  to  a  third  party,  which  could  materially  diminish  the  value  of  those  patents.  This  could  limit  our  potential  revenue  opportunities. Accordingly,  our  efforts  to  enforce  our  intellectual  property  rights  around  the  world  may  be  inadequate  to  obtain  a  significant  commercial  advantage  from  the intellectual  property that we own or license. Finally, our ability to protect and enforce our intellectual  property rights may be adversely affected by unforeseen changes in foreign intellectual property laws. 52                 Obtaining and maintaining our patent protection depends on compliance with various procedural, document submission, fee payment and other requirements imposed by governmental patent agencies, and our patent protection could be reduced or eliminated for non-compliance with these requirements. Periodic  maintenance  and  annuity  fees  on  any  issued  patent  are  due  to  be  paid  to  the  USPTO  and  foreign  patent  agencies  in  several  stages  over  the lifetime of the patent. The USPTO and various foreign governmental patent agencies require compliance with a number of procedural, documentary, fee payment and other similar provisions during the patent application process. While an inadvertent lapse can in many cases be cured by payment of a late fee or by other means in accordance with the applicable rules, there are situations in which noncompliance can result in abandonment or lapse of the patent or patent application, resulting in partial or complete loss of patent rights in the relevant jurisdiction. Non-compliance events that could result in abandonment or lapse of a patent or patent  application  include  failure  to  respond  to  official  actions  within  prescribed  time  limits,  non-payment  of  fees  and  failure  to  properly  legalize  and  submit formal documents. If we or our licensors fail to maintain the patents and patent applications covering our product candidates, our competitors might be able to enter the market, which would have an adverse effect on our business. If we are sued for infringing intellectual property rights of third parties, it will be costly and time-consuming, and an unfavorable outcome in that litigation could have a material adverse effect on our business. Our commercial success depends upon our ability to develop, manufacture, market and sell our product candidates and use our proprietary technologies without infringing the proprietary rights of third parties. We cannot assure you that marketing and selling such candidates and using such technologies will not infringe existing or future patents. Numerous U.S. and foreign issued patents and pending patent applications owned by third parties exist in the fields relating to our product candidates. As the biotechnology and pharmaceutical industries expand and more patents are issued, the risk increases that others may assert that our product candidates, technologies or methods of delivery or use infringe their patent rights. Moreover, it is not always clear to industry participants, including us, which  patents  cover  various  drugs,  biologics,  drug  delivery  systems  or  their  methods  of  use,  and  which  of  these  patents  may  be  valid  and  enforceable.  Thus, because of the large number of patents issued and patent applications filed in our fields, there may be a risk that third parties may allege they have patent rights encompassing our product candidates, technologies or methods. In  addition,  there  may  be  issued  patents  of  third  parties  that  are  infringed  or  are  alleged  to  be  infringed  by  our  product  candidates  or  proprietary technologies. Because some patent applications in the United States may be maintained in secrecy until the patents are issued, because patent applications in the United States and many foreign jurisdictions are typically not published until eighteen (18) months after filing and because publications in the scientific literature often lag behind actual discoveries, we cannot be certain that others have not filed patent applications for technology covered by our own and in-licensed issued patents or our pending applications. Our competitors may have filed, and may in the future file, patent applications covering our product candidates or technology similar to ours. Any such patent application may have priority over our own and in-licensed patent applications or patents, which could further require us to obtain rights to issued patents covering such technologies. If another party has filed a U.S. patent application on inventions similar to those owned or in-licensed to us, we or, in the case of in-licensed technology, the licensor may have to participate, in the United States, in an interference proceeding to determine priority of invention. We may be exposed to, or threatened with, future litigation by third parties having patent or other intellectual property rights alleging that our product candidates or proprietary technologies infringe such third parties’ intellectual property rights, including litigation resulting from filing under Paragraph IV of the Hatch-Waxman  Act. These lawsuits could claim  that there are existing patent rights for such drug and this type of litigation  can be costly and could adversely affect our operating results and divert the attention of managerial and technical personnel, even if we do not infringe such patents or the patents asserted against us are  ultimately  established  as  invalid.  There  is  a  risk  that  a  court  would  decide  that  we  are  infringing  the  third  party’s  patents  and  would  order  us  to  stop  the activities covered by the patents. In addition, there is a risk that a court will order us to pay the other party damages for having violated the other party’s patents. 53                 There  is  a  substantial  amount  of  litigation  involving  patent  and  other  intellectual  property  rights  in  the  biotechnology  and  pharmaceutical  industries generally. To date, no litigation asserting infringement claims has been brought against us. If a third party claims that we infringe its intellectual property rights, we may face a number of issues, including: ● ● ● ● ● infringement and other intellectual property claims which, regardless of merit, may be expensive and time-consuming to litigate and may divert our management’s attention from our core business; substantial damages for infringement, which we may have to pay if a court decides that the product or technology at issue infringes or violates the third party’s rights, and if the court finds that the infringement was willful, we could be ordered to pay treble damages and the patent owner’s attorneys’ fees; a court prohibiting us from selling or licensing the product or using the technology unless the third party licenses its intellectual property rights to us, which it is not required to do; if a license is available from a third party, we may have to pay substantial royalties or upfront fees or grant cross-licenses to intellectual property rights for our products or technologies; and redesigning  our  products  or  processes  so  they  do  not  infringe,  which  may  not  be  possible  or  may  require  substantial  monetary expenditures and time. Some of our competitors may be able to sustain the costs of complex patent litigation more effectively than we can because they have substantially greater resources. In addition, any uncertainties resulting from the initiation and continuation of any litigation could harm our ability to raise additional funds or otherwise adversely affect our business, financial condition, operating results and prospects. Because we may in the future rely on certain third-party licensors and partners, if one of those licensors or partners is sued for infringing a third party’s intellectual  property  rights,  our  business,  financial  condition,  operating  results  and  prospects  could  suffer  in  the  same  manner  as  if  we  were  sued  directly.  In addition to facing litigation risks, we may agree in the future to indemnify certain third-party licensors and partners against claims of infringement caused by our proprietary technologies, and we may enter into cost-sharing agreements with some our licensors and partners that could require us to pay some of the costs of patent litigation brought against those third parties whether or not the alleged infringement is caused by our proprietary technologies. In certain instances, these cost-sharing  agreements  could  also  require  us  to  assume  greater  responsibility  for  infringement  damages  than  would  be  assumed  just  on  the  basis  of  our technology. The occurrence of any of the foregoing could adversely affect our business, financial condition, operating results and prospects. We may become involved in lawsuits to protect or enforce our patents or other intellectual property which could be expensive and time-consuming. Competitors may infringe our intellectual property, including our patents. As a result, we may be required to file infringement claims to stop third-party infringement or unauthorized use. This can be expensive, particularly for a company of our size, and time-consuming. In addition, in an infringement proceeding, a court may decide that a patent of ours is not valid or is unenforceable, or may refuse to stop the other party from using the technology at issue on the grounds that our patent claims do not cover its technology or that the factors necessary to grant an injunction against an infringer are not satisfied. An adverse determination of any litigation or other proceedings could put one or more of our patents at risk of being invalidated, interpreted narrowly or amended such that they do not cover our  product  candidates.  Moreover,  such  adverse  determinations  could  put  our  patent  applications  at  risk  of  not  issuing,  or  issuing  with  limited  and  potentially inadequate scope to cover our product candidates or to prevent others from marketing similar products. 54                                     Interference, derivation or other proceedings brought at the USPTO may be necessary to determine the priority or patentability of inventions with respect to our patent applications or those of our licensors or potential partners. Litigation or USPTO proceedings brought by us may fail or may be invoked against us by third parties. Even if we are successful, domestic or foreign litigation or USPTO or foreign patent office proceedings may result in substantial costs and distraction to our management. We may not be able, alone or with our licensors or potential partners, to prevent misappropriation of our proprietary rights, particularly in countries where the laws may not protect such rights as fully as in the United States. Furthermore, because of the substantial amount of discovery required in connection with intellectual property litigation or other proceedings, there is a risk that some of our confidential information could be compromised by disclosure during this type of litigation or other proceedings. In addition, during the course of this kind of litigation or proceedings, there could be public announcements of the results of hearings, motions or other interim proceedings or developments or public access to related documents. If investors perceive these results to be negative, the market price for Common Stock could be significantly harmed. We may be subject to claims that our employees, consultants or independent contractors have wrongfully used or disclosed to us alleged trade secrets of their former employers or their former or current customers. As  is  common  in  the  biotechnology  and  pharmaceutical  industries,  certain  of  our  employees  were  formerly  employed  by  other  biotechnology  or pharmaceutical companies, including our competitors or potential competitors. Moreover, we engage the services of consultants to assist us in the development of our  product  candidates,  many  of  whom  were  previously  employed  at  or  may  have  previously  been  or  are  currently  providing  consulting  services  to,  other biotechnology or pharmaceutical companies, including our competitors or potential competitors. We may be subject to claims that these employees and consultants or  we  have  inadvertently  or  otherwise  used  or  disclosed  trade  secrets  or  other  proprietary  information  of  their  former  employers  or  their  former  or  current customers. Although we have no knowledge of any such claims being alleged to date, if such claims were to arise, litigation may be necessary to defend against any  such  claims.  Even  if  we  are  successful  in  defending  against  any  such  claims,  any  such  litigation  could  be  protracted,  expensive,  a  distraction  to  our management team, not viewed favorably by investors and other third parties and may potentially result in an unfavorable outcome. Risks Related to Ownership of Our Common Stock and Other Securities If we cannot continue to satisfy the NASDAQ Capital Market continued listing standards and other NASDAQ rules, our Common Stock could be delisted, which would harm our business, the trading price of our Common Stock, our ability to raise additional capital and the liquidity of the market for our Common Stock. Our common stock is currently listed on the Nasdaq Capital Market. To maintain the listing of our common stock on the Nasdaq Capital Market, we are required to meet certain listing requirements, including, among others, either: (i) a minimum closing bid price of $1.00 per share, a market value of publicly held shares (excluding shares held by our executive officers, directors and 10% or more stockholders) of at least $1 million and stockholders’ equity of at least $2.5 million; or (ii) a minimum closing bid price of $1.00 per share, a market value of publicly held shares (excluding shares held by our executive officers, directors and 10% or more stockholders) of at least $1 million and a total market value of listed securities of at least $35 million. There is no assurance that we will continue to meet the minimum closing price requirement and other listing requirements. For example, in March 2018 we received a written notice from the staff (the “Staff”) of the Listing Qualifications Department of NASDAQ indicating we were not in compliance with Nasdaq Listing  Rule  5550(a)(2)  (the  “Bid  Price  Rule”)  because  the  bid  price  for  our  common  stock  had  closed  below  $1.00  per  share  for  the  previous  30  consecutive business days. To regain compliance with the Bid Price Rule, in December 2018 we effected a reverse stock split of our Common Stock at a ratio of 1 to 15, and, as of the date of this annual report on Form 10-K, are currently in compliance with the continued listing standards of the NASDAQ Capital Market. However, there is no guarantee we will continue to satisfy the NASDAQ Capital Market continued listing standards. 55                     In  the  event  that  our  common  stock  is  delisted  from  Nasdaq  and  is  not  eligible  for  quotation  or  listing  on another  market  or exchange,  trading  of  our common stock could be conducted only in the over-the-counter market or on an electronic bulletin board established for unlisted securities such as the Pink Sheets or the OTC Bulletin Board. In such event, it could become more difficult to dispose of, or obtain accurate price quotations for, our common stock, and there would likely also be a reduction in our coverage by securities analysts and the news media, which could cause the price of our common stock to decline further. The trading volume of our Common Stock has historically been low and extremely volatile, which may result in decreased periods of liquidity or large, short-term fluctuations in our stock price. The number of shares of our Common Stock being traded on a daily basis has historically been low and extremely volatile. The quotation of our Common Stock on the NASDAQ Capital Market does not assure that a meaningful, consistent and liquid trading market currently exists. Any holder of our Common Stock wishing to sell his, her or its shares may cause a significant fluctuation in the trading price of our Common Stock. In addition,  low trading  volume  of a stock  increases  the  possibility  that,  despite  rules against  such activity,  the price  of the stock may be manipulated  by persons acting  in  their  own  self-interest.  We  may  not  have  adequate  market  makers  and  market  making  activity  to  prevent  manipulation  in  our  Common  Stock.  Such volatility may be the result of broad market and industry factors. In addition to market and industry factors, the price and trading volume for Common Stock may be highly volatile for factors specific to our own operations, many of which are beyond our control, including those described elsewhere in this annual report on Form 10-K and our other public filings. Future issuances of our Common Stock or securities convertible into our Common Stock may depress the market price of our Common Stock. We  need  to  raise  substantial  additional  funds  to  continue  our  operations,  fund  additional  clinical  trials  of  our  product  candidates  and  potentially commercialize our product candidates. We plan to continue to finance our operations with a combination of equity issuances, debt arrangements and a possible partnership or license of development and/or commercialization rights to our product candidates. Issuances of a substantial number of shares of Common Stock or securities convertible into Common Stock in the public or private market could occur at any time. Any issuance, or the perception in the market that the holders of a large number of shares intend to sell shares, could reduce the market price of Common Stock. If a large number of shares of Common Stock or securities convertible into Common Stock are sold in the public market, the sales could reduce the trading price of Common Stock and impede our ability to raise future capital. In January 2018, we completed a public offering of (i) 1,000,000 shares of Common Stock (as adjusted for the Reverse Stock Split), and (ii) warrants to purchase 1,131,375 shares of our Common Stock (as adjusted for the Reverse Stock Split) (together, the “2018 Public Offering”). In connection therewith, we issued to designees of the underwriter of the 2018 Public Offering warrants to purchase up to 1,000,000 shares of Common Stock (as adjusted for the Reverse Stock Split). As of December 31, 2018, we had warrants outstanding to purchase a total of 2,087,012 shares of  our  Common  Stock.  As  of  March  13,  2019,  the  exercise  price  on  all  of  our  outstanding  warrants  exceeded  our  market  price  per  share  of  Common  Stock, however, if our market price increases above the exercise price on some or all of our outstanding warrants, holders of the warrants may exercise the warrants and sell the underlying Common Stock, depressing our price per share of Common Stock. Additionally,  in  connection  with  our  2018  Public  Offering,  in  January  2018,  all  of  our  previously  outstanding  Series  A  Convertible  Preferred  Stock converted to shares of Common Stock, and make-whole and accrued dividends on the Series A Convertible Preferred Stock were paid in shares of Common Stock, with  an  aggregate  of  1,400,462  shares  of  Common  Stock  being  issued  (as  adjusted  for  the  Reverse  Stock  Split).  All  of  such  shares  are  covered  by  effective registration statements, pursuant to which the holders can sell such shares into the public market. 56                     In addition, pursuant to our 2015 Equity Incentive Plan, as amended, our compensation committee is authorized to grant equity-based incentive awards to our directors, executive officers and other employees and service providers, including officers, employees and service providers of our subsidiaries and affiliates. As of March 13, 2019, the number of shares of our common stock we have reserved for issuance under our 2015 Equity Incentive Plan is 77,193 and future option grants and issuances of common stock under our 2015 Equity Incentive Plan will dilute the percentage ownership of our investors and may adversely affect the market price of our common stock. I f we fail to maintain an effective system of internal control over financial reporting, we may not be able to accurately report our financial results or prevent fraud. As a result, stockholders could lose confidence in our financial and other public reporting, which would harm our business and the trading price of Common Stock. Effective internal controls over financial reporting are necessary for us to provide reliable financial reports and, together with adequate disclosure controls and procedures, are designed to prevent fraud. Any failure to implement required new or improved controls, or difficulties encountered in their implementation, could  cause  us  to  fail  to  meet  our  reporting  obligations.  Ineffective  internal  controls  could  also  cause  investors  to  lose  confidence  in  our  reported  financial information, which could have a negative effect on the trading price of Common Stock. In addition, any future testing by us conducted in connection with Section 404 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002, as amended (“ SOX ”), or any required  subsequent testing by our independent registered  public accounting  firm, may reveal  deficiencies  in  our  internal  controls  over  financial  reporting  that  are  deemed  to  be  material  weaknesses  or  that  may  require  prospective  or  retroactive changes to our consolidated financial statements or identify other areas for further attention or improvement. We are required, pursuant to Section 404 of SOX, to furnish a report by management on, among other things, the effectiveness of our internal control over financial  reporting  as  of  December  31,  2018.  However,  our  independent  registered  public  accounting  firm  is  not  required  to  attest  to  the  effectiveness  of  our internal  control  over  financial  reporting  pursuant  to  Section  404.  Under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  Chief  Executive  Officer  and  Chief Financial Officer our management conducted an evaluation of the effectiveness of our internal control over financial reporting based on the framework in Internal Control-Integrated  Framework  (2013)  issued  by  the  Committee  of  Sponsoring  Organizations  of  the  Treadway  Commission.  Based  on  that  evaluation,  our management concluded that our internal control over financial reporting was effective as of December 31, 2018. An independent assessment of the effectiveness of our internal controls could detect problems that our management’s assessment might not. Undetected material weaknesses in our internal controls could lead to financial statement restatements and require us to incur the expense of remediation. Our disclosure controls and procedures may not prevent or detect all errors or acts of fraud. We are subject to the periodic reporting requirements of the Exchange Act. Our disclosure controls and procedures are designed to reasonably assure that information  required  to  be  disclosed  by  us  in  reports  we  file  or  submit  under  the  Exchange  Act  is  accumulated  and  communicated  to  management,  recorded, processed, summarized and reported within the time periods specified in the rules and forms of the SEC. We believe that any disclosure controls and procedures or internal controls and procedures, no matter how well conceived and operated, can provide only reasonable, not absolute, assurance that the objectives of the control system are met. These inherent limitations include the realities that judgments in decision-making can be faulty, and that breakdowns can occur because of simple error or mistake. Additionally, controls can be circumvented by the individual acts of some persons, by collusion of two or more people or by an unauthorized override of the controls. Accordingly, because of the inherent limitations in our control system, misstatements due to error or fraud may occur and not be detected. We incur significant costs as a result of our public company status and devote substantial management time to operating as a public company. As  a  public  company,  we  incur  significant  legal,  accounting  and  other  expenses  to  comply  with  the  reporting  requirements  of  the  Exchange  Act  and applicable requirements of SOX and the Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act, as well as rules and regulations subsequently implemented by the SEC and NASDAQ, including the establishment and maintenance of effective disclosure and financial controls, changes in corporate governance practices and required filing of annual, quarterly and current reports with respect to our business and operating results. These requirements increase our legal and financial compliance  costs  and  make  some  activities  more  time-consuming  and  costly.  In  addition,  our  management  and  other  personnel  devote  significant  time  and attention to these public company requirements, which diverts their time attention from operational and other business matters. 57                     Delaware law and provisions in our restated articles of incorporation and restated bylaws could make a merger, tender offer or proxy contest difficult, thereby depressing the trading price of Common Stock. The anti-takeover provisions under Delaware corporate law may discourage, delay or prevent a change of control by prohibiting us from engaging in a business combination with stockholders owning in excess of 15 percent (15%) of our outstanding voting stock for a period of three years after the person becomes an  interested  stockholder,  even  if  a  change  of  control  would  be  beneficial  to  our  existing  stockholders.  In  addition,  our  restated  articles  of  incorporation  and restated bylaws contain provisions that may make the acquisition of our company more difficult, including the following: • • • • • provide that  only our Board will have the right  to fill a vacancy created  by the expansion of our Board or the  resignation,  death or removal  of a director, which prevents stockholders from being able to fill vacancies on our Board; provide that only our Chairman of the Board, our Chief Executive Officer or a majority of our Board will be authorized to call a special meeting of stockholders; authorize  the  issuance  of  undesignated  preferred  stock,  the  terms  of  which  may  be  established  and  shares  of  which  may  be  issued  without stockholder approval, and which may include rights superior to the rights of the holders of Common Stock; provide that our Board is expressly authorized to make, alter or repeal our bylaws; and establish advance notice requirements for nominations for elections to our Board or for proposing matters that can be acted upon by stockholders at stockholder meetings. These provisions could also discourage proxy contests and make it more difficult for our stockholders to elect directors of their choosing so as to cause us to take certain corporate actions our stockholders may desire to take. If securities or industry analysts do not publish research or publish inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price and trading volume could decline. The trading market for common stock will depend in part on the research and reports that securities or industry analysts publish about us or our business. We do not currently have and may never obtain research coverage by securities and industry analysts. If no securities or industry analysts commence coverage of our company, the trading price for common stock would be negatively impacted. If we obtain securities or industry analyst coverage and if one or more of the analysts who covers us downgrades our stock or publishes inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price would likely decline. If one or more of these analysts ceases coverage of us or fails to publish reports on us regularly, demand for common stock could decrease, which could cause our stock price and trading volume to decline. 58                                 Our directors, executive officers and principal stockholders exert significant influence over us and could impede a change of corporate control. As of March 13, 2019, our directors, executive officers and holders of more than five percent of common stock, together with their affiliates, beneficially owned,  in  the  aggregate,  6%  of  our  outstanding  common  stock  (See  “Security  Ownership  of  Certain  Beneficial  Owners  and  Management”).  As  a  result,  these stockholders, acting together, would have the ability to exert significant influence on matters submitted to our stockholders for approval, including the election of directors and any merger, consolidation or sale of all or substantially all of our assets. In addition, these stockholders, acting together, would have the ability to significantly influence the management and affairs of our company. Accordingly, this concentration of ownership could harm the market price of common stock by: ● ● ● delaying, deferring or preventing a change of control of us; impeding a merger, consolidation, takeover or other business combination involving us; or discouraging a potential acquiror from making a tender offer or otherwise attempting to obtain control of us. If securities or industry analysts do not publish research or publish inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price and trading volume could decline. The trading market for Common Stock will depend in part on the research and reports that securities or industry analysts publish about us or our business. We do not currently have and may never obtain research coverage by securities and industry analysts. If no securities or industry analysts commence coverage of our company, the trading price for Common Stock would be negatively impacted. If we obtain securities or industry analyst coverage and if one or more of the analysts who covers us downgrades our stock or publishes inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price would likely decline. If one or more of these analysts ceases coverage of us or fails to publish reports on us regularly, demand for Common Stock could decrease, which could cause our stock price and trading volume to decline. We may be at an increased risk of securities litigation, which is expensive and could divert management attention. The market price of our Common Stock may be volatile, and in the past companies that have experienced volatility in the market price of their stock have been  subject  to  securities  class  action  litigation.  We  may  be  the  target  of  this  type  of  litigation  in  the  future.  Securities  litigation  against  us  could  result  in substantial costs and divert our management’s attention from other business concerns, which could seriously harm our business. We have never paid dividends on our capital stock, and we do not anticipate paying any cash dividends in the foreseeable future. We have never declared nor paid cash dividends on our capital stock. We currently intend to retain any future earnings, if any, to finance the operation and expansion of our business, and we do not expect to declare or pay any dividends in the foreseeable future. Consequently, stockholders must rely on sales of their Common Stock after price appreciation, which may never occur, as the only way to realize any future gains on their investment. 59                               ITEM 1B. UNRESOLVED STAFF COMMENTS None. ITEM 2. PROPERTIES Our principal executive office is located in a leased facility in Charlottesville, Virginia, where we lease approximately 8,000 square feet of office space for approximately $10,000 per month. ITEM 3. LEGAL PROCEEDINGS From time to time, we are subject to various pending or threatened legal actions and proceedings, including those that arise in the ordinary course of its business,  which  may  include  employment  matters,  breach  of  contract  disputes  and  stockholder  litigation.  Such  actions  and  proceedings  are  subject  to  many uncertainties  and  to  outcomes  that  are  not  predictable  with  assurance  and  that  may  not  be  known  for  extended  periods  of  time.  We  record  a  liability  in  our consolidated financial statements for costs related to claims, including future legal costs, settlements and judgments, when we have assessed that a loss is probable and  an  amount  can  be  reasonably  estimated.  If  the  reasonable  estimate  of  a  probable  loss  is  a  range,  we  record  the  most  probable  estimate  of  the  loss  or  the minimum  amount  when  no  amount  within  the  range  is  a  better  estimate  than  any  other  amount.  We  disclose  a  contingent  liability  even  if  the  liability  is  not probable or the amount is not estimable, or both, if there is a reasonable possibility that a material loss may have been incurred. In the opinion of management, as of the date hereof, the amount of liability, if any, with respect to these matters, individually or in the aggregate, will not materially affect our consolidated results of operations, financial position or cash flows. On August 7, 2014, a complaint was filed in the Superior Court of Los Angeles County, California by Paul Feller, the Company’s former Chief Executive Officer under the caption Paul Feller v. RestorGenex Corporation, Pro Sports & Entertainment, Inc., ProElite, Inc. and Stratus Media Group, GmbH (Case No. BC553996).  The  complaint  asserts  various  causes  of  action,  including,  among  other  things,  promissory  fraud,  negligent  misrepresentation,  breach  of  contract, breach of employment agreement, breach of the covenant of good faith and fair dealing, violations of the California Labor Code and common counts. The plaintiff is seeking, among other things, compensatory damages in an undetermined amount, punitive damages, accrued interest and an award of attorneys’ fees and costs. On December 30, 2014, we filed a petition to compel arbitration and a motion to stay the action. On April 1, 2015, the plaintiff filed a petition in opposition to our petition  to  compel  arbitration  and  a  motion  to  stay  the  action.  After  a  hearing  for  the  petition  and  motion  on  April  14,  2015,  the  Court  granted  our  petition  to compel arbitration and a motion to stay the action. On January 8, 2016, the plaintiff filed an arbitration demand with the American Arbitration Association. On November 19, 2018 at an Order to Show Cause Re Dismissal Hearing, the Court found sufficient grounds not to dismiss the case, and an arbitration hearing has been scheduled for November 4, 2019. We believe this matter is without merit and we intend to defend the arbitration vigorously. Because this matter is in an early stage, we are unable to predict its outcome and the possible loss or range of loss, if any, associated with its resolution or any potential effect the matter may have on our financial position. Depending on the outcome or resolution of this matter, it could have a material effect on our financial position. 60                   ITEM 4. MINE SAFETY DISCLOSURES None. ITEM 5. Market Price MARKET FOR REGISTRANT’S COMMON EQUITY, RELATED STOCKHOLDER MATTERS AND ISSUER PURCHASES OF EQUITY SECURITIES PART II Our Common Stock trades publicly on the NASDAQ Capital Market under the symbol “DFFN.” Number of Record Holders As of March 13, 2019, there were 383 record holders of our common stock. This does not include beneficial owners of our common stock whose stock is held in nominee or “street name”. Dividends To date, we have not declared or paid any cash dividends on our common stock and do not intend to do so in the near future. Our Series A stockholders were entitled to a dividend, payable in shares of common stock, and continued to receive this dividend until the mandatory conversion of all of our outstanding Series A Preferred Stock into shares of our common stock in January 2018. Securities Authorized for Issuance Under Equity Compensation Plans For certain information concerning securities authorized for issuance under our equity compensation plan, see Item 12 — Security Ownership of Certain Beneficial Owners and Management and Related Stockholder Matters. Recent Sales of Unregistered Equity Securities On  October  22,  2018,  we  issued  4,762  shares  of  Common  Stock  (as  adjusted  for  the  Reverse  Stock  Split)  to  Acorn  Management  Partners,  L.L.C.  as consideration  for  advisory  services  provided  to  us,  pursuant  to  Rule  506(b)  of  the  Securities  Act.  Other  than  this  issuance,  during  the  fourth  quarter  ended December 31, 2018, we did not issue or sell any equity securities of the Company without registration under the Securities Act. Issuer Purchases of Equity Securities During the fourth quarter ended December 31, 2018, we did not purchase any shares of our common stock or other Diffusion equity securities. Our Board of Directors has not authorized any repurchase plan or program for the purchase of shares of our common stock or other securities on the open market or otherwise. ITEM 6. SELECTED FINANCIAL DATA Item 6 is not applicable to us as a smaller reporting company and has been omitted. 61                                             ITEM 7. MANAGEMENT’S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS Introduction This  Management’s  Discussion  and  Analysis  provides  material  historical  and  prospective  disclosures  intended  to  enable  investors  and  other  users  to assess our financial condition and results of operations. Statements that are not historical are forward-looking and involve risks and uncertainties discussed under the  headings  “  Part I. Item 1. Business—Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements ”  and  “  Part I. Item 1A. Risk Factors ”  of  this  report.  The following discussion of our results of operations and financial condition should be read in conjunction with our financial statements and the related notes thereto included elsewhere in this report. These risks could cause our actual results to differ materially from any future performance suggested below. Business Overview We are a clinical stage biotechnology company developing new treatments for life threatening conditions by improving the body’s ability to bring oxygen to the areas where it is needed most.  We are developing our lead product candidate, transcrocetinate sodium, also known as trans sodium crocetinate (“TSC”), for use in those life threatening conditions in which cellular oxygen deprivation (“hypoxia”) is the basis for significant unmet medical needs. TSC is designed to safely and  selectively  target  and  re-oxygenate  the  micro-environment  of  hypoxic  cells,  and  potentially  be  used  in  many  indications,  including  oncology  and cardiovascular/stroke.  In  cancer,  TSC  re-oxygenates  treatment-resistant  cancerous  tissue,  making  the  cancer  cells  up  to  three  times  more  susceptible  to  the therapeutic effects of standard-of-care radiation therapy and chemotherapy. In stroke, TSC helps promote the diffusion of oxygen into those brain cells in which oxygen-deprivation causes neuronal death resulting in patient mortality or morbidity. A range of tissue types, including both cancerous and normal cells, has been shown to be safely re-oxygenated in our preclinical and clinical studies using TSC’s novel  mechanism  of action.  In oncology, we believe  TSC’s therapeutic  potential  is not limited  to one specific  tumor  type, thereby making  it potentially useful to improve standard-of-care treatments in many life-threatening cancers. Given TSC's safety profile and animal data, we could, with appropriate funding, move  directly  into  Phase  2  studies  in  many  such  cancers.    Likewise,  we  believe  TSC’s ability  to  re-oxygenate  normal  tissue  that  has become  oxygen-deprived provides opportunities for new therapeutic  approaches to conditions ranging from stroke and emergency medicine  to cardiovascular  indications. The successful completion  of  trials  for  TSC or  any  other  potential  product  candidate  in  these  or  any  other  indication  are  dependent  upon our  ability  to  further  raise  necessary capital. Our most advanced program targets TSC against treatment-resistant brain cancer. A Phase 2 clinical program, completed in the second quarter of 2015, evaluated 59 patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (“GBM”), a particularly deadly form of primary brain cancer. This open label, historically controlled  study  demonstrated  a  favorable  safety  and  efficacy  profile  for  TSC  when  combined  with  GBM's  standard  of  care,  including  a  37%  improvement  in overall  survival  over  the  control  group  at  two  years.  A  particularly  strong  efficacy  signal  was  seen  in  the  inoperable  patients,  where  survival  of  TSC-treated patients at two years was increased by almost four-fold over the controls.  In December 2017, we initiated the IN vestigation of T SC A gainst C ancerous T umors (INTACT) Phase 3 trial in the newly diagnosed inoperable GBM patient population. Patient enrollment began in January 2018. The trial will enroll 236 patients in total, with 118 in the treatment arm and 118 in the control arm. The trial is beginning with an 8 patient safety run-in which the Company expects to be finished in the second quarter of 2019. Other  cancerous  tumor  targets  upon  which  the  Company’s  technology  is  focused  include  pancreatic  cancer  and  brain  metastasis,  for  which  an  FDA Orphan Designation has been granted to TSC.  We believe that TSC programs for such cancers are Phase 2 ready, as safety profiles have been demonstrated in other  oncology  programs,  protocols  have  been  written,  FDA  interaction  has  taken  place,    and  key  opinion  leaders  have  been  engaged.    Further  research  and development of TSC as a potential treatment for these indications is largely dependent on the necessary financial resources becoming available. We believe that TSC has potential application in other indications involving hypoxia, notably stroke and emergency medicine, as well as cardiovascular and neurodegenerative diseases. A Phase 2 trial program in cooperation with UCLA and the University of Virginia to test TSC in the treatment of acute stroke has received approval for enrollment by the FDA, with the first enrolled patient expected in Q2 2019. This trial, which will feature in-ambulance dosing of TSC, is named the P re H ospital A cute S troke T herapy - TSC (PHAST - TSC) and is expected to enroll 160 patients, with 80 in the treatment arm and 80 in the control arm.  We  believe  in-ambulance  dosing  of  TSC  could  significantly  cut  the  time  in  which  the  stroke-related  oxygen  deprivation  to  brain  cells  goes  untreated, potentially  leading  to  a  better  outcome  for  stroke  victims  treated  in  this  manner.    In  the  last  quarter  of  2018,  we  received  FDA  permission  to  begin  patient enrollment in the PHAST - TSC Phase 2 trial and expect to begin enrollment so in second quarter 2019, following completion of institutional review board and contracting activities.   62                       In addition to the TSC programs, we are exploring alternatives regarding how best to capitalize upon our product candidate RES-529, which may include possible out-licensing and other options. RES-529 is a novel PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase 1 clinical trials for age-related macular degeneration and was in preclinical development in oncology, specifically GBM. RES-529 has shown activity in both in vitro and in vivo glioblastoma animal models and has been demonstrated to be orally bioavailable and capable of crossing the blood brain barrier. Critical Accounting Policies Certain of our critical  accounting estimates require the application of significant judgment by management in selecting the appropriate assumptions in determining the estimate. By their nature, these judgments are subject to an inherent degree of uncertainty. We develop these judgments based on our historical experience, terms of existing contracts, our observance of trends in the industry and information available from other outside sources, as appropriate. Actual results may  differ  from  these  judgments  under  different  assumptions  or  conditions.  Different,  reasonable  estimates  could  have  been  used  for  the  current  period. Additionally,  changes  in  accounting  estimates  are  reasonably  likely  to  occur  from  period  to  period.  Both  of  these  factors  could  have  a  material  impact  on  the presentation of our financial condition, changes in financial condition or results of operations. We believe the following accounting estimates are the most critical to aid in fully understanding and evaluating our financial statements as they require our most subjective or complex judgments: Goodwill Goodwill is the excess of the cost of an acquired entity over the net amounts assigned to tangible and intangible assets acquired and liabilities assumed. We apply Accounting Standards Codification (ASC) 350 “ Goodwill and Other Intangible Assets ,” which requires testing goodwill for impairment on an annual basis.  We  assess  goodwill  for  impairment  as  part  of  our annual  reporting  process  on October  1 of each  year,  or  more  frequently  if triggering  events  indicate  a possible  impairment.  We  evaluate  goodwill  on  a  consolidated  basis  as  we  are  organized  as  a  single  reporting  unit.  We  consider  certain  triggering  events  when evaluating whether an interim goodwill impairment analysis is warranted. Among these would be a significant long-term decrease in our market capitalization. We recognized a non-cash goodwill impairment charge of $6.9 million during the year ended December 31, 2018. Intangible Assets Our sole intangible asset as of December 31, 2018 consists of an in-process research and development (“ IPR&D ”) intangible asset acquired in 2016. The fair value of the IPR&D asset was determined as of the acquisition date using the cost approach, which establishes a value based on the cost of reproducing or replacing the asset, often referred to as current replacement cost. The cost approach was chosen as we were not able to estimate an income stream attributable to the IPR&D asset given the fact that the related products have only completed limited preclinical and clinical trials and the timeline to commercial viability, if the FDA approval process is successful, is somewhat uncertain and would take a number of years, and the costs would be significant. As the development efforts for our RES-529 IPR&D asset continues, based on the facts and circumstances at the time of a future valuation for the purposes of assessing impairment, it is possible that the value for RES-529 could be substantially reduced or eliminated, which could result in a maximum pretax charge to operations equal to the current carrying value of our intangible asset of $8.6 million as of December 31, 2018. We tested the IPR&D intangible asset for impairment on October 1, which is our annual impairment  testing  date.  We  consider  certain  triggering  events  when  evaluating  whether  an  interim  IPR&D  impairment  analysis  is  warranted.  There  was  no impairment to our IPR&D asset during the years ended December 31, 2018 and 2017. 63                 Financial Summary At December 31, 2018, we had cash and cash equivalents balances of $8.0 million. We have incurred operating losses since inception, have not generated any product sales revenue and have not achieved profitable operations. We incurred a net loss of $18.4 million and $1.4 million for the years ended December 31, 2018 and 2017, respectively. Our accumulated deficit as of December 31, 2018, was $79.9 million, and we expect to continue to incur substantial losses in future periods.  We  anticipate  that  our  operating  expenses  will  increase  substantially  as  we  continue  to  advance  our  lead,  clinical-stage  product  candidate,  TSC.  We anticipate that our expenses will substantially increase as we: ● ● ● ● ● ● continue our Phase III clinical trial for TSC in GBM and begin our Phase 2 clinical trial for TSC in stroke; continue  the  research,  development  and  scale-up  manufacturing  capabilities  to  optimize  products  and  dose  forms  for  which  we  may obtain regulatory approval; conduct other preclinical and clinical studies to support the filing of a NDA for TSC with the FDA; maintain, expand and protect our global intellectual property portfolio; hire additional clinical, manufacturing, and scientific personnel; and add, acquire or develop operational, financial and management information systems and personnel, including personnel to support our drug development and potential future commercialization efforts. We intend to use our existing cash and cash equivalents for working capital and to fund the research and development of TSC. We expect that our existing cash as of December 31, 2018, will enable us to fund our operating expenses and capital expenditure requirements (including our clinical trials) into July 2019. 64                                   Financial Operations Overview Revenues We have not yet generated any revenue from product sales. We do not expect to generate revenue from product sales for the foreseeable future. Research and Development Expense Research and development costs include, but are not limited to, third-party contract research arrangements, employee-related expenses, including salaries, benefits, stock-based compensation and travel expense reimbursement. Research and development activities are central to our business model. Product candidates in later stages of clinical development generally have higher development costs than those in earlier stages of clinical development, primarily due to the increased size and duration of later-stage clinical trials. As we advance our product candidates, we expect the amount of research and development costs will continue to increase for the foreseeable future. Research and development costs are charged to expense as incurred. General and Administrative Expense General  and  administrative  expense  consists  principally  of  salaries  and  related  costs  for  executive  and  other  personnel,  including  stock-based compensation,  expenses  associated  with  investment  bank  and  other  financial  advisory  services,  and  travel  expenses.  Other  general  and  administrative  expenses include professional fees that were incurred in connection with operating as a public company, facility-related costs, communication expenses and professional fees for legal, patent prosecution and maintenance, and consulting and accounting services. Goodwill Impairment Expense Goodwill  impairment  expense  relates  to  a  non-cash  impairment  charge  recognized  as  a  write-down  of  the  Company's  goodwill  due  to  the  Company's carrying value of equity exceeding its fair value throughout the second half of 2018. Interest (Income) Expense, Net Interest  (income)  expense,  net  consisted  principally  of  the  interest  expense  recorded  in  connection  with  our  previously  outstanding  convertible  debt instruments offset by the interest earned from our cash and cash equivalents and our certificate of deposit. Change in Fair Value of Warrant Liabilities, Warrant Related Expenses, and Other Financing Expenses In  connection  with  our  private  placement  in  March  2017, we recorded  warrant  expense  associated  with  the  change  in fair  value  of  the common  stock warrants  from  issuance,  the  excess  fair  value  of  the  common  stock  warrants  over  the  gross  cash  proceeds  from  our  private  placement  of  Series  A  convertible preferred stock, and placement agent commissions and other offering costs. Until the reclassification of our common stock warrants into stockholders’ equity in November 2017 in connection with the amendment of our certificate of incorporation, the warrants were liability classified and remeasured at each reporting period with changes in fair value recorded through earnings on our consolidated statement of operations. Income Tax Benefit Since inception, we had incurred net losses and until 2018, we had not recorded any U.S. federal or state income tax benefits for the losses as they had been offset by valuation allowances. As a result of the change in net operating loss carryforward period associated with the Tax Cuts and Jobs Act (“the 2017 Tax Act”), we recognize income tax benefit to reflect the adjustment allowed by the 2017 Tax Act to utilize indefinite deferred tax liabilities as a source of income against indefinite lived portions of our deferred tax assets. For the year ended December 31, 2017, we recognized an income tax benefit for the revaluation of our deferred tax liability as a result of the Tax Cuts and Jobs Act, which reduced our corporate tax rate to 21%. See Note 12 to our consolidated financial statements included in “Item 8. Financial Statements and Supplementary Data” below for further details. 65                                 Results of Operations for Year Ended December 31, 2018 Compared to Year Ended December 31, 2017 The following table sets forth our results of operations for the years ended December 31, 2018 and 2017: Operating expenses: Research and development General and administrative Goodwill impairment Depreciation Loss from operations Interest (income) expense, net Change in fair value of warrant liability Warrant related expenses Other financing expenses Loss from operations before income tax benefit Income tax benefit Net loss Year ended December 31, 2018 2017 Change   $   $ 5,751,940    $ 6,167,177      6,929,258      110,371      18,958,746      (151,647)     —      —      —      (18,807,099)     (437,289)     (18,369,810)   $ 5,088,621    $ 6,191,845      —      67,981      11,348,447      48,006      (22,072,322)     10,225,846      2,870,226      (2,420,203)     (1,055,685)     (1,364,518)   $ 663,319  (24,668) 6,929,258  42,390  7,610,299  (199,653) 22,072,322  (10,225,846) (2,870,226) (16,386,896) 618,396  (17,005,292) Research  and  development  expenses  were  $5.8  million  during  the  year  ended  December  31,  2018  compared  to  $5.1  million  during  the  year  ended December 31, 2017. This increase in research and development expense was mainly attributable to a $1.7 million increase in expense related to our Phase 3 GBM trial and an increase in salary and wages expense of $0.2 million, offset by a decrease in manufacturing and other costs of $1.2 million. General  and  administrative  expenses  were  $6.2  million  during  the  year  ended  December  31,  2018  compared  to  $6.2  million  during  the  year  ended December 31, 2017. Although overall general and administrative expenses were flat, salaries and wages expense increased by $0.6 million, which was offset by a decrease in professional fees of $0.6 million. We recognized a non-cash goodwill impairment charge of $6.9 million during the year ended December 31, 2018 as a result of a sustained decrease in our market capitalization during the second half of 2018. There was no such charge during the year ended December 31, 2017. The  change  in  interest  (income)  expense,  net  for  the  year  ended  December  31,  2018  compared  to  the  year  ended  December  31,  2017  was  primarily attributable  to  having  a  larger  cash  and  cash  equivalents  balance  earning  more  interest  during  the  year  ended  December  31,  2018  compared  to  the  year  ended December 31, 2017. During the year ended December 31, 2017, we had a higher debt principal balance with a higher interest rate outstanding compared to having a smaller debt principal balance outstanding during 2018. In  connection  with  the  private  placement  of  our  Series  A  convertible  preferred  stock  and  common  stock  warrants,  we  determined  the  warrants  to  be classified  as  liabilities  and  subject  to  remeasurement  at  each  reporting  period,  until  November  1,  2017  (See  Note  19  of  the  notes  to  our  audited  consolidated financial statements under Item 8). As a result of the liability classification, during 2017, we recorded a $22.1 million non-cash gain for the change in fair value of our common stock warrant liabilities which was primarily attributable to the decrease in the market price for our common stock. We also recognized $10.2 million in excess fair value of the common stock warrants over the gross proceeds from our private placement and $2.9 million in placement agent commissions and other offering costs. 66                                                                                                           As a result of the change in net operating loss carryforward period associated with the 2017 Tax Act, we recognized an income tax benefit of $0.4 million during the year ended December 31, 2018 to reflect the utilization of indefinite deferred tax liabilities as a source of income against indefinite lived portions of the our deferred tax assets. For the year ended December 31, 2017, we recognized an income tax benefit of $1.1 million for the revaluation of our deferred tax liability as a result of the 2017 Tax Act, which reduced our corporate tax rate to 21%. Liquidity and Capital Resources Working Capital The following table summarizes our working capital as of December 31, 2018 and 2017: Cash and cash equivalents Prepaid expenses, deposits and other assets Total current liabilities Working capital December 31, 2018 2017   $   $ 7,991,172    $ 923,059      804,044      8,110,187    $ 8,896,468  769,946  2,690,807  6,975,607  We expect to continue to incur net losses for the foreseeable future. We intend to use our existing cash and cash equivalents for working capital and to fund the research and development of our product candidates. Cash Flows The following table sets forth our cash flows for the years ended December 31, 2018 and 2017: Net cash (used in) provided by: Operating activities Investing activities Financing activities Net (decrease) increase in cash and cash equivalents Operating Activities December 31, 2018 2017   $   $ (10,772,816)   $ —      9,867,520      (905,296)   $ (12,332,355) (447,823) 20,123,794  7,343,616  Net cash used in operating activities of $10.8 million during the year ended December 31, 2018 was primarily attributable to our net loss of $18.4 million, a $0.4 million change in deferred income taxes, and our net change in operating assets and liabilities of $0.3 million. This amount was offset by the recognition of a $6.9  million  non-cash  impairment  charge  to  goodwill  and  $1.4  million  in  other  non-cash  charges,  which  were  made  up  of  stock-based  compensation,  common stock issued for advisory services and depreciation. Net cash used in operating activities of $12.3 million during the year ended December 31, 2017 was primarily attributable to our net loss of $1.4 million, a $9.0 million net non-cash gain related to warrants and other financing expenses, a $1.1 million change in our deferred tax liability due to the change in tax rate, and our net change in operating assets and liabilities of $2.3 million. The net change in our operating assets and liabilities is primarily attributable to the increase in our prepaid assets related to clinical trial activities and an increase in accrued expenses. This amount was offset by $1.4 million in non-cash charges, which was made up of stock-based compensation, common stock issued for advisory services, depreciation and non-cash interest expense. 67                                                                                     Investing Activities Net cash used in investing activities was $0.4 million during the year ended December 31, 2017. We purchased, and had mature, a certificate of deposit in the amount of $10.0 million and had approximately $0.4 million in fixed asset purchases, mainly related to the build out of our new headquarters. We had no such activity in 2018. Financing Activities Net  cash  provided  by  financing  activities  was  $9.9  million  during  the  during  the  year  ended  December  31,  2018,  which  was  attributable  to  the  $10.8 million  in  proceeds  received  upon  the  sale  of  our  Common  Stock  offset  by  approximately  $0.4  million  in  payments  for  offering  costs.  During  the  year  ended December 31, 2018, we also repaid the outstanding principal balance of our Series B convertible notes in the amount of approximately $0.6 million. Net cash provided by financing activities was $20.1 million during the during the year ended December 31, 2017, which was attributable to the $22.1 million  in  proceeds  received  upon the  closing  of  our  private  placement  of  our  Series  A  preferred  stock  in  March  2017 offset  by approximately  $0.1 million  in payments for offering costs. This amount was further offset by the repayment of convertible debt in the amount of $1.9 million. Reverse Stock Split On December 13, 2018, we filed a Certificate of Amendment to our Certificate of Incorporation with the Secretary of State of the State of Delaware to effect a 1-to-15 reverse stock split (the “ Reverse Stock Split ”) of our common stock. No fractional shares were issued in connection with the Reverse Stock Split. Stockholders who otherwise would have been entitled to receive fractional shares of our common stock had their holdings rounded up to the next whole share. Proportional adjustments were made to our outstanding warrants, stock options and other equity securities and to the our 2015 Equity Incentive Plan, as amended, to reflect the Reverse Stock Split, in each case, in accordance with the terms thereof. Unless the context otherwise requires, all share and per share amounts in this annual report on Form 10-K have been adjusted to reflect the Reverse Stock Split. Capital Requirements We expect to continue to incur substantial expenses and generate significant operating losses as we continue to pursue our business strategy of developing our lead product candidate, TSC, for use in the treatment of GBM, stroke and other hypoxia related indications. Our operations have consumed substantial amounts of  cash  since  inception.  We  expect  to  continue  to  spend  substantial  amounts  of  cash  to  advance  the  clinical  development  of  our  product  candidates  and  to commercialize any product candidates for which we receive regulatory approval. At the current time, the bulk of our cash resources for clinical development is dedicated to the Phase 3 trial for TSC in inoperable GBM and the Phase 2 trial for TSC in acute stroke. While we believe we have adequate cash resources to continue  operations  into  July  2019,  we  will  need  to  raise  additional  funds  in  order  to  complete  these  trials.  We  do  not  expect  to  commence  any  clinical  trials beyond these trials unless we are able to raise additional capital, enter into a strategic partnership, or make alternative financing arrangements for any such trials. To date, we have funded our ongoing business operations and short-term liquidity needs, primarily through the sale and issuance of preferred stock, common stock and convertible debt. We expect to continue this practice for the foreseeable future, however, we may enter into strategic partnerships or transactions in order to fund our ongoing capital requirements. As of December 31, 2018, we did not have credit facilities under which we could borrow funds or any other sources of committed capital. We will seek to raise additional funds through various sources, such as equity and debt financings, or through strategic collaborations or licensing agreements. We can give no assurances that we will be able to secure additional sources of funds to support our operations, or if such funds are available to us, that such additional financing will be sufficient  to meet our needs or be on terms acceptable  to us. This risk may increase if economic and market conditions deteriorate.  If we are unable to obtain additional financing when needed, we may need to terminate, significantly modify or delay the development of our product candidates and our operations, or we may need to obtain funds through collaborators that may require us to relinquish rights to our technologies or product candidates that we might otherwise seek  to  develop  or  commercialize  independently.  If  we  are  unable  to  raise  any  additional  capital  in  the  near-term  and/or  we  cannot  significantly  reduce  our expenses and are forced to terminate our operations, investors may experience a complete loss of their investment. To the extent that we raise additional capital through the sale of our common stock, the interests of our current stockholders may be diluted. If we issue additional preferred stock or convertible debt securities, it could affect the rights of our common stockholders or reduce the value of our common stock or any outstanding classes of preferred stock. In particular, specific rights granted to future holders of preferred stock or convertible debt securities may include voting rights, preferences as to dividends and liquidation, conversion and redemption rights, sinking fund provisions, and restrictions on our ability to merge with or sell our assets to a third party. Debt financing, if available, may involve agreements that include covenants limiting or restricting our ability to take specific actions, such as incurring additional debt, making capital expenditures or declaring dividends. 68                           Contractual Obligations As of December 31, 2018, we had the following contractual commitments: Contractual Obligations Operating lease (1) Total Payments due by period Total Less than 1 year 1-3 years 3-5 years More than 5 years   $   $ 389,127    $ —    $ 114,409    $ —    $ 274,718    $ —    $ —    $ —    $ —  —  (1)       Operating lease obligations reflect our obligation to make payments in connection with our corporate headquarters in Charlottesville, Virginia. Off-Balance Sheet Arrangements We  do  not  have  any  off-balance  sheet  arrangements,  as  defined  by  the  rules  and  regulations  of  the  SEC  that  have  or  are  reasonably  likely  to  have  a material  effect  on  our  financial  condition,  changes  in  financial  condition,  revenue  or  expenses,  results  of  operations,  liquidity,  capital  expenditures  or  capital resources. As a result, we are not materially exposed to any financing, liquidity, market or credit risk that could arise if we had engaged in these arrangements. Recently Issued Accounting Pronouncements Recently issued accounting pronouncements are addressed in Note 3 in the Notes to Consolidated Financial Statements included in Item 8 hereto. ITEM 7A. QUANTITATIVE AND QUALITATIVE DISCLOSURE ABOUT MARKET RISK Item 7A is not applicable to us as a smaller reporting company and has been omitted. ITEM 8. FINANCIAL STATEMENTS AND SUPPLEMENTARY DATA Description Report of Independent Registered Public Accounting Firm Consolidated Balance Sheets as of December 31, 2018 and 2017 Consolidated Statements of Operations for the years ended December 31, 2018 and 2017 Consolidated Statements of Changes in Stockholders’ Equity for the years ended December 31, 2018 and 2017 Consolidated Statements of Cash Flows for the years ended December 31, 2018 and 2017 Notes to the Consolidated Financial Statements for the years ended December 31, 2018 and 2017 69 Page 70 71 72 73 74 75                                                                             Report of Independent Registered Public Accounting Firm To the Stockholders and Board of Directors Diffusion Pharmaceuticals Inc.: Opinion on the Consolidated Financial Statements We have audited the accompanying consolidated balance sheets of Diffusion Pharmaceuticals Inc. and subsidiaries (the Company) as of December 31, 2018 and 2017,  the  related  consolidated  statements  of  operations,  stockholders’  equity,  and  cash  flows  for  the  years  then  ended,  and  the  related  notes  (collectively,  the consolidated  financial  statements).  In  our  opinion,  the  consolidated  financial  statements  present  fairly,  in  all  material  respects,  the  financial  position  of  the Company as of December 31, 2018 and 2017, and the results of their operations and their cash flows for the years then ended, in conformity with U.S. generally accepted accounting principles. Going Concern The accompanying consolidated financial statements have been prepared assuming that the Company will continue as a going concern. As discussed in Note 2 to the  consolidated  financial  statements,  the  Company  has  suffered  recurring  losses  from  operations,  has  limited  resources  available  to  fund  current  research  and development  activities,  and  will  require  substantial  additional  financing  to  continue  to  fund  its  research  and  development  activities  that  raise  substantial  doubt about its ability to continue as a going concern. Management’s plans in regard to these matters are also described in Note 2. The consolidated financial statements do not include any adjustments that might result from the outcome of this uncertainty. Basis for Opinion These consolidated financial statements are the responsibility of the Company’s management. Our responsibility is to express an opinion on these consolidated financial  statements  based  on  our  audits.  We  are  a  public  accounting  firm  registered  with  the  Public  Company  Accounting  Oversight  Board  (United  States) (PCAOB)  and  are  required  to  be  independent  with  respect  to  the  Company  in  accordance  with  the  U.S.  federal  securities  laws  and  the  applicable  rules  and regulations of the Securities and Exchange Commission and the PCAOB. We  conducted  our  audits  in  accordance  with  the  standards  of  the  PCAOB.  Those  standards  require  that  we  plan  and  perform  the  audit  to  obtain  reasonable assurance about whether the consolidated financial statements are free of material misstatement, whether due to error or fraud. The Company is not required to have, nor were we engaged to perform, an audit of its internal control over financial reporting. As part of our audits, we are required to obtain an understanding of internal  control  over  financial  reporting  but  not  for  the  purpose  of  expressing  an  opinion  on  the  effectiveness  of  the  Company’s  internal  control  over  financial reporting. Accordingly, we express no such opinion. Our audits included performing procedures to assess the risks of material misstatement of the consolidated financial statements, whether due to error or fraud, and performing  procedures  that  respond  to those risks. Such procedures  included  examining,  on a test  basis, evidence  regarding  the  amounts  and disclosures  in the consolidated financial statements. Our audits also included evaluating the accounting principles used and significant estimates made by management, as well as evaluating the overall presentation of the consolidated financial statements. We believe that our audits provide a reasonable basis for our opinion. /s/ KPMG LLP We have served as the Company’s auditor since 2015. McLean, Virginia March 19, 2019 70                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED BALANCE SHEETS Assets Current assets: Cash and cash equivalents Prepaid expenses, deposits and other current assets Total current assets Property and equipment, net Intangible asset Goodwill Other assets Total assets Liabilities, Convertible Preferred Stock and Stockholders’ Equity Current liabilities: Current portion of convertible debt Accounts payable Accrued expenses and other current liabilities Total current liabilities Deferred income taxes Other liabilities Total liabilities Commitments and Contingencies (Note 8) Convertible preferred stock, $0.001 par value: Series A - No shares authorized, issued or outstanding at December 31, 2018, 13,750,000 shares authorized, 12,376,329 shares issued and 8,306,278 shares outstanding at December 31, 2017 Stockholders’ Equity: Common stock, $0.001 par value: 1,000,000,000 shares authorized; 3,376,230 and 967,976 shares issued and outstanding at December 31, 2018 and 2017, respectively Additional paid-in capital Accumulated deficit Total stockholders' equity Total liabilities, convertible preferred stock and stockholders' equity See accompanying notes to consolidated financial statements. 71 December 31, 2018 2017 7,991,172    $ 923,059      8,914,231      350,281      8,639,000      —      298,480      18,201,992    $ —    $ 198,818      605,226      804,044      1,786,389      —      2,590,433      —      —      8,896,468  769,946  9,666,414  460,652  8,639,000  6,929,258  450,491  26,145,815  550,000  511,956  1,628,851  2,690,807  2,223,678  1,386  4,915,871  —  —  3,377      95,532,881      (79,924,699)     15,611,559      18,201,992    $ 968  82,783,865  (61,554,889) 21,229,944  26,145,815    $   $   $   $                                                                                                                                                                                                 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF OPERATIONS Operating expenses: Research and development General and administrative Goodwill impairment Depreciation Loss from operations Other expense (income): Interest (income) expense, net Change in fair value of warrant liability Warrant related expenses Other financing expenses Loss from operations before income tax benefit Income tax benefit Net loss Accretion of Series A cumulative preferred dividends Deemed dividend related to the make-whole provision for the conversion of Series A convertible preferred stock into common stock Net loss attributable to common stockholders Per share information: Net loss per share of common stock, basic Net loss per share of common stock, diluted Weighted average shares outstanding, basic Weighted average shares outstanding, diluted See accompanying notes to consolidated financial statements. 72   $   $   $   $   $ Year Ended December 31, 2017 2018 5,751,940    $ 6,167,177      6,929,258      110,371      18,958,746      (151,647)     —      —      —      (18,807,099)     (437,289)     (18,369,810)   $ (85,993)     (8,167,895)     (26,623,698)   $ (8.21)   $ (8.21)   $ 3,242,301      3,242,301      5,088,621  6,191,845  —  67,981  11,348,447  48,006  (22,072,322) 10,225,846  2,870,226  (2,420,203) (1,055,685) (1,364,518) (1,252,394) —  (2,616,912) (3.16) (29.11) 827,575  848,090                                                                                                                                                          DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF CHANGES IN STOCKHOLDERS’ EQUITY Convertible Preferred Stock Stockholders' Equity Additional Series A Common Stock Paid-in     Accumulated    Shares Amount Shares     Amount     Capital 690      69,373,231      Deficit (60,189,237)     —      689,709      —      —      —      —      —      —      —      —      1,174      —      —      1,134      (1,134)     —      —      —      13,153,524      49,999      —      (1,252,394)     1      —      —      —      —      Total Stockholders'  Equity 9,184,684  —  —  13,153,524  50,000  (1,252,394) —      5,756      6      190,074      —      190,080  Balance at January 1, 2017 Cumulative effect of change in accounting principle (a) —      —      Sale of Series A convertible preferred stock and common stock warrants     12,376,329      Reclassification of the fair market value of the Series A warrants Common stock issued for advisory services Series A cumulative preferred dividend Reclassification of accrued dividends upon conversion of Series A Conversion of Series A convertible preferred —      —      —      —      stock to common stock     (4,070,051)     —      271,337      271      (271)     —      —  Beneficial conversion feature for accrued interest of convertible debt Stock-based compensation expense Net loss Balance at December 31, 2017 Conversion of Series A convertible preferred —      —      —          8,306,278      —      —      —      —      —      —      —      967,976      —      28,017      —      1,240,551      —      —      968      82,783,865      —      —      (1,364,518)     (61,554,889)     28,017  1,240,551  (1,364,518) 21,229,944  stock to common stock     (8,306,278)     —      553,752      554      (554)     —      Issuance of common stock to Series A convertible preferred stockholders under make-whole adjustment feature Issuance of common stock related to accrued dividends Series A cumulative preferred dividend Issuance of common stock and warrants, net of issuance costs Common stock issued for advisory services Stock-based compensation expense Net loss Balance at December 31, 2018 —      —      —      —      —      —      —      —    $ —  —  1,148,307  (85,993) —      777,895      778      (778)     —      —      68,815      —      69      1,148,238      (85,993)     —      —      —      —      —      1,000,000      7,792      —      —      —      —      —      —      3,376,230    $ 8      1,000      10,416,520      49,992      —      1,221,591      —      —      10,417,520  50,000  1,221,591  (18,369,810) 3,377    $ 95,532,881    $ (79,924,699)   $ 15,611,559  —      —      —      (18,369,810)     (a) In 2017, the Company adopted provisions of ASU 2016-09 , Improvements to Employee Share Based Payment Accounting , resulting in a cumulative effect adjustment to Accumulated Deficit and Additional Paid-in Capital for previously unrecognized stock-based compensation expense. See accompanying notes to consolidated financial statements. 73                                                                                                                           DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF CASH FLOW Operating activities: Net loss Adjustments to reconcile net loss to net cash used in operating activities: Depreciation Stock-based compensation expense Common stock issued for advisory services Warrant related expense, change in fair value, and other financing expenses Change in deferred income taxes Goodwill impairment Non-cash interest expense, net Changes in operating assets and liabilities: Prepaid expenses, deposits and other assets Accounts payable, accrued expenses and other liabilities Net cash used in operating activities Cash flows used in investing activities: Purchases of property and equipment Purchases of certificates of deposit Maturities of certificates of deposit Net cash used in investing activities Cash flows provided by financing activities: Proceeds from sale of common stock Proceeds from the sale of Series A convertible preferred stock and warrants, net Repayment of convertible debt Payment of offering costs Net cash provided by financing activities Net (decrease) increase in cash and cash equivalents Cash and cash equivalents at beginning of year Cash and cash equivalents at end of year Supplemental disclosure of cash flow information: Cash paid for interest Supplemental disclosure of non-cash investing and financing activities: Reclassification of accrued dividends related to the issuance of common stock to Series A convertible preferred stock holders Reclassification of the fair market value of the Series A warrants Series A cumulative preferred dividends Conversion of accrued dividends related to convertible preferred stock Offering costs in accounts payable and accrued expenses See accompanying notes to consolidated financial statements. 74 Year Ended December 31, 2017 2018   $ (18,369,810)   $ (1,364,518) 110,371      1,221,591      50,000      —      (437,289)     6,929,258      —      (1,102)     (275,835)     (10,772,816)     —      —      —      —      10,846,062      —      (550,000)     (428,542)     9,867,520      67,981  1,240,551  50,000  (8,976,250) (1,055,685) —  33,517  (664,162) (1,663,789) (12,332,355) (447,823) (10,000,000) 10,000,000  (447,823) —  22,129,774  (1,880,000) (125,980) 20,123,794  (905,296)     7,343,616  8,896,468      7,991,172    $ 1,552,852  8,896,468  40,142    $ 112,800  1,148,307    $ —    $ 85,993    $ —    $ —    $ —  13,153,524  1,252,394  190,080  146,776    $   $   $   $   $   $   $                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS 1. Organization and Description of Business Diffusion  Pharmaceuticals  Inc.  (“Diffusion”  or  the  “Company”),  a  Delaware  corporation,  is  a  clinical  stage  biotechnology  company  developing  new treatments for life threatening conditions by improving the body’s ability to bring oxygen to the areas where it is needed most. The Company is developing its lead product candidate, transcrocetinate sodium, also known as trans sodium crocetinate (“TSC”), for use in those life threatening conditions in which cellular oxygen deprivation (“hypoxia”) is the basis for significant unmet medical needs. TSC is designed to safely and selectively target and re-oxygenate the micro-environment of hypoxic cells, and can potentially be used in many indications, including oncology and cardiovascular/stroke.  In cancer, TSC re-oxygenates treatment-resistant cancerous tissue, making the cancer cells up to three times more susceptible to the therapeutic effects of standard-of-care radiation therapy and chemotherapy. In stroke,  TSC  helps  promote  the  diffusion  of  oxygen  into  those  brain  cells  in  which  oxygen-deprivation  causes  neuronal  death  resulting  in  patient  mortality  or morbidity. In addition to the TSC programs, the Company is exploring alternatives regarding how best to capitalize upon our product candidate RES-529, which may include possible out-licensing and other options. RES-529 is a novel PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase 1 clinical trials for age-related  macular  degeneration  and  was  in  preclinical  development  in  oncology,  specifically  GBM.  RES-529  has  shown  activity  in  both  in  vitro  and  in  vivo glioblastoma animal models and has been demonstrated to be orally bioavailable and capable of crossing the blood brain barrier.  On December 13, 2018, the Company effected a 1-for-15 reverse split of its common stock. As a result of the reverse stock split, every fifteen shares of common stock outstanding immediately prior to the reverse stock split were reclassified and combined into one share of Common Stock. No fractional shares were issued  in connection  with  the  reverse  stock  split.  Stockholders  who otherwise  would  have  been entitled  to  receive  fractional  shares  of  common  stock had  their holdings rounded up to the next whole share. Proportional adjustments were made to the Company’s outstanding warrants, stock options and other equity securities and  to  the  Company’s  2015  Equity  Incentive  Plan,  as  amended,  to  reflect  the  reverse  stock  split,  in  each  case,  in  accordance  with  the  terms  thereof.  The accompanying consolidated financial statements and these notes give retroactive effect to this reverse stock split. 2. Liquidity The Company has not generated any revenues from product sales and has funded operations primarily from the proceeds of public offerings, convertible debt and convertible preferred stock. Substantial additional financing will be required by the Company to continue to fund its research and development activities. No assurance can be given that any such financing will be available when needed or that the Company’s research and development efforts will be successful. The Company regularly explores alternative means of financing its operations and seeks funding through various sources, including public and private securities offerings, collaborative arrangements with third parties and other strategic alliances and business transactions. On January 22, 2018, the Company closed an underwritten  public offering of 1,000,000 shares of the Company’s common stock, par value $0.001 per share (“Common Stock”) and warrants to purchase 1,000,000 shares of Common Stock. At the closing, the Company also issued warrants to purchase an additional 131,375 shares of Common Stock pursuant to the underwriter’s partial exercise of its overallotment option. The shares of Common Stock and warrants were sold at a combined public offering price of $12.00 per share and warrant for total proceeds of approximately $10.8 million. The warrants have an exercise price of $12.00 per share and a term of five years from the date of issuance. In addition, at the closing, the Company issued to designees of the underwriter of the offering warrants to purchase up to 50,000 shares of Common Stock. The underwriter’s warrants have an exercise price of $15.00, a term of five years from the date of issuance and otherwise substantially similar terms to the form of investor warrant. As a result of the offering, all outstanding shares of the Company's Series A convertible preferred stock converted into 1,400,462 shares of Common Stock (including accrued dividends on the Series A convertible preferred stock paid-in-kind and issuance of shares of Common Stock in respect of the “make-whole” adjustment feature thereof). The  Company  currently  does  not  have  any  commitments  to  obtain  additional  funds  and  may  be  unable  to  obtain  sufficient  funding  in  the  future  on acceptable  terms,  if  at  all.  If  the  Company  cannot  obtain  the  necessary  funding,  it  will  need  to  delay,  scale  back  or  eliminate  some  or  all  of  its  research  and development programs or enter into collaborations with third parties to: commercialize potential products or technologies that it might otherwise seek to develop or commercialize  independently;  consider  other  various  strategic  alternatives,  including  a  merger  or  sale  of  the  Company;  or  cease  operations.  If  the  Company engages in collaborations, it may receive lower consideration upon commercialization of such products than if it had not entered into such arrangements or if it entered into such arrangements at later stages in the product development process. 75                         DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS CONTINUED The Company has prepared its financial statements assuming that it will continue as a going concern, which contemplates realization of assets and the satisfaction of liabilities in the normal course of business. The Company has incurred net losses since inception and it expects to generate losses from operations for the foreseeable future primarily due to research and development costs for its potential product candidates, which raises substantial doubt about the Company’s ability to continue as a going concern. The Company currently has no sources of revenue and its ability to continue as a going concern is dependent on its ability to raise  capital  to  fund  its  future  business  plans.  Additionally,  volatility  in  the  capital  markets  and  general  economic  conditions  in  the  United  States  may  be  a significant obstacle to raising the required funds. These factors raise substantial doubt about its ability to continue as a going concern. The financial statements included herein do not include any adjustments that might be necessary should the Company be unable to continue as a going concern. If the going concern basis were not appropriate for these financial statements, adjustments would be necessary in the carrying value of assets and liabilities, the reported expenses and the balance sheet classifications used. Operations of the Company are subject to certain risks and uncertainties including various internal and external factors that will affect whether and when the Company’s product candidates become approved drugs and how significant their market share will be, some of which are outside of the Company’s control. The  length  of  time  and  cost  of  developing  and  commercializing  these  product  candidates  and/or  failure  of  them  at  any  stage  of  the  drug  approval  process  will materially  affect  the  Company’s  financial  condition  and  future  operations.  The  Company  believes  its  cash  and  cash  equivalents  as  of  December  31,  2018  are sufficient to fund operations into July 2019. 3. Basis of Presentation and Summary of Significant Accounting Policies Basis of Presentation The accompanying consolidated financial statements of the Company have been prepared in accordance with US GAAP. Any reference in these notes to applicable guidance is meant to refer to US GAAP as found in the Accounting Standards Codification (“ASC”) and Accounting Standards Updates (“ASU”) of the Financial Accounting Standards Board (“FASB”). Use of Estimates The  preparation  of  financial  statements  in  conformity  with  US  GAAP  requires  the  Company  to  make  estimates  and  assumptions  that  affect  the  reported amounts  of  assets  and  liabilities  and  disclosure  of  contingent  assets  and  liabilities  at  the  date  of  the  financial  statements  and  the  reported  amounts  of  expenses during the reporting period. On  an  ongoing  basis,  the  Company  evaluates  its  estimates  using  historical  experience  and  other  factors,  including  the  current  economic  environment. Significant  items  subject  to  such  estimates  are  assumptions  used  for  purposes  of  determining  stock-based  compensation,  the  fair  value  of  the  warrants,  the  fair value  of  the  convertible  notes,  and  accounting  for  research  and  development  activities.  Management  believes  its  estimates  to  be  reasonable  under  the circumstances. Actual results could differ significantly from those estimates. Fair Value of Financial Instruments The carrying amounts of the Company’s financial instruments, including cash equivalents, accounts payable, and accrued expenses approximate fair value due  to  the  short-term  nature  of  those  instruments.  As  of  December  31,  2017,  the  fair  value  of  the  Company's  outstanding  Series  B  convertible  note  was approximately $0.6 million. The fair value of the convertible note was determined using a binomial lattice model that utilizes certain unobservable inputs that fall within Level 3 of the fair value hierarchy. All amounts outstanding under the Series B convertible note were repaid during the year ended December 31, 2018. 76                              Concentration of Credit Risk DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Financial  instruments  that  potentially  expose  the  Company  to  concentrations  of  credit  risk  consist  principally  of  cash  on  deposit  with  multiple  financial institutions, the balances of which frequently exceed federally insured limits. Cash and Cash Equivalents The Company considers any highly liquid investments, such as money market funds, with an original maturity of three months or less to be cash and cash equivalents. Property and Equipment The Company records property and equipment at cost less accumulated depreciation and amortization. Costs of renewals and improvements that extend the useful lives of the assets are capitalized. Maintenance and repairs are expensed as incurred. Depreciation is recognized on a straight-line basis over the estimated useful lives of the assets, which generally range from 2 to 15 years. The Company amortizes leasehold improvements over the shorter of the estimated useful life of the asset or the term of the related lease. Upon retirement or disposition of assets, the costs and related accumulated depreciation and amortization are removed from the accounts with the resulting gains or losses, if any, reflected in results of operations. Long-Lived Assets Long-lived  assets  are  reviewed  for  potential  impairment  whenever  events  indicate  that  the  carrying  amount  of  such  assets  may  not  be  recoverable.  The Company does this by comparing the carrying value of the long-lived assets with the estimated future undiscounted cash flows expected to result from the use of the assets, including cash flows from disposition. If it is determined an impairment exists, the asset is written down to its estimated fair value. The Company has not recognized any impairment of long-lived assets during the years ended December 31, 2018 and 2017. Goodwill and Intangible Assets Goodwill  and  intangible  assets  deemed  to  have  indefinite  lives  are  not  amortized  but  rather  are  tested  at  least  annually  for  impairment,  or  when circumstances  indicate  that  the  carrying  amount  of  the  asset  may  not  be  recoverable.  If  the  carrying  value  of  the  reporting  unit  exceeds  fair  value,  goodwill  is considered impaired. In January 2017, the FASB issued revised guidance that simplifies the test for goodwill impairment, effective for fiscal years beginning after December  15,  2019,  with  early  adoption  permitted.  The  Company  early  adopted  this  standard  in  the  third  quarter  of  2018.  Under  the  revised  guidance,  if  a reporting unit’s carrying value exceeds its fair value, an impairment charge will be recorded to reduce the reporting unit to fair value. The Company has a single reporting  unit  and  all  goodwill  relates  to  that  reporting  unit.  The  Company's  RES-529  intangible  asset  and  goodwill  are  assessed  for  impairment  annually  on October 1 of the Company’s fiscal year or more frequently if impairment indicators exist. There was no impairment to the Company’s RES-529 intangible asset recognized  during  the  years  ended  December  31,  2018  and  2017.  During  the  year  ended  December  31,  2018,  the  Company  recorded  a  non-cash  goodwill impairment charge of $6.9 million (see Note 5). Research and Development Major components  of research  and development  costs include internal  research  and development  (such as salaries  and related  employee  benefits,  equity- based compensation, supplies and allocated facility costs) and contracted services (research and development activities performed on the Company’s behalf). Costs incurred for research and development are expensed as incurred. At the end of the reporting period, the Company compares payments made to third-party service providers to the estimated progress toward completion of the research or development objectives. Such estimates are subject to change as additional information becomes available. Depending on the timing of payments to the service providers and the progress that the Company estimates has been made as a result of the services provided, the Company may record net prepaid or accrued expenses relating to these costs. 77                               DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS       Upfront payments made to third parties who perform research and development services on the Company’s behalf are expensed as services are rendered.   Patent Costs Patent  costs,  including  related  legal  costs,  are  expensed  as  incurred  and  are  recorded  within  general  and  administrative  expenses  in  the  statements  of operations. Income Taxes As a corporation, the Company uses the asset and liability method of accounting for income taxes. Deferred tax assets and liabilities are recognized for the estimated future tax consequences attributable to differences between the financial statement carrying amounts of existing assets and liabilities and their respective tax bases and operating loss and credit carryforwards. Deferred tax assets and liabilities are measured using enacted tax rates expected to apply to taxable income in the years in which those temporary differences are expected to be recovered or settled. A valuation allowance is provided when it is more likely than not that some portion or all of a deferred tax asset will not be realized. The Company recognizes the benefit of an uncertain tax position that it has taken or expects to take on its income tax return it files, if such a position is more likely than not to be sustained. Stock-based Compensation The Company measures employee and nonemployee stock-based awards at grant-date fair value and records compensation expense on a straight-line basis over the vesting period of the award. Stock-based awards issued to non-employees are revalued until the award vests. The Company uses the Black-Scholes option pricing  model  to  value  its  stock  option  awards.  Estimating  the  fair  value  of  stock  option  awards  requires  management  to  apply  judgment  and  make  estimates, including the volatility of the Company’s common stock, the expected term of the Company’s stock options, the expected dividend yield and the fair value of the Company’s common stock on the measurement date. As a result, if factors change and management uses different assumptions, stock-based compensation expense could be materially different for future awards. The  expected  term  of  stock  options  was  estimated  using  the  “simplified  method”  for  employee  options  as  the  Company  has  no  historical  information  to develop  reasonable  expectations  about  future  exercise  patterns  and  post  vesting  employment  termination  behavior  for  its  stock  option  grants.  The  simplified method  is  based  on  the  average  of  the  vesting  tranches  and  the  contractual  life  of  each  grant.  For  options  granted  to  non-employees,  the  Company  uses  the remaining contractual life. For stock price volatility, the Company uses comparable public companies as a basis for its expected volatility to calculate the fair value of option grants. The Company assumes no dividend yield because dividends are not expected to be paid in the near future, which is consistent with the Company’s history of not paying dividends. The risk-free interest rate is based on U.S. Treasury notes with a term approximating the expected life of the option. The Company no longer estimates forfeitures and accounts for forfeitures in the periods they occur. 78                       Net Loss Per Share DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Basic  loss  per  share  is  computed  by  dividing  net  loss  applicable  to  common  stockholders  by  the  weighted  average  number  of  shares  of  common  stock outstanding during each period. For purposes of calculating diluted loss per common share, the denominator includes both the weighted average common shares outstanding and the number of common stock equivalents if the inclusion of such common stock equivalents would be dilutive. Dilutive common stock equivalents potentially include warrants, stock options and restricted stock awards using the treasury stock method and convertible debt using the “if-converted” method. The diluted loss per common share calculation is further affected by an add-back of change in fair value of warrant liability to the numerator under the assumption that the change in fair value of warrant liability would not have been incurred if the warrants had been converted into common stock. Basic net loss per common share calculation: Net loss Accretion of Series A cumulative preferred dividends Deemed dividend related to the make-whole provision for the conversion of Series A convertible preferred stock into common stock Net loss attributable to common stockholders Weighted average shares outstanding, basic Net loss per share of common, basic Diluted net loss per common share calculation: Net loss attributable to common stockholders Change in fair value of warrant liability Diluted net loss Weighted average common shares outstanding, basic Common stock equivalents arising from warrants Common stock equivalents Net loss per share of common stock, diluted Year ended December 31, 2017 2018 (18,369,810)   $ (85,993)     (8,167,895)     (26,623,698)   $ 3,242,301      (8.21)   $ (26,623,698)     —      (26,623,698)     3,242,301      —      3,242,301      (8.21)   $ (1,364,518) (1,252,394) —  (2,616,912) 827,575  (3.16) (2,616,912) (22,072,322) (24,689,234) 827,575  20,515  848,090  (29.11)   $   $   $   $ The following potentially dilutive securities outstanding have been excluded from the computation of diluted weighted average shares outstanding, as they would be anti-dilutive: Convertible debt Common stock warrants Convertible preferred stock Stock options Unvested restricted stock awards Amounts in the table reflect the common stock equivalents of the noted instruments.   Comprehensive Loss The Company has no items of comprehensive income or loss other than net loss. 79 December 31, 2018 2017 —      2,087,012      —      203,736      —      2,290,748      14,292  29,848  553,752  170,461  204  768,557                                                                                                                                                                      Recently Issued But Not Yet Adopted Accounting Pronouncements DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS In  August  2018,  the  FASB  issued  ASU  2018-13,  Disclosure Framework-Changes to the Disclosure Requirements for Fair Value Measurements, which changes  the  fair  value  measurement  disclosure  requirements  of  ASC  820.  The  goal  of  the  ASU  is  to  improve  the  effectiveness  of  ASC  820's  disclosure requirements by providing users of the financial statements with better information about assets and liabilities measured at fair value in the financial statements and notes thereto. The guidance is applicable to public business entities for fiscal years beginning after December 15, 2019 and interim periods within those years. The Company is currently evaluating the potential impact of the adoption of this standard on its related disclosures. In July 2017, the FASB issued ASU 2017-11, Earnings Per Share (Topic 260); Distinguishing Liabilities from Equity (Topic 480); Derivatives and Hedging (Topic 815): (Part I) Accounting for Certain Financial Instruments with Down Round Features, (Part II) Replacement of the Indefinite Deferral for Mandatorily Redeemable Financial Instruments of Certain Nonpublic Entities and Certain Mandatorily Redeemable Noncontrolling Interests with a Scope Exception. The first part of this update addresses the complexity of accounting for certain financial instruments with down round features and the second part addresses the complexity of  distinguishing  liabilities  from  equity.  The  guidance  is  applicable  to  public  business  entities  for  fiscal  years  beginning  after  December  15,  2018  and  interim periods  within  those  years.  The  Company  is  currently  evaluating  the  potential  impact  of  the  adoption  of  this  standard  on  its  consolidated  results  of  operations, financial position and cash flows and related disclosures. In February 2016, the FASB issued ASU 2016-02, Leases (Topic 842). Under the new guidance , lessees are required to record a right-of-use (ROU) asset and a lease liability for all leases with a term greater than 12 months, measured on a discounted basis. Leases with a term of 12 months or less will be accounted for similar to existing guidance for operating leases. ASC 842 will be effective for the Company on January 1, 2019, and the Company expects to apply the practical expedients  allowed  by  the  standard,  mainly  related  to  the  reassessment  of  expired  or  existing  leases.  See  Note  8  for  details  of  the  Company's  current  lease arrangement. Although management continues to evaluate the effect to the Company's Consolidated Financial Statements and disclosures, management currently estimates total assets and liabilities will increase approximately $0.3 million to $0.4 million upon adoption. Management does not expect a material impact to the Company’s Consolidated Statements of Operations or Consolidated Statements of Cash Flows. Recently Adopted Accounting Pronouncements In January 2017, the FASB issued ASU 2017-04, Intangibles-Goodwill and Other (Topic 350) which simplifies the accounting for goodwill impairments by eliminating  step  2  from  the  goodwill  impairment  test.  Instead,  if  the  carrying  amount  of  a  reporting  unit  exceeds  its  fair  value,  an  impairment  loss  shall  be recognized in an amount equal to that excess, limited to the total amount of goodwill allocated to that reporting unit. The standard will be effective for fiscal years beginning after December 15, 2019, including interim periods within such fiscal years. Early adoption is allowed for all entities as of January 1, 2017, for annual and any  interim  impairment  tests  occurring  on or  after  January  1, 2017. The Company  early  adopted  this standard  in the  third  quarter  of 2018. See Note  5 for further discussion of the Company's intangible assets, including goodwill. 80                 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS In March 2016, the FASB issued ASU 2016-09, Compensation – Improvements to Employee Share-Based Payment Accounting , which simplifies several aspects  of  the  accounting  for  employee  share-based  payment  transactions  including  the  accounting  for  income  taxes,  forfeitures,  and  statutory  tax  withholding requirements,  as  well  as  classification  in  the  statement  of  cash  flows.  The  guidance  is  applicable  to  public  business  entities  for  fiscal  years  beginning  after December 15, 2016 and interim periods within those years. The Company adopted this standard in 2017 by electing to account for forfeitures in the period that they occur. Under ASU 2016-09, accounting changes adopted using the modified retrospective method must be calculated as of the beginning of the period adopted and reported as a cumulative-effect adjustment. As a result, the Company recognized cumulative-effect adjustment of approximately $1,000 on January 1, 2017. 4. Property and Equipment Property and equipment consists of the following: Laboratory equipment Furniture and office equipment Leasehold improvements Total property and equipment Less: accumulated depreciation Property and equipment, net December 31, 2018 2017 182,357    $ 155,113      430,000      767,470      (417,189)     350,281    $ 182,357  155,113  430,000  767,470  (306,818) 460,652    $   $ Depreciation expense was approximately $0.1 million and $68,000 for the years ended December 31, 2018 and 2017, respectively. 5. Goodwill and Intangible Assets Goodwill is the excess of the cost of an acquired entity over the net amounts assigned to tangible and intangible assets acquired and liabilities assumed. The Company applies ASC 350 “ Goodwill and Other Intangible Assets ,” which requires testing goodwill for impairment on an annual basis. The Company evaluates goodwill on a consolidated basis as the Company is organized as a single reporting unit. The Company completes its annual impairment test on October 1 each year, or more frequently if triggering events indicate a possible impairment. The Company considers certain triggering events when evaluating whether an interim goodwill impairment analysis is warranted. Among these would be a significant long-term decrease in the market capitalization of the Company. The Company’s market capitalization was below the carrying value of equity throughout the third quarter of 2018 and as a result, management concluded that the carrying value of goodwill may not be recoverable and that a triggering event requiring an interim assessment of goodwill impairment had occurred during the three months ended September 30, 2018. Management  performed  the  goodwill  impairment  assessment  using  a  market  approach  to  estimate  the  fair  value  of  the  Company  using  the  Company's market  capitalization.  This  fair  value  was  derived  by  multiplying  the  Company's  shares  outstanding  by  the  average  daily  close  prices  of  the  Company's  stock during the third quarter of 2018. The carrying value of the Company's net equity exceeded its fair value, and accordingly, the Company recognized a $4.2 million non-cash impairment charge to goodwill that reduced the carrying value to fair value. During the fourth quarter of 2018, this downward trend of the Company's market capitalization continued, and the Company performed another goodwill impairment assessment using a market approach to estimate the fair value of the Company. This fair value was derived by multiplying the Company's shares outstanding by the average daily close prices of the Company's stock during the fourth quarter. The carrying value of the Company's net equity exceeded  its fair value, and accordingly, the Company recognized an additional $2.7 million non-cash impairment charge to goodwill. As a result of these impairment charges, the Company has no goodwill remaining on its consolidated balance sheet as of December 31, 2018. 81                                                           DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The Company has an indefinite-lived In-Process Research and Development Asset (IPR&D) called RES-529, which has a balance of $8.6 million at both December 31, 2018 and December 31, 2017. RES-529 is a PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor in preclinical development for oncology. There was no impairment to the Company’s RES-529 intangible asset recognized during the years ended December 31, 2018 or 2017. 6. Accrued Expenses and Other Current Liabilities Accrued expenses and other current liabilities consist of the following: Accrued interest payable Accrued Series A convertible preferred stock dividends Accrued payroll and payroll related expenses Accrued professional fees Accrued clinical studies expenses Other Total 7. Convertible Debt The components of debt outstanding at December 31, 2017 was as follows: Series B convertible notes Less current portion Long-term debt, net of current portion December 31, 2018 2017 —    $ —      409,889      69,231      34,000      92,106      605,226    $ 37,415  1,062,314  312,221  122,711  63,350  30,840  1,628,851    $   $   December 31, 2017   550,000  (550,000) —    $ Upon  maturity  of  the  Series  B  convertible  debt  during  the  second  quarter  of  2018,  the  Company  repaid  the  outstanding  principal  and  interest  of approximately $0.6 million and $40,000, respectively. As such, the Company does not have any debt outstanding as of December 31, 2018. For the years ended December 31, 2018 and 2017, the Company recognized interest expense of approximately $3,000 and $0.1 million, respectively in connection with its convertible debt instruments. Accrued interest was $37,000 as of December 31, 2017. 8. Commitments and Contingencies Office Space Lease Commitment The Company leases office and laboratory facilities in Charlottesville, Virginia. Rent expense related to the Company's operating lease for both the years ended  December  31, 2018 and  2017  was approximately  $0.1 million.  Future  minimum  rental  payments  under  the  Company's non-cancelable  operating  lease  at December 31, 2018 were as follows: 2019 2020 2021 2022 Total 82 Rental Commitments 114,409  116,464  118,519  39,735  389,127    $   $                                                                                                       Arrangements with Clinical Research Organization DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The Company has various agreements with contract research organizations (“CROs”) to provide clinical trial services for individual studies and projects by executing individual work orders governed by Master Service Arrangements (“MSAs”). The MSAs and associated work orders are designed such that quarterly payments are to be made in advance of the work to be performed.  The Company recognized research and development expenses related to these MSAs of $1.6 million and $1.0 million during the years ended December 31, 2018 and 2017, respectively.  As of December 31, 2018, there was $0.8 million of prepaid research and development costs that are estimated to be recognized during fiscal 2019. Legal Proceedings On August 7, 2014, a complaint was filed in the Superior Court of Los Angeles County, California by Paul Feller, the Company’s former Chief Executive Officer under the caption Paul Feller v. RestorGenex Corporation, Pro Sports & Entertainment, Inc., ProElite, Inc. and Stratus Media Group, GmbH (Case No. BC553996).  The  complaint  asserts  various  causes  of  action,  including,  among  other  things,  promissory  fraud,  negligent  misrepresentation,  breach  of  contract, breach of employment agreement, breach of the covenant of good faith and fair dealing, violations of the California Labor Code and common counts. The plaintiff is seeking, among other things, compensatory damages in an undetermined amount, punitive damages, accrued interest and an award of attorneys’ fees and costs. On  December  30,  2014,  the  Company  filed  a  petition  to  compel  arbitration  and  a  motion  to  stay  the  action.  On  April  1,  2015,  the  plaintiff  filed  a  petition  in opposition to the Company’s petition to compel arbitration and a motion to stay the action. After a hearing for the petition and motion on April 14, 2015, the Court granted  the  Company’s  petition  to  compel  arbitration  and  a  motion  to  stay  the  action.  On  January  8,  2016,  the  plaintiff  filed  an  arbitration  demand  with  the American Arbitration Association. On November 19, 2018 at an Order to Show Cause Re Dismissal Hearing, the Court found sufficient grounds not to dismiss the case, and an arbitration hearing has been scheduled for November 2019. The Company believes this matter is without merit and intends to defend the arbitration vigorously. Because this matter is in an early stage, the Company is unable to predict its outcome and the possible loss or range of loss, if any, associated with its resolution or any potential effect the matter may have on the Company’s financial position. Depending on the outcome or resolution of this matter, it could have a material effect on the Company’s financial position. 9. Convertible Preferred Stock, Stockholders’ Equity and Common Stock Warrants 2018 Common Stock Offering In January 2018, the Company entered into an Underwriting Agreement (the “Agreement”) pursuant to which it issued 1,000,000 shares of Common Stock and warrants to purchase 1,000,000 shares of Common Stock with an initial exercise price of $12.00 per share for cash proceeds of $10.8 million. In addition, as compensation for its services, the Company granted to the underwriter in the transaction an option (the “Over-Allotment Option”) to purchase, in the aggregate, 150,000  shares  of  Common  Stock  (the  “Option  Shares”)  and  warrants  to  purchase  up  to  150,000  shares  of  Common  Stock  (the  “Option  Warrants”).  The underwriter exercised its right to purchase a portion of the Option Warrants and received an additional 131,375 warrants to purchase Common Stock with an initial exercise price $12.00 per share. In  addition,  at  the  closing,  the  Company  issued  to  designees  of  the  underwriter  warrants  to  purchase  up  to  50,000  shares  of  Common  Stock.  The underwriter’s warrants have an exercise price of $15.00 per share, a term of five years from the date of issuance and otherwise substantially similar terms to the form of the investor warrant. During its evaluation of equity classification  for the Common Stock warrants, the Company considered the conditions as prescribed within ASC 815-40, Derivatives and Hedging, Contracts in an Entity’s own Equity (“ASC 815-40”). The conditions within ASC 815-40 are not subject to a probability assessment. The warrants do not fall under the liability criteria within ASC 480 Distinguishing Liabilities from Equity as they are not puttable and do not represent an instrument that has a redeemable underlying security. The warrants do meet the definition of a derivative instrument under ASC 815, but are eligible for the scope exception as they are indexed to the Company’s own stock and would be classified in permanent equity if freestanding. 83                           DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS As  a  result  of  the  Company's  Common  Stock  offering  in  January  2018,  all  outstanding  shares  of  the  Company's  Series  A  convertible  preferred  stock (discussed below) converted into 1,400,462 shares of Common Stock of which (i) 553,752 shares were issued for the automatic conversion of Series A convertible preferred stock (ii) 68,815 shares were issued upon settlement of accrued dividends and (iii) 777,895 shares were issued for the settlement of the “make-whole” adjustment feature. A deemed dividend of $8.2 million was recognized for the value of the common shares issued for the settlement of the make-whole adjustment feature. Series A Convertible Preferred Stock In March 2017, the Company completed a $25.0 million private placement of its securities in which the Company offered and sold units consisting of one share  of  the  Company’s  Series  A  convertible  preferred  stock  and  a  warrant  to  purchase  one  share  of  Common  Stock  for  each  share  of  Series  A  convertible preferred stock purchased in the private placement (the “2017 Private Placement”).  Each share of Series A convertible preferred stock entitled the holder to an 8.0% cumulative dividend payable in shares of Common Stock. The holders, at their option, were able to convert each share of Series A convertible preferred stock into one share of the Company’s Common Stock based on the initial conversion price of $30.30 per share, subject to adjustment. Each warrant entitles the holder to purchase one share of Common Stock at an initial exercise price of $33.30, subject to adjustment and expires on the fifth anniversary of their original issuance date. The Company sold 12,376,329 units in the 2017 Private Placement and received approximately $22.1 million in aggregate net cash proceeds, after deducting commissions and other expenses of approximately $2.9 million. In addition, as compensation for its services, the Company granted to its placement agent in the 2017 Private Placement warrants to purchase an aggregate of 78,637 shares of Common Stock at an initial exercise price of $33.30 per share, which expire on the fifth anniversary of their original issuance date. During its evaluation of equity classification for the common stock warrants, the Company considered the conditions as prescribed within ASC 815-40. The conditions  within  ASC  815-40  are  not  subject  to  a  probability  assessment.  As  the  Company  was  obligated  to  issue  a  variable  number  of  shares  to  settle  the cumulative dividends on the Series A convertible preferred stock, the Company could not assert that there would be sufficient authorized shares available to settle the warrants issued in connection with the Series A offering. Accordingly, these warrants were classified as liabilities. In November 2017 the Company effected an amendment to its Certificate of Incorporation to permit the Company to pay dividends on the Company’s Series A Convertible Preferred Stock in either cash or shares  of  the  Company’s  Common  Stock,  which  was  approved  by  the  stockholders.  As  a  result  of  this  amendment,  the  warrants  were  reclassified  on  the consolidated balance sheet from liabilities to stockholders’ equity in the fourth quarter of 2017. As the fair value of the warrants upon their issuance was in excess of the proceeds of the 2017 Private Placement, there were no proceeds allocated to the Series A convertible preferred stock. The excess fair value of the warrants over the gross proceeds of the 2017 Private Placement and the fair value of the warrants granted  to  its  placement  agent  was  $10.2  million  in  the  aggregate  and  were  recorded  as  warrant  related  expenses  in  the  Company's  consolidated  statement  of operations for the year ended December 31, 2017. In  contemplation  of  completing  the  2017  Private  Placement,  pursuant  to  the  Company’s  Certificate  of  Incorporation,  on  March  13,  2017,  the  Company adopted the Certificate of Designations of Preferences, Rights and Limitations of the Series A Convertible Preferred Stock of the Company, authorizing 13,750,000 shares of Series A Convertible Preferred Stock for issuance. Upon the mandatory conversion of all of the shares of Series A Convertible Preferred Stock into our Common Stock during 2018, no shares of Series A Convertible Preferred Stock remained authorized, issued or outstanding. 84                   DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Common Stock In addition  to the above offerings  of Common Stock, during the  years ended December  31, 2018 and 2017, respectively,  the Company issued 7,792 and 1,174 shares, respectively, for advisory services. The Company did not purchase or retire any shares of its Common Stock during the years ended December 31, 2018 and 2017. Common Stock Warrants As of December 31, 2018, the Company had the following warrants outstanding to acquire shares of its common stock: Common stock warrants issued prior to 2016 Common stock warrants issued in 2017 related to Series A convertible preferred stock offering Common stock warrants issued in 2018 related to the common stock offering Outstanding Range of exercise price per share - $735.00  1,767  $562.50 903,870  1,181,375  $12.00 2,087,012       $33.30   - $15.00   Expiration dates 2019 March 2022 January 2023 During the years ended December 31, 2018 and 2017, 28,123 and 867 warrants issued prior to 2016 expired, respectively. 10. Stock-Based Compensation 2015 Equity Plan The  2015  Equity  Incentive  Plan  of  the  Company,  as  amended  in  July  2016,  currently  allows  for  the  issuance  of  up  to  a  maximum  of  33,333  shares  of common stock in connection with the grant of stock-based awards, including stock options, restricted stock, restricted stock units, stock appreciation rights and other types of awards as deemed appropriate, not including shares subject to awards assumed in connection with certain transactions. As of December 31, 2018, there were 1,814 shares of Common Stock available for future issuance under the 2015 Equity Incentive Plan. In addition, beginning on January 1, 2017, on each January 1 st through the term of the plan, up to 4.0% of the total shares of the Company’s common stock outstanding as of December 31 st will be added to the plan reserve, unless a lesser amount is stipulated by the Compensation Committee of the Company’s Board of Directors. On January 1, 2019, the maximum number of shares of the 2015 Equity Incentive Plan increased by 135,049 shares, or 4.0% of the total shares of the Company’s common stock outstanding at December 31, 2018. The Company recorded stock-based compensation expense in the following expense categories of its consolidated statements of operations for the periods indicated: Research and development General and administrative Total stock-based compensation expense 85 Year ended December 31, 2018 2017   $   $ 62,161    $ 1,159,430      1,221,591    $ 674,643  716,425  1,391,068                                                                                               DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS   The following table summarizes the activity related to all stock option grants to employees and non-employees: Balance at January 1, 2017 Granted Expired Balance at January 1, 2018 Granted Forfeited  Expired Outstanding at December 31, 2018 Exercisable at December 31, 2018 Vested and expected to vest at December 31, 2018 Weighted average exercise price per share Weighted average remaining contractual life (in years) Aggregate Intrinsic Value Number of Options 147,214    $ 23,345      (98)     170,461    $ 44,005      (10,583)     (147)     203,736    $ 167,585    $ 203,736    $ 121.37      36.92      225.00      109.74      15.37      131.25      256.50      88.14      101.69      88.14      7.13     $ 4,746  6.70 6.25 6.70     $     $     $ 143  143  143  Generally, the options have a ten (10) year contractual term and vest in equal monthly installments over three (3) years. Non-employee Stock Options Non-employee options are remeasured to fair value each period through operations using a Black-Scholes option-pricing model until the options vest. There were no options granted to non-employees during the year ended December 31, 2018 and there were 626 stock options granted to non-employees during the year ended December  31, 2017. The total  fair value  of non-employee  stock  options vested  during the years  ended December  31, 2018 and 2017 was approximately $4,000 and $90,000, respectively. At December 31, 2018, there was less than $1,000 of unrecognized compensation cost related to 219 unvested stock options and subject to re-measurement until vested. The total unrecognized compensation expense will be recognized as expense over a weighted-average period of 1.16 years. Employee Stock Options The weighted average grant date fair value of stock option awards granted to employees was $12.63 and $30.43 during the years ended December 31, 2018 and 2017, respectively. The total fair value of options vested during the years ended December 31, 2018 and 2017 were $1.2 million and $1.1 million, respectively. No  options  were  exercised  during  any  of  the  periods  presented.  At  December  31,  2018,  there  was  $0.6  million  of  unrecognized  compensation  cost  related  to unvested options that will be recognized as expense over a weighted-average period of 1.4 years. The grant date fair value of employee stock options is determined using the Black-Scholes model. The following assumptions were used during the years ended December 31, 2018 and 2017: Expected term (in years) Risk-free interest rate Expected volatility Dividend yield Restricted Stock Awards 2018  5.27 — 5.66  2.3% — 2.8%    2017  5.27 — 6.00  1.8% — 2.4%    113.6% — 115.0%     109.8% — 136.7%    — — —  — — — As of December 31, 2018, there were no unvested shares of restricted stock. During the year ended December 31, 2018 and 2017, 204 and 409 shares vested, respectively. The fair value as of the respective vesting dates of the restricted stock awards was $6,000 and $12,000 for 2018 and 2017, respectively. There were no restricted stock awards granted in 2018 or 2017. 11. Defined Contribution Retirement Plan The  Company  has  established  a  401(k)  defined  contribution  plan  (the  401(k)  Plan)  that  covers  all  employees  who  qualify  under  the  terms  of  the  plan. Eligible employees may elect to contribute to the 401(k) Plan up to 90% of their compensation, limited by the IRS-imposed maximum. The Company provides a safe  harbor  match  with  a  maximum  amount  of  4%  of  the  participant’s  compensation.  The  Company  made  matching  contributions  under  the  401(k)  Plan  of approximately $68,000 and $49,000 for the years ended December 31, 2018 and 2017, respectively. 86                                                                                                                                                                                        DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS   12. Income Taxes Deferred  tax  assets  and  liabilities  are  determined  based  on  the  differences  between  the  financial  statement  carrying  amounts  and  tax  bases  of  assets  and liabilities using enacted tax rates in effect for years in which differences are expected to reverse. Significant components of the Company's deferred tax assets for federal income taxes consisted of the following: Deferred tax assets Net operating loss carryforwards Stock option compensation Orphan Drug credits Capitalized start-up costs and other Valuation allowance Net deferred tax asset Deferred tax liabilities Intangible assets Net deferred tax liability   December 31, 2018     December 31, 2017   5,310,628    $ 2,141,973  2,537,039  5,247,468  (15,237,108) 5,875,074    $ 2,456,410      2,847,803      7,349,092      (18,091,090)     437,289      (2,223,678)     (1,786,389)   $ (2,223,678) (2,223,678)   $   $ The Company does not have unrecognized  tax benefits as of December 31, 2018 or December 31, 2017. The Company recognizes interest  and penalties accrued on any unrecognized tax benefits as a component of income tax expense. The Company had net operating loss carryforwards (“NOL”) for federal and state income tax purposes at December 31, 2018 of approximately: Combined NOL Carryforwards: Federal State   December 31, 2018   22,819,972    $ 22,845,568  The net operating loss carryforwards generated prior to 2017 begin expiring in 2034 for both federal and state income tax purposes. Those generated in 2018 and into the future now have an indefinite life. In January 2016, the Company increased the number of shares outstanding resulting in a change of ownership, under the  provisions  of  Internal  Revenue  Code  section  382  and  similar  state  provisions.  Stock  issuances  in  2018  and  2017  might  have  also  resulted  in  changes  of ownership. These provisions limit the Company's ability to utilize these net operating loss carryforwards to offset future income. The amounts above reflect the amount of NOLs that the Company expects to be able to utilize as a result of the limitation. Excluding the deferred tax asset associated with the net operating loss with  unlimited  carryforward,  the  Company  recorded  a  valuation  allowance  for  the  remaining  deferred  tax  assets  as  of  December  31,  2018,  because  of  the uncertainty of their realization. 87                                                                          DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS   A reconciliation of income tax benefit at the statutory federal income tax rate and income taxes as reflected in the financial statements is as follows: Rate reconciliation: Federal tax benefit at statutory rate State tax, net of Federal benefit Change in fair value of warrant Change in tax rate Goodwill impairment Orphan drug credit Change in valuation allowance Stock compensation Other Total provision   December 31, 2018     December 31, 2017   (21.0)%    (2.9)%    — %    — %    7.7 %    (1.3)%    15.2 %    — %    — %    (2.3)%    (34.0)% (16.3)% (126.1)% 205.5 % — % (36.0)% (38.8)% 1.2 % 1.0 % (43.5)% The Company files income tax returns in the U.S. federal jurisdiction and various state jurisdictions. The Company’s 2015 to 2017 tax years remain open and subject to examination; carryforward amounts from the 2014 year remain subject to adjustment. On December 22, 2017 the President of the United States signed into law the Tax Cuts and Jobs Act (“The 2017 Tax Act”), which resulted in significant changes from previous tax law. The 2017 Tax Act required the Company to revalue its deferred tax assets and liabilities to the new rate of 21%. As a result of the change,  the  Company  recorded  a  tax  benefit  of  $1.1  million  for  the  year  ended  December  31,  2017.  The  2017  Tax  Act  also  changed  the  net  operating  loss carryforwards’ period such that all net operating losses generated in 2018 and into the future now have an indefinite life. As a result of the change in net operating loss  carryforward  period,  during  the  year  ended  December  31,  2018,  the  Company  recognized  an  income  tax  benefit  of  $0.4  million  to  reflect  the  adjustment allowed  by  the  2017  Tax  Act  to  utilize  indefinite  deferred  tax  liabilities  as  a  source  of  income  against  indefinite  lived  portions  of  the  Company’s  deferred  tax assets. 88                                                       DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS   13. Fair Value Measurements Certain assets and liabilities are carried at fair value under GAAP. Fair value is defined as the exchange price that would be received for an asset or paid to transfer a liability (an exit price) in the principal or most advantageous market for the asset or liability in an orderly transaction between market participants on the measurement date. Valuation techniques used to measure fair value must maximize the use of observable inputs and minimize the use of unobservable inputs. Financial assets and liabilities carried at fair value are to be classified and disclosed in one of the following three levels of the fair value hierarchy, of which the first two are considered observable and the last is considered unobservable: ● ● ● Level 1—Quoted prices in active markets for identical assets or liabilities. Level 2—Observable inputs (other than Level 1 quoted prices), such as quoted prices in active markets for similar assets or liabilities, quoted prices in markets that are not active for identical or similar assets or liabilities, or other inputs that are observable or can be corroborated by observable market data. Level  3—Unobservable  inputs  that  are  supported  by  little  or  no  market  activity  and  that  are  significant  to  determining  the  fair  value  of  the  assets  or liabilities, including pricing models, discounted cash flow methodologies and similar techniques. The asset’s or liability’s fair value measurement level within the fair value hierarchy is based on the lowest level of any input that is significant to the fair value measurement. The reconciliation of the common stock warrant liability measured at fair value on a recurring basis using significant unobservable inputs (Level 3) is as follows: Balance at January 1, 2017 Issued in connection with the Series A convertible preferred stock Change in fair value Reclassification of Series A warrants to additional paid in capital Balance at December 31, 2017 Common Stock Warrant Liability   —  35,225,846  (22,072,322) (13,153,524) —    $   $ The  common  stock  warrants  issued  in  connection  with  the  Series  A  convertible  preferred  stock  were  previously  classified  as  liabilities  on  the Company's consolidated balance sheet, and were marked-to-market each reporting period with the change in fair value recorded as either income or expense in the accompanying consolidated statements of operations until the warrants were exercised, expired or other facts and circumstances lead the liability to be reclassified to stockholders’ equity. In November 2017, the Company effected an amendment to its Certificate of Incorporation to permit the Company to pay dividends on the Company’s Series  A Convertible  Preferred  Stock in either  cash  or shares  of the  Company’s  Common Stock. As a result  of  this amendment,  the  warrants  were reclassified on the consolidated balance sheet from liabilities to stockholders’ equity in the fourth quarter of 2017. The fair value of the warrant liability was estimated using the Black-Scholes model and assumptions used to value the warrant liability as of November 1, 2017, which was the date of the reclassification, were as follows: Stock price Exercise price Expected term (in years) Risk-free interest rate Expected volatility Dividend yield 14. Related Party Transactions   $   $ 21.60  33.30  4.38  1.9% 104.1% —  The Company’s Director of Information Technologies is the son of the Chief Executive Officer and he has held that position since December 2014. 89                                                                 ITEM 9. CHANGES IN AND DISAGREEMENTS WITH ACCOUNTANTS ON ACCOUNTING AND FINANCIAL DISCLOSURE None. ITEM 9A. CONTROLS AND PROCEDURES Evaluation of Disclosure Controls and Procedures The  term  “disclosure  controls  and  procedures”  means  our  controls  and  other  procedures  that  are  designed  to  ensure  that  information  required  to  be disclosed by us in the reports that we file or submit under the Securities Exchange Act of 1934, as amended, is recorded, processed, summarized and reported, within the time periods specified in the SEC’s rules and forms. Disclosure controls and procedures include, without limitation, controls and procedures designed to ensure  that  information  required  to  be  disclosed  by  us  in  the  reports  that  we  file  or  submit  under  the  Exchange  Act  is  accumulated  and  communicated  to  our management,  including  our  principal  executive  officer  and  principal  financial  officer,  or  persons  performing  similar  functions,  as  appropriate  to  allow  timely decisions regarding required disclosure. We  carried  out  an  evaluation,  under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  management,  including  our  principal  executive  officer  and principal financial officer, of the effectiveness of our disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a – 15(e) and 15d – 15(e)). Based upon that evaluation, our principal executive officer and principal financial officer concluded that, as of the end of the period covered in this report, our disclosure controls  and  procedures  were  effective  to  ensure  that  information  required  to  be  disclosed  in  reports  filed  under  the  Exchange  Act  is  recorded,  processed, summarized and reported within the required time periods and is accumulated and communicated to our management, including our principal executive officer and principal financial officer, as appropriate to allow timely decisions regarding required disclosure. Our principal executive officer and principal financial officer do not expect that our disclosure controls or internal controls will prevent all error and all fraud. Although our disclosure controls and procedures were designed to provide reasonable assurance of achieving their objectives, a control system, no matter how well conceived and operated, can provide only reasonable, not absolute assurance that the objectives of the system are met. Further, the design of a control system  must  reflect  the  fact  that  there  are  resource  constraints,  and  the  benefits  of  controls  must  be  considered  relative  to  their  costs.  Because  of  the  inherent limitations in all control systems, no evaluation of controls can provide absolute assurance that all control issues and instances of fraud, if any, within our company have been detected. These inherent limitations include the realities that judgments in decision-making can be faulty, and that breakdowns can occur because of a simple error or mistake. Additionally, controls can be circumvented if there exists in an individual a desire to do so. There can be no assurance that any design will succeed in achieving its stated goals under all potential future conditions. Management’s Report on Internal Control Over Financial Reporting Our management is responsible for establishing and maintaining adequate internal control over financial reporting, as such term is defined in Exchange Act  Rules  13a-15(f)  and  15d-15(f).  Under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  Chief  Executive  Officer  and  Senior  Vice  President,  Finance,  our management conducted an evaluation of the effectiveness of our internal control over financial reporting based on the framework in Internal Control—Integrated Framework (2013) issued by the Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission. Based on that evaluation, our management concluded that our internal control over financial reporting was effective as of December 31, 2018. 90                           Attestation Report of the Independent Registered Public Accounting Firm This  report  does  not  include  an  attestation  report  of  our  independent  registered  public  accounting  firm  regarding  internal  control  over  financial reporting. Management’s report was not subject to attestation by our independent registered public accounting firm pursuant to Section 989G of the Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act, which exempts smaller reporting companies from the auditor attestation requirement. Change in Internal Control Over Financial Reporting There  was  no  change  in  our  internal  control  over  financial  reporting  that  occurred  during  our  fourth  quarter  ended  December  31,  2018  that  has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, our internal control over financial reporting. ITEM 9B. OTHER INFORMATION None. 91               ITEM 10. DIRECTORS, EXECUTIVE OFFICERS AND CORPORATE GOVERNANCE PART III The table below sets forth, as of March 19, 2019, certain information that has been furnished to us by each current director on the Company's board of directors (the “Board”) Name David G. Kalergis John L. Gainer, Ph. D. Robert Adams (1) Mark T. Giles (1) Alan Levin (1) Age 70 80 68 64 56 Director Since 2016 2016 2016 2016 2016 (1) Current member of the Audit, Compensation and Nominating and Corporate Governance Committees of the Board The  paragraphs  below  provide  information  about  each  current  director,  including  all  positions  he  holds,  his  principal  occupation  and  business experience for the past five years, and the names of other publicly held companies of which he currently serves as a director or served as a director during the past five years. We believe that all of our director nominees display personal and professional integrity; satisfactory  levels of education and/or business experience; broad-based business acumen; an appropriate level of understanding of our business and its industry and other industries relevant to our business; the ability and willingness to devote adequate time to the work of the Board and its committees; a fit of skills and personality with those of our other directors that helps build a board  of  directors  that  is  effective,  collegial  and  responsive  to  the  needs  of  our  company;  strategic  thinking  and  a  willingness  to  share  ideas;  a  diversity  of experiences, expertise and background; and the ability to represent the interests of all of our stockholders. The information presented below regarding each director also sets forth specific experience, qualifications, attributes and skills that led the Board to the conclusion that he or she should serve as a director in light of our business and structure. David G. Kalergis – Mr. Kalergis has served as our Chairman of the Board and Chief Executive Officer since January 2016. Mr. Kalergis, along with Dr. Gainer is the Company’s co-founder and served as a director of Diffusion Pharmaceuticals LLC (“Diffusion LLC”), our predecessor, from its inception in 2001 through January  2016 and as  its Chief  Executive  Officer  from  2004 through January  2016. Prior to joining  the Company, Mr.  Kalergis  held positions  with the University  of  Virginia;  as  the  general  counsel  and  director  of  business  development  for  Pharmaceutical  Research  Associates,  Inc.,  a  pharmaceutical  contract research organization; as an intelligence analyst for the U.S. Government; and with the law firm Dewey, Ballantine, Bushby, Palmer & Wood, practicing in the areas of corporate finance, public offerings and mergers and acquisitions. In addition, from July 1998 until May 2012, Mr. Kalergis served on the board of directors and audit committee of Virginia National Bank. Mr. Kalergis received a B.A. in psychology, as well as an M.B.A. and J.D., from the University of Virginia, and is a graduate of the Harvard Business School’s Leadership and Strategy in the Pharmaceutical and Biotechnology Industry program. The  Board  believes  Mr.  Kalergis’  perspective  and  experience  as  the  Chief  Executive  Officer  and  a  director  of  Diffusion,  as  well  as  his  depth  of operating and senior management experience in our industry and educational background, provide him with the qualifications to serve as a director. John  L.  Gainer,  Ph.D.  –  Dr.  Gainer  has  served  as  a  director  and  as  our  Chief  Scientific  Officer  since  January  2016.  Dr.  Gainer,  along  with  Mr. Kalergis,  is  the  Company’s  co-founder  and  served  as  one  of  Diffusions  LLC’s  directors  and  as  its  Chief  Scientific  Officer  from  its  inception  in  2001  through January 2016. From 1966 until his retirement in 2005, Dr. Gainer was a professor of chemical engineering at the University of Virginia. During his career, Dr. Gainer  authored  more  than  100  scientific  journal  articles,  including  more  than  30  published  in  medical  journals,  and  spent  two  sabbaticals  investigating  drug actions and related research at Karolinska Institute in Stockholm and the laboratory of a major pharmaceutical company. He has been a member of the International Society for Oxygen Transport in Tissues since its inception in 1973. Dr. Gainer received a BSChE from West Virginia University, a MS in chemical engineering from the Massachusetts Institute of Technology, and a Ph.D. in chemical engineering from the University of Delaware. 92                                                                                           The Board  believes  Dr. Gainer’s  perspective  and experience  as a director  and officer  of  Diffusion,  as well  as the depth  and breadth  of  his scientific knowledge, provide him with the qualifications to serve as a director. Robert Adams – Mr. Adams has served as a director since January 2016 and as a director of Diffusion LLC from 2002 to January 2016. Prior to his retirement in 2015, Mr. Adams was a partner in the intellectual property law firm of Nixon & Vanderhye P.C, where he had practiced for over 25 years, focusing on  patent  litigation  and  international  patent  licensing  and  negotiations.  During  that  time  period,  Mr.  Adams  was  lead  litigation  counsel  in  more  than  50  major intellectual property lawsuits, where he directly handled, for example, all intellectual property valuations and settlements on behalf of his U.S. and foreign clients. Moreover,  Mr.  Adams  served  as  the  head  negotiator  for  a  well-known  Japanese  consumer  products  company  for  15  years  in  various  complicated  licensing situations. Those negotiations typically involved the cross-licensing of up to hundreds of U.S. and foreign patent rights. His lead licensing activities on behalf of that client included, among other things, multi-year negotiations with Texas Instruments, Advanced Micro Devices and Freescale. Mr. Adams received a B.A. from the University of Maryland and a J.D. from George Washington University (with honors), and is a member of the Virginia State Bar. The  Board  believes  Mr.  Adams’  perspective  and  experience  as  a  director  of  Diffusion,  as  well  as  the  depth  and  breadth  of  his  intellectual  property experience, provide him with the qualifications to serve as a director. Mark T. Giles – - Mr. Giles has served as a director since January 2016 and as a director of Diffusion LLC from 2008 through January 2016. Since 2007, Mr. Giles has been the sole managing member of Panda Holdings, LLC, and since 2015, he also has been a general partner of Anchormarck Holdings, LLC; both of which engage in the investment and management of private capital.  Previously, Mr. Giles served as the Chief Executive Officer of Virginia National Bank from July 1998 until June 2007 and thereafter continued to serve as the non-executive Chairman until December 2011. Prior to joining Virginia National Bank, Mr. Giles served as the president of two publicly traded bank holding companies and subsidiary banks in Texas and practiced law with the banking group of a Houston law firm.  He chairs the board of Expedition Trust Company and serves on the board of the Computers4Kids Program. Mr. Giles received a B.S. from the McIntire School of Commerce at the University of Virginia and a J.D. from the University of Virginia School of Law. The  Board  believes  Mr.  Giles’  perspective  and  experience  as  a  director  of  Diffusion,  as  well  as  the  depth  and  breadth  of  his  business  and  legal experience, provide him with the qualifications to serve as a director. Alan Levin –  Mr.  Levin  has  served  as  a  director  since  January  2016 and  as  a  director  of  Diffusion  LLC  from  June  2015  through  January  2016.  He previously served as Executive Vice President and Chief Financial Officer of Endo Health Solutions Inc. (“ Endo ”), a global specialty healthcare company, from June 2009 until his retirement in September 2013. Prior to joining Endo, Mr. Levin worked with Texas Pacific Group, a leading private equity firm, and one of their  start-up  investments.  Before  that,  he  was  Senior  Vice  President  &  Chief  Financial  Officer  of  Pfizer,  Inc.  where  he  worked  for  20  years  in  a  variety  of executive positions of increasing responsibility, including Treasurer and Senior Vice President of Finance & Strategic Management for the company’s research and development organization. Mr. Levin received a bachelor’s degree from Princeton University and a master’s degree from New York University’s Stern School of Business. Mr. Levin is a certified public accountant. He is a member of the board of directors of Aceto Corp, a NASDAQ-traded company specialized in generics and pharmaceutical intermediate products. He is also a member of the Advisory Board of Auven Therapeutics, a private equity fund; and the Critical Path Institute, a  nonprofit  collaboration  between  the  Food  and  Drug  Administration  and  pharmaceutical  industry  participants  focused  on  streamlining  and  accelerating  the development and regulatory pathways for innovative medicines. The Board believes  that  the combination  of Mr. Levin’s  perspective  and  experience  as a director  of Diffusion;  his  experience  in financial  reporting, treasury  and  corporate  finance  (including  his  prior  positions  as  chief  financial  officer  of  Endo  and  Pfizer,  Inc.);  and  his  executive-level  experience  in  the pharmaceutical industry all provide him with the qualifications and skills to serve as a director. 93                   Executive Officers The table below sets forth, as of March 19, 2019, certain information concerning our executive officers. Biographical information for Mr. Kalergis and Dr. Gainer is included above under the heading, “— Directors .” Name David G. Kalergis John L. Gainer, Ph. D. William Hornung Thomas Byrne David R. Jones, M.D. Age 70 80 50 62 55 Position with Diffusion Chairman and Chief Executive Officer Chief Scientific Officer Chief Financial Officer General Counsel Chief Medical Officer William K. Hornung – Mr. Hornung serves as our Chief Financial Officer, a position he has held since September 2018. Prior to this, Mr. Hornung served as the Chief Business Officer at Diffusion from July 2017 through September 2018. Previously, Mr. Hornung served as Chief Financial Officer of Contravir Pharmaceuticals  from  June  2014  to  November  2015  and  helped  the  company  up-list  to  NASDAQ  and  raise  nearly  $30  million.  Prior  to  Contravir,  from  2002 through 2014 Mr. Hornung held positions of increasing responsibility with PTC Therapeutics, most recently serving as Vice President of Finance from April 2012 to March 2014. While at PTC Therapeutics he oversaw the IPO process and raised more than $1 billion. From 1998 through 2002 Mr. Hornung was with Elan Pharmaceuticals (formerly The Liposome Company) in various financial roles. At Liposome and Elan he was responsible for strategic planning and operations of the  company's  UK-based  European  headquarters.  Earlier  in  his  career  Mr.  Hornung  worked  for  a  clinical  research  organization  where  he  was  responsible  for project management and nearly all financial aspects of the company. Mr. Hornung holds a Bachelor of Science in Accounting from the William Paterson State University of New Jersey. Thomas Byrne – Mr. Byrne was appointed as our General Counsel in January 2016. Mr. Byrne served as a director of Diffusion LLC from 2001 to January 2016, as a director of the Company from January 2016 until April 2016 and served as Diffusion LLC’s Secretary and Director of Patent Strategy from 2007 until January 2016. Prior to joining Diffusion LLC, Mr. Byrne served in in-house counsel positions at both Genentech Inc. and Amgen Inc., where he co- invented the erythropoiesis stimulating agent darbepoietin alpha (Aranesp®). From 1992 to 2000, he was a partner in the intellectual property law firm of Nixon and Vanderhye P.C. Mr. Byrne also currently acts as a consultant for start-up biotechnology companies on intellectual property, contract and business issues. He received a B.S. in chemical engineering and nuclear engineering, as well as a J.D., from the University of Virginia, and an M.S. in biochemical engineering from Yale University. David R. Jones, M.D. - Dr. Jones serves as our Senior Medical Advisor. Dr. Jones was appointed Chief  Medical Officer of the Company in January 2016, and served as such until his title was changed in January 2019, in response to policy changes at his employer, Memorial Sloan-Kettering Canncer Center in New York, NY. He served as Diffusion LLC’s Chief Medical Officer from September 2012 through January 2016. In addition to serving as the Company’s Senior Medical Advisor, Dr. Jones is also the Fiona and Stanley Druckenmiller Endowed Professor for Lung Cancer Research and Chief of Thoracic Surgery at Memorial Sloan-Kettering  Cancer  Center,  a  position  he  has  held  since  2013.  From  2007  to  2013,  Dr.  Jones  was  Professor  of  Surgery  and  Division  Chief  of  Thoracic  & Cardiovascular Surgery at the University of Virginia. In addition to his clinical practice, Dr. Jones has published more than 220 scientific articles, authored or co- authored over 35 book chapters, and served as Principal Investigator or Co-Investigator of over 30 clinical trials. Dr. Jones received an undergraduate degree in chemistry and an M.D. from West Virginia University, and completed his thoracic surgery residency and postdoctoral research fellowship in molecular oncology at the University of North Carolina - Chapel Hill. No family relationships exist among any of our directors or executive officers. 94                                                 Section 16(a) Beneficial Ownership Reporting Compliance Section 16(a) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, requires our directors and executive officers and all persons who beneficially own more than 10 percent of the outstanding shares of our common stock to file with the SEC initial reports of ownership and reports of changes in ownership of our common stock.  Directors, executive officers and greater than 10 percent beneficial owners also are required to furnish us with copies of all Section 16(a) forms they file. To  our  knowledge,  based  on  a  review  of  the  copies  of  such  reports  and  amendments  to  such  reports  furnished  to  us  with  respect  to  the  year  ended December 31, 2018, and based on written representations by our directors and executive officers, all required Section 16 reports under the Exchange Act, for our directors, executive officers and beneficial owners of greater than 10 percent of our common stock were filed on a timely basis during the year ended December 31, 2018. The Board, Its Committees and Corporate Governance Our common stock is currently listed for quotation on the NASDAQ Capital Market under the symbol “DFFN.” As required by the Listing Rules of The NASDAQ Stock Market, the Board has adopted certain governance standards, including its standard of independence. Corporate Governance Guidelines Our Board of Directors has adopted Corporate Governance Guidelines, a copy of which can be found on the Investor Relations—Corporate Governance section of our corporate website at www.diffusionpharma.com. Among the topics addressed in our Corporate Governance Guidelines are: ● Board size, composition and qualifications; ● Selection of directors; ● Board leadership; ● Board committees; ● Board and committee meetings; ● Executive sessions of outside directors; ● Meeting attendance by directors and non-directors; ● Appropriate information and access; ● Ability to retain advisers; ● Board interaction with corporate constituencies ● Stock ownership by directors and executive officers; ● Retirement and term limits; Director Independence ● Retirement and resignation policy ● Board compensation ● Loans to directors and officers; ● Chief Executive Officer evaluation; ● Board and committee evaluations; ● Director continuing education; ● Succession planning; ● Related person transactions; ● Communication with directors; ● Director attendance at annual meetings and stockholders; and ● Change of principal occupation and board memberships The Board has determined that three of our five current directors — Robert Adams, Mark T. Giles and Alan Levin — are “independent directors” under the  Listing  Rules  of  The  NASDAQ  Stock  Market.  The  Listing  Rules  of  The  NASDAQ  Stock  Market  provide  a  non-exclusive  list  of  persons  who  are  not considered independent. For example, under these rules, a director who is, or during the past three years was, employed by Diffusion or by any parent or subsidiary of  Diffusion,  other  than  prior  employment  as  an  interim  chairman  or  Chief  Executive  Officer,  would  not  be  considered  independent.  No  director  qualifies  as independent unless the Board affirmatively determines that the director does not have a material relationship with the listed company that would interfere with the exercise  of  independent  judgment.  In  making  an  affirmative  determination  that  a  director  is  an  “independent  director,”  the  Board  reviewed  and  discussed information provided by these individuals and by us with regard to each of their business and personal activities as they may relate to us and our management. Mr. Kalergis and Dr. Gainer are not considered independent due to their executive officer positions with the Company. 95                             Board Leadership Structure The  Board  believes  that  our  stockholders  are  best  served  if  the  Board  retains  the  flexibility  to  adapt  its  leadership  structure  to  applicable  facts  and circumstances,  which  necessarily  change  over  time.  Accordingly,  under  our  Corporate  Governance  Guidelines,  the  office  of  Chairman  of  the  Board  and  Chief Executive Officer may or may not be held by one person. The Board believes it is best not to have a fixed policy on this issue and that it should be free to make this determination based on what it believes is best under the circumstances. Currently, David G. Kalergis serves as both the Chairman of the Board and as our Chief Executive Officer. The Board believes that it is currently in the best  interests  of  the  Company's  stockholders  to  combine  these  offices  as  it  promotes  information  flow  between  management  and  the  Board,  effective  decision making and an alignment of corporate strategy. However, the Board strongly endorses the concept of an independent director being in a position of leadership for the rest of the outside directors.  Under our Corporate Governance Guidelines, if at any time the Chief Executive Officer and Chairman of the Board positions are held by the same person, the Board, upon recommendation of the Nominating and Corporate Governance Committee, will elect an independent director as a lead independent director. Mark T. Giles currently serves as our lead independent director. Executive Sessions At each regular meeting of the Board, our independent directors meet in executive session with no company management present during a portion of the meeting. Mr. Giles as our lead independent director presides over these executive sessions and serves as a liaison between the independent directors and our Chief Executive Officer. Board Meetings and Attendance The Board held 6 meetings during 2018. Each of the directors on the Board during 2018 attended 75 percent or more of the aggregate meetings of the Board and all committees on which he served for the period during 2018 in which he served as a director. In addition, the Company's directors are expected to attend annual meetings of stockholders, and all of the Company's directors who were serving as directors at the time of the 2018 annual meeting attended the 2018 annual meeting of stockholders or participated telephonically. Board Committees The Board has three standing committees: Audit Committee, Compensation Committee and Nominating and Corporate Governance Committee. Each of these  committees  has  the  composition  and  responsibilities  described  below.  The  Board  from  time  to  time  may  establish  other  committees  to  facilitate  the management of our company and may change the composition and the responsibilities of our existing committees. Each of our three standing committees has a charter  which  can  be  found  on  the  Investor  Relations—Corporate  Governance  section  of  our  corporate  website  at  www.diffusionpharma.com.  Messrs.  Adams, Giles and Levin currently serve as the members of all three of our standing committees. Mr. Adams is the chairman of the Compensation Committee, Mr. Giles is the chairman of the Nominating and Corporate Governance Committee and Mr. Levin is the chairman of the Audit Committee. Audit Committee Responsibilities .  The primary responsibilities of the Audit Committee include: • • overseeing our accounting and financial reporting processes, systems of internal control over financial reporting and disclosure controls and procedures on behalf of the Board and reporting the results or findings of its oversight activities to the Board; having sole authority to appoint, retain and oversee the work of our independent registered public accounting firm and establishing the compensation to be paid to the independent registered public accounting firm; 96                                 • • • establishing procedures for the receipt, retention and treatment of complaints regarding accounting, internal accounting controls and/or or auditing matters and for the confidential, anonymous submission by our employees of concerns regarding questionable accounting or auditing matters; reviewing and pre-approving all audit services and permissible non-audit services to be performed for us by our independent registered public accounting firm as provided under the federal securities laws and rules and regulations of the SEC; and overseeing our system to monitor and manage risk, and legal and ethical compliance programs, including the establishment and administration (including the grant of any waiver from) a written code of ethics applicable to each of our principal executive officer, principal financial officer, principal accounting officer or controller or persons performing similar functions. The Audit Committee has the authority to engage the services of outside experts and advisers as it deems necessary or appropriate to carry out its duties and responsibilities. Composition and Audit Committee Financial Expert . The current members of the Audit Committee are Messrs. Adams, Giles and Levin.  Mr. Levin is the chair of the Audit Committee. Each current member of the Audit Committee qualifies as “independent” for purposes of membership on audit committees under the Listing Rules of The NASDAQ Stock Market and the rules and regulations of the SEC and is “financially literate” under the Listing Rules of The NASDAQ Stock Market. In addition, the  Board  has  determined  that  Mr.  Levin  qualifies  as  an  “audit  committee  financial  expert”  as  defined  by  the  rules  and  regulations  of  the  SEC  and  meets  the qualifications  of  “financial  sophistication”  under  the  Listing  Rules  of  The  NASDAQ  Stock  Market  as  a  result  of  his  experience  in  senior  financial  positions. Stockholders should understand that these designations related to the Audit Committee members’ experience and understanding with respect to certain accounting and  auditing  matters  are  disclosure  requirements  of  the  SEC  and  The  NASDAQ Stock  Market  and  do  not  impose  upon  any  of  them  any  duties,  obligations  or liabilities that are greater than those generally imposed on a member of the Audit Committee or of the Board. Meetings . The Audit Committee met 4 times during 2018. Processes and Procedures for Complaints. The  Audit  Committee  has  established  procedures  for  the  receipt,  retention  and  treatment  of  complaints received  by us regarding accounting,  internal  accounting controls, or auditing matters,  and the submission by our employees,  on a confidential  and anonymous basis, of concerns regarding questionable accounting or auditing matters. Our personnel with such concerns are encouraged to discuss their concerns with their supervisor first, who in turn will be responsible for informing our Chief Executive Officer of any concerns raised. If an employee prefers not to discuss a particular matter with his or her own supervisor, the employee may instead discuss such matter with our Chief Executive Officer. If an individual prefers not to discuss a matter with the Chief Executive Officer or if the Chief Executive Officer is unavailable and the matter is urgent, the individual is encouraged to contact the Chair of the Audit Committee, Alan Levin. Compensation Committee Responsibilities . The primary responsibilities of the Compensation Committee include: • • • determining the annual salaries, incentive compensation, long-term incentive compensation, special or supplemental benefits or perquisites and any and all other compensation applicable to our Chief Executive Officer and other executive officers; determining any revisions to corporate goals and objectives with respect to compensation for our Chief Executive Officer and other executive officers and establishing and leading a process for the full Board to evaluate the performance of our Chief Executive Officer and other executive officers in light of those goals and objectives; administering our equity-based compensation plans, including determining specific grants of options and other awards for executive officers and other employees under our equity-based compensation plans; 97                                   • • reviewing and discussing with our Chief Executive Officer and reporting periodically to the Board plans for executive officer development and corporate succession plans for the Chief Executive Officer and other key executive officers and employees; and establishing and leading a process for determining of the compensation applicable to the non-employee directors on the Board. The Compensation Committee has the authority to engage the services of outside experts and advisers as it deems necessary or appropriate to carry out its duties and responsibilities. Composition . The current members of the Compensation Committee are Messrs. Adams, Giles and Levin.  Mr. Adams is the chair of the Compensation Committee.  Each  of  the  three  current  members  of  the  Compensation  Committee  is  an  “independent  director”  under  the  Listing  Rules  of  The  NASDAQ  Stock Market and a “non-employee director” within the meaning of Rule 16b-3 under the Exchange Act. Meetings . The Compensation Committee met 10 times during 2018. Processes and Procedures for Consideration and Determination of Executive Compensation . As mentioned  above,  the  Compensation  Committee  has authority  to  determine  all  compensation  applicable  to  our  executive  officers.  In  setting  executive  compensation  for  our  executive  officers,  the  Compensation Committee considers, among other things, the following primary factors: each executive’s position within the company and the level of responsibility; the ability of  the  executive  to  affect  key  business  initiatives;  the  executive’s  individual  experience  and  qualifications;  compensation  paid  to  executives  of  comparable positions by companies similar to our company; company and individual performance; the executive’s current and historical compensation levels; and input from the Compensation Committee’s independent consulting firm, Radford (“Radford”). In making decisions regarding the form and amount of compensation to be paid to our executive officers (other than our Chief Executive Officer), the Compensation Committee considers and gives weight to the recommendations of our Chief Executive Officer recognizing that due to his reporting and otherwise close relationship with each executive, the Chief Executive Officer often is in a better position than the Compensation Committee to evaluate the performance of each  executive  (other  than  himself).  In  making  decisions  regarding  the  form  and  amount  of  compensation  to  be  paid  to  our  Chief  Executive  Officer,  the Compensation Committee considers the recommendation of the Chief Executive Officer with respect to his own compensation and the Compensation Committee’s own  assessment  of  the  Chief  Executive  Officer’s  annual  performance  and  input  from  other  Board  members.  The  Compensation  Committee  meets  in  executive session  regularly  and  makes  all  executive  compensation  decisions  without  the  presence  of  the  Chief  Executive  Officer  or  any  executive  or  employee  of  our company. The  Compensation  Committee  has  retained  the  services  of  Radford  to  provide  advice  with  respect  to  executive  compensation.  Radford  was  engaged directly by the Compensation Committee in 2017 and 2018 and did not advise our management and only worked with management with the express permission of the  Compensation  Committee.  Radford  did  not  provide  any  services  to  our  company  in  2017  or  2018  other  than  those  for  which  it  was  retained  by  the Compensation  Committee.  Radford’s  engagement  by  the  Compensation  Committee  includes  reviewing  and  advising  on  all  significant  aspects  of  executive compensation. This includes base salaries, short-term cash incentives and long-term equity incentives for our executives, and cash compensation and long-term equity incentives for our non-employee directors. In so doing, at the request of the Compensation Committee, Radford recommended a peer group of companies, collected relevant market data from these companies to allow the Compensation Committee to compare elements of our executive compensation program to those of  our  peers  and  made  other  recommendations  to  the  Compensation  Committee  regarding  certain  aspects  of  our  executive  compensation  program.  In  making decisions regarding the form and amount of compensation to be paid to our executives, the Compensation Committee considers the information gathered by, and the recommendations of, Radford. 98                       Processes and Procedures for Consideration and Determination of Director Compensation . The Board has delegated to the Compensation Committee the responsibility, among other things, to establish and lead a process for determining compensation payable to our non-employee directors. The Compensation Committee makes recommendations regarding compensation payable to our non-employee directors to the entire Board, which then makes the final decision. In making decisions regarding compensation to be paid to our non-employee directors, the Board considers the recommendations  of Radford, but also other factors,  such as its own views as to the form and amount of compensation  to be paid, the current  and anticipated  time demands placed on non-employee directors and other factors that may be relevant. Nominating and Corporate Governance Committee Responsibilities . The primary responsibilities of the Nominating and Corporate Governance Committee are: • • • • identifying individuals qualified to become Board members; recommending  director  nominees  for  each  annual  meeting  of  our  stockholders  and  director  nominees  to  fill  any  vacancies  that  may  occur  between meetings of stockholders; being aware of best practices in corporate governance and developing and recommending to the Board a set of corporate governance standards to govern the Board, its committees, our company and our employees in the conduct of our business and affairs; and developing and overseeing a Board and Board committee evaluation process. The Nominating and Corporate Governance Committee has the authority to engage the services of outside experts and advisers as it deems necessary or appropriate to carry out its duties and responsibilities. Composition . The current members of the Nominating and Corporate Governance Committee are Messrs. Adams, Giles and Levin. Mr. Giles is the chair of  the  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee.  Each  of  the  three  current  members  of  the  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee  is  an “independent director” within the meaning of the Listing Rules of The NASDAQ Stock Market. Meetings . The Nominating and Corporate Governance Committee met 6 times during 2018. Director Nominations Process In selecting nominees for the Board, the Nominating and Corporate Governance Committee first determines whether the incumbent directors are qualified to serve, and wish to continue to serve, on the Board. The Nominating and Corporate Governance Committee believes that our company and stockholders benefit from  the continued  service  of qualified  incumbent  directors  because  those directors  have familiarity  with and insight  into our company’s  affairs  that they have accumulated during their tenure with Diffusion. Appropriate continuity of Board membership also contributes to the Board’s ability to work as a collective body. Accordingly, it is the practice of the Nominating and Corporate Governance Committee, in general, to re-nominate an incumbent director at the upcoming annual meeting  of  stockholders  if  the  director  wishes  to  continue  his  or  her  service  with  the  Board,  the  director  continues  to  satisfy  the  Nominating  and  Corporate Governance Committee’s criteria  for membership on the Board, the Nominating and Corporate Governance Committee believes the director continues to make important contributions to the Board and there are no special, countervailing considerations against re-nomination of the director. In  identifying  and  evaluating  new  candidates  for  election  to  the  Board,  the  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee  intends  to  first  solicit recommendations for nominees from persons whom the Nominating and Corporate Governance Committee believes are likely to be familiar qualified candidates having the qualifications, skills and characteristics required for Board nominees from time to time. Such persons may include members of the Board and senior management  of  Diffusion.  In  addition,  the  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee  may  engage  a  search  firm  to  assist  it  in  identifying  qualified candidates.  The  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee  then  intends  to  review  and  evaluate  each  candidate  whom  it  believes  merits  serious consideration,  taking  into  account  available  information  concerning  the  candidate,  any  qualifications  or  criteria  for  Board  membership  established  by  the Nominating and Corporate Governance Committee, the existing composition of the Board and other factors that it deems relevant. In conducting its review and evaluation, the Nominating and Corporate Governance Committee may solicit the views of our management, other Board members and any other individuals it believes may have insight into a candidate. The Nominating and Corporate Governance Committee may designate one or more of its members and/or other Board members to interview any proposed candidate. 99                                   The  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee  will  consider  recommendations  for  the  nomination  of  directors  submitted  by  our  stockholders.  The Nominating and Corporate Governance Committee will evaluate candidates recommended by stockholders in the same manner as those recommended as stated above. There  are  no  formal  requirements  or  minimum  qualifications  that  a  candidate  must  meet  in  order  for  the  Nominating  and  Corporate  Governance Committee  to  recommend  the  candidate  to  the  Board.  The  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee  believes  that  each  nominee  should  be  evaluated based on his or her merits as an individual, taking into account the needs of the Company and the Board. However, in evaluating candidates, there are a number of criteria that the Nominating and Corporate Governance Committee generally views as relevant and is likely to consider. Some of these factors include: • • • • • • • • • • • • • whether the candidate is an “independent director” under applicable independence tests under the federal securities laws and rules and regulations of the SEC; whether the candidate is “financially sophisticated” and otherwise meets the requirements for serving as a member of an audit committee; whether the candidate is an “audit committee financial expert” under the rules and regulations of the SEC; the needs of the Company with respect to the particular talents and experience of our directors; the personal and professional integrity and reputation of the candidate; the candidate’s level of education and business experience; the candidate’s business acumen; the candidate’s level of understanding of our business and industry and other industries relevant to our business; the candidate’s ability and willingness to devote adequate time to the work of the Board and its committees; the  fit  of  the  candidate’s  skills  and  personality  with  those  of  other  directors  and  potential  directors  in  building  a  board  of  directors  that  is  effective, collegial and responsive to the needs of our company; whether the candidate possesses strategic thinking and a willingness to share ideas; the candidate’s diversity of experiences, expertise and background; and the candidate’s ability to represent the interests of all stockholders and not a particular interest group. While we do not have a stand-alone diversity policy, in considering whether to recommend any director nominee, including candidates recommended by stockholders, the Nominating and Corporate Governance Committee will consider the factors above, including the candidate’s diversity of experiences, expertise and  background.  The  Nominating  and  Corporate  Governance  Committee  seeks  nominees  with  a  broad  diversity  of  experience,  expertise  and  backgrounds.  The Nominating and Corporate Governance Committee does not assign specific weights to particular criteria and no particular criterion is necessarily applicable to all prospective nominees. We believe that the backgrounds and qualifications of the directors, considered as a group, should provide a significant mix of experience, knowledge and abilities that will allow the Board to fulfill its responsibilities. Board Oversight of Risk The Board as a whole has responsibility  for risk oversight, with more in-depth reviews of certain areas of risk being conducted by the relevant Board committees that report on their deliberations to the full Board. The oversight responsibility of the Board and its committees is enabled by management reporting processes  that  are  designed  to  provide  information  to  the  Board  about  the  identification,  assessment  and  management  of  critical  risks  and  management’s  risk mitigation  strategies.  The  areas  of  risk  that  we  focus  on  include  regulatory,  operational,  financial  (accounting,  credit,  liquidity  and  tax),  legal,  compensation, competitive, health, safety and environment, economic, political and reputational risks. The  standing  committees  of  the  Board  oversee  risks  associated  with  their  respective  principal  areas  of  focus.  The  Audit  Committee’s  role  includes  a particular focus on the qualitative aspects of financial reporting to stockholders, on our processes for the management of business and financial risk, our financial reporting obligations and for compliance with significant applicable legal, ethical and regulatory requirements. The Audit Committee, along with management, is also responsible for developing and participating in a process for review of important financial and operating topics that present potential significant risk to our company.  The  Compensation  Committee  is  responsible  for  overseeing  risks  and  exposures  associated  with  our  compensation  programs  and  arrangements, including our executive and director compensation programs and arrangements, and management succession planning. The Nominating and Corporate Governance Committee oversees risks relating to our corporate governance matters and policies and director succession planning. 100                                             We recognize that a fundamental part of risk management is understanding not only the risks a company faces and what steps management is taking to manage those risks, but also understanding what level of risk is appropriate for our company. The involvement of the full Board in setting our business strategy is a key part of the Board’s assessment of management’s appetite for risk and also a determination of what constitutes an appropriate level of risk for our company. We  believe  our  current  Board  leadership  structure  is  appropriate  and  helps  ensure  proper  risk  oversight  for  our  company  for  a  number  of  reasons, including: (1) general risk oversight by the full Board in connection with its role in reviewing our key long-term and short-term business strategies and monitoring on an on-going basis the implementation of our key business strategies; (2) more detailed oversight by our standing Board committees that are currently comprised of and chaired by our independent directors and (3) the focus of our Chairman of the Board on allocating appropriate Board agenda time for discussion regarding the implementation of our key business strategies and specifically risk management. Code of Business Conduct and Ethics Our Code of Business Conduct and Ethics applies to all of our directors, executive officers and other employees, and meets the requirements of the SEC. A copy of our Code of Business Conduct and Ethics is available on the Investor Relations—Corporate Governance—Code of Business Conduct and Ethics section of our corporate website at www.diffusionpharma.com.   Process Regarding Stockholder Communications with Board of Directors Stockholders  may  communicate  with  the  Board  or  any  one  particular  director  by  sending  correspondence,  addressed  to  our  Secretary,  Diffusion Pharmaceuticals Inc., 1317 Carlton Avenue, Suite 200, Charlottesville, Virginia 22902, with an instruction to forward the communication to the Board or one or more  particular  directors.  Our  Secretary  will  forward  promptly  all  such  stockholder  communications  to  the  Board  of  Directors  or  the  one  or  more  particular directors, with the exception of any advertisements, solicitations for periodical or other subscriptions and other similar communications. 101                 ITEM 11. EXECUTIVE COMPENSATION Summary Compensation Table The table below provides summary compensation information concerning compensation awarded to the individuals that served as our named executive officers for the years ended December 31, 2018 and December 31, 2017 (as applicable). SUMMARY COMPENSATION TABLE Name and Principal Position David G. Kalergis Chief Executive Officer John L. Gainer, Ph.D. Chief Scientific Officer William K. Hornung (5) Chief Financial Officer Non-Equity Incentive Plan Compensation (2) Option awards (3) All other compensation (4) Salary (1) 439,192    $ 317,945    $ 369,896    $ 265,958    $ 66,208    $ 81,000    $ 69,473    $ 89,000    $ 64,905    $ 99,966    $ 53,100    $ 82,899    $ 16,836    $ 11,613    $ 14,568    $ 10,508    $ 214,583    $ 70,087    $ 49,429    $ 60,000    $ 106,200    $ —    $ 1,250    $ —    $ Year 2018 2017 2018 2017 2018 2017   $   $   $   $   $   $ Total 587,141  510,524  507,037  448,365  371,462  130,087  408,186    $   $ 2018 2017 —    $ 56,323    $ 51,000    $ 29,505    $ 203,428    $ 175,253    $ 178,400    $ Ben L. Shealy Former Senior Vice President - Finance, Treasurer & Secretary ________________________   (1)  All of the 2018 and 2017 base salaries for Messrs. Kalergis, Hornung and Shealy and Dr. Gainer were paid in cash.   (2) Represents the annual cash incentive bonuses earned by our named executive officers in respect of 2018 and 2017 (as applicable), as described further below under “-2018 Bonus Compensation.   (3) The amounts shown in this column reflect the grant date fair value of option awards granted during the applicable year, calculated in accordance with the provisions of ASC Topic 718 and determined without regard to forfeitures. The assumptions used in the Black-Scholes model for the fiscal years ended December 31, 2018 and 2017 are disclosed elsewhere in this filing.   (4) The amounts reported in this column represent 401(k) Plan matching contributions by the Company for the applicable year. The amounts reported in this column for Mr. Shealy represent, in addition to the 401(k) matching contributions of $7,101, the total severance benefits paid or payable to him $196,327 as a result of his termination of employment with the Company, effective as of September 21, 2018, as described in more detail under “- Post-Termination Severance and Change in Control Arrangements. ”   (5) Mr. Hornung began his employment with the Company on August 30, 2017 as the Chief Business Officer, a title he held until September 21, 2018, on which date he assumed the role of Chief Financial Officer. The total amount of his salary disclosed in the table above reflects both the salary he earned in 2018 as the Chief Business Officer (through September 20, 2018) and the salary he earning in 2018 as the Chief Financial Officer (on and after September 21, 2018). 4,312    $ 290,035  102                                                                                                                                                                                               Employment Agreements David G. Kalergis, Chief Executive Officer . Effective September 6, 2016, we entered into an employment agreement with David G. Kalergis pursuant to which he serves as our Chief Executive Officer. The employment agreement has an indefinite term. Mr. Kalergis is currently entitled to an annual base salary of $439,192 (representing an increase from his annual base salary of $410,000 as of the date of his employment agreement), subject to increase at the discretion of the Board.  Mr.  Kalergis  has  the  opportunity  to  earn  a  target  annual  bonus  of  45  percent  of  his  base  salary.  The  Board  may,  in  its  discretion,  pay  a  portion  of  Mr. Kalergis’ annual salary and annual bonus in the form of equity or equity-based compensation, provided that commencing with the year following the year in which a “change of control” (as defined in the employment agreement)  occurs, Mr. Kalergis’ entire base salary and annual bonus will be paid in cash. For 2018, Mr. Kalergis’ entire base salary was paid in cash. The employment agreement contains certain severance and change of control provisions as described in more detail under the heading “— Post-Termination Severance and Change in Control Arrangements .” The employment agreement also contains certain non-competition and non-solicitation provisions (each applicable during employment and for 24 months thereafter), as well as confidentiality and non-disparagement provisions (each applicable during employment and at all times thereafter). John L. Gainer, Chief Scientific Officer. Effective October 18, 2016, we entered into an employment agreement with John L. Gainer pursuant to which he serves as our Chief Scientific  Officer.  The employment  agreement  has an indefinite  term. Dr. Gainer is currently  entitled  to an annual base salary of $369,896 (representing an increase from his annual base salary of $340,000 as of the date of his employment agreement), subject to increase at the discretion of the Board. Dr. Gainer has the opportunity to earn a target annual bonus of 35 percent of his base salary. The Board may, in its discretion, pay a portion of Dr. Gainer’s annual salary and annual bonus in the form of equity or equity-based compensation, provided that commencing with the year following the year in which a “change of control” (as defined in the employment agreement) occurs, Dr. Gainer’s entire base salary and annual bonus will be paid in cash. For 2018, Dr. Gainer’s entire base salary was paid in cash. The employment agreement contains certain severance and change of control provisions as described in more detail under the heading “— Post-Termination Severance and Change in Control Arrangements .”  The  employment  agreement  also  contains  certain  non-competition  and  non-solicitation provisions (each applicable during employment and for 18 months thereafter), as well as confidentiality and non-disparagement provisions (each applicable during employment and at all times thereafter). William K. Hornung, Chief Financial Officer. Effective  September  21,  2018,  we  entered  into  an  amended  and  restated  employment  agreement  with William Hornung pursuant to which he serves as our Chief Financial Officer. The employment agreement has an indefinite term. Mr. Hornung is entitled to an annual base salary of $298,100, subject to increase at the discretion of the Board. Mr. Hornung has the opportunity to earn a target annual bonus of 35 percent of his  base  salary.  The  Board  may,  in  its  discretion,  pay  a  portion  of  Mr.  Hornung’s  annual  salary  and  annual  bonus  in  the  form  of  equity  or  equity-based compensation, provided that commencing with the year following the year in which a “change of control” (as defined in the employment agreement) occurs, Mr. Hornung’s  entire  base  salary  and  annual  bonus  will  be  paid  in  cash.  For  2018,  the  cash  portion  of  Mr.  Hornung’s  base  salary  was  $216,666.  The  employment agreement contains certain severance and change of control provisions as described in more detail under the heading “— Post-Termination Severance and Change in Control Arrangements .” The employment agreement also contains certain non-competition and non-solicitation provisions (each applicable during employment and for 18 months thereafter), as well as confidentiality and non-disparagement provisions (each applicable during employment and at all times thereafter). Ben L. Shealy ,  Former Senior Vice President - Finance, Treasurer and Secretary .  Effective  October  12,  2016,  we  entered  into  an  employment agreement with Ben L. Shealy pursuant to which he served as our Senior Vice President - Finance, Treasurer and Secretary. The employment agreement had an indefinite term. Mr. Shealy was entitled to an annual base salary of $231,000, subject to increase at the discretion of the Board. Mr. Shealy had the opportunity to earn a target annual bonus of 25 percent of his base salary. The Board may, in its discretion, pay a portion of Mr. Shealy’s annual salary and annual bonus in the form  of  equity  or  equity-based  compensation,  provided  that  commencing  with  the  year  following  the  year  in  which  a  “change  of  control”  (as  defined  in  the employment agreement) occurs, Mr. Shealy’s entire base salary and annual bonus would have been paid in cash. For 2018, Mr. Shealy’s entire base salary was paid in  cash.  The  employment  agreement  contained  certain  severance  and  change  of  control  provisions  as  described  in  more  detail  under  the  heading  “-Post- Termination Severance and Change in Control Arrangements.” The employment agreement also contained certain non-competition and non-solicitation provisions (each  applicable  during  employment  and  for  18  months  thereafter),  as  well  as  confidentiality  and  non-disparagement  provisions  (each  applicable  during employment and at all times thereafter). 103                 On  September  21,  2018,  Mr.  Shealy's  employment  with  the  Company  ended.  In  connection  with  his  cessation  of  employment,  the  Company  and  Mr. Shealy entered into a separation agreement memorializing his severance benefits and providing for certain modifications to the vesting and termination provision of  Mr.  Shealy's  existing  equity  awards,  all  as  described  in  more  detail  below  under  the  heading  “-  Post-Termination Severance and Change in Control Arrangements .” 2018 Equity Awards The  Compensation  Committee  administers  the  Company’s  2015  Equity  Incentive  Plan,  as  amended,  pursuant  to  which  the  Company  may  grant  stock options  and  other  equity  or  equity-based  awards  to  our  named  executive  officers  from  time  to  time.    The  option  grants  made  in  2018  to  the  named  executive officers vest and become exercisable in equal parts each month until fully vested on the third anniversary of the grant date, subject to their continued employment through the applicable vesting date. 2018 Bonus Compensation Executive  bonuses  are  determined  by  the  Compensation  Committee.  The  Compensation  Committee  determines  whether  bonuses  are  earned  and  the amounts of the bonus payout by considering a number of factors, the principal factor being based upon the performance  goals developed by the Compensation Committee. Other important factors include clinical trial progress, business development activities, status of public filings and stock price performance. 104               Outstanding Equity Awards at Fiscal Year End The table below provides information regarding unexercised stock option awards held by each of our named executive officers that remained outstanding at December 31, 2018. None of our named executive officers held any other stock awards on December 31, 2018. Number of Securities Underlying Unexercised Options (#) Exercisable Number of Securities Underlying Unexercised Options (#) Unexercisable (1) Option Awards Option Exercise Price ($) Option Expiration Date Name Grant Date David G. Kalergis John L. Gainer, Ph.D. William K. Hornung Ben L. Shealy 5/17/2012    10/9/2012    10/9/2012    10/5/2013    10/5/2013    12/1/2014    12/1/2014    10/30/2015    10/30/2015    5/16/2016    12/8/2016    5/10/2017    1/2/2018    5/17/2012    10/9/2012    10/9/2012    10/5/2013    10/5/2013    12/1/2014    10/1/2014    10/30/2015    10/30/2015    5/16/2016    12/8/2016    5/10/2017    1/2/2018    1/2/2018    5/17/2012    10/9/2012    10/5/2013    12/1/2014    10/30/2015    5/16/2016    12/8/2016    5/10/2017    1/2/2018    1,973      609      1,827      853      1,218      1,218      853      2,436      2,211      1,177      4,866      1,520      1,224      1,510      609      1,218      609      1,218      1,218      731      2,436      1,462      481      1,575      1,260      1,008      2,004      2,801      1,340      609      731      1,583      598      1,067      1,540      1,667      —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ 185    $ 2,134    $ 1,214    $ 2,443    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ 75    $ 692    $ 1,007    $ 1,992    $ 3,996    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ 80    $ 319    $ 680    $ 1,104    $ 31.50  31.50  31.50  51.00  91.50  61.50  61.50  81.00  81.00  144.00  41.10  44.40  17.70  31.50  31.50  31.50  51.00  91.50  615.00  61.50  81.00  81.00  144.00  41.10  44.40  17.70  17.70  31.50  31.50  51.00  615.00  81.00  144.00  41.10  44.40  17.70  5/17/2022 10/9/2022 10/9/2022 10/5/2023 10/5/2023 12/1/2024 12/1/2024 10/30/2025 10/30/2015 5/16/2026 12/8/2026 5/10/2027 1/2/2028 5/17/2022 10/9/2022 10/9/2022 10/5/2023 10/5/2023 12/1/2024 10/1/2024 10/30/2025 10/30/2025 5/16/2026 12/8/2026 5/10/2027 1/2/2028 1/2/2028 5/17/2022 10/9/2022 10/5/2023 12/1/2024 10/30/2025 5/16/2026 12/8/2026 5/10/2027 1/2/2028 (1) The unvested shares underlying each option grant are scheduled to vest in equal monthly installments over the 36 month period following the grant date (with vesting occurring on the applicable monthly anniversary of the grant date, except for the options granted on December 8, 2016 and on May 10, 2017, which vest on the last day of each month following the grant date.) 105                                                                                                                                                                               401(k) Retirement Plan We  maintain  the  Diffusion  Pharmaceuticals  Inc.  401(k)  plan  pursuant  to  which  all  eligible  employees  are  entitled  to  make  pre-tax  and  after-tax contributions  of their  compensation.  In  addition,  the  Company  makes  discretionary  matching  contributions  at  a rate  of  100%  for contributions  up to  3% of  the participant’s  eligible  compensation  and  50%  for  any  additional  contributions  up  to  5%  of  the  participant’s  eligible  compensation.  The  matching  contributions received by our named executive officers in 2017 and 2018 are reported in the “All Other Compensation” column of the Summary Compensation Table above. Post-Termination Severance and Change in Control Arrangements Current Named Executive Officers As described under the heading “— Employment Agreements ,” we have entered into employment agreements with each of Messrs. Kalergis and Hornung and Dr. Gainer that provide for certain severance and change of control benefits, subject to the execution and non-revocation of a release of claims by the executive or his estate (as applicable). Under Mr. Kalergis’ employment agreement, if his employment is terminated by us other than for “cause,” death or “disability,” or by Mr. Kalergis for “good reason” (as such terms are defined in the employment agreement), Mr. Kalergis will be entitled to any unpaid bonus earned in the year prior to the termination, a pro-rata portion of the bonus earned during the year of termination, continuation of base salary for 12 months, plus 12 months of COBRA premium reimbursement, provided that if such termination occurs within 60 days before or within 24 months following a “change of control” (as defined in the employment agreement), then Mr. Kalergis will be entitled to receive the same severance benefits as provided above, except that he will receive (a) a payment equal to two times the sum of his base salary and the higher of his target annual bonus opportunity and the bonus payment he received for the year immediately preceding the year in which the termination occurred instead of 12 months of base salary continuation, and (b) a payment equal to 36 times the monthly COBRA premium for him and his eligible dependents instead of 12 months of COBRA reimbursements (the payments in clauses (a) and (b) are paid in a lump sum in some cases and partly in a lump sum and partly in installments over 12 months in other cases). In addition, if Mr. Kalergis’ employment is terminated by us without cause or by Mr. Kalergis for good reason, in either case, upon or within 24 months following a change of control, then Mr. Kalergis will be entitled to full vesting of all equity awards received by him from us (with any equity awards that are subject to the satisfaction of performance goals deemed earned at not less than target performance,  and  with  any  equity  award  that  is  in  the  form  of  a  stock  option  or  stock  appreciation  right  to  remain  outstanding  and  exercisable  for  24  months following the termination date (but in no event beyond the expiration date of the applicable option or stock appreciation right)). Under  the  employment  agreements  for  Mr.  Hornung  and  Dr.  Gainer,  in  the  event  that  the  executive’s  employment  is  terminated  by  us  other  than  for “cause”, death or "disability” or upon his resignation for “good reason” (as such terms are defined in the applicable employment agreement), the executive will be entitled to any unpaid bonus earned in the year prior to the termination, a pro-rata portion of the bonus earned during the year of termination, continuation of base salary  for  9  months,  plus  12  months  of  COBRA premium  reimbursement,  provided  that  if  such  termination  occurs  within  60  days  before  or  within  24  months following a “change of control” (as defined in the applicable employment agreement), then the executive will be entitled to receive the same severance benefits as provided above, except that he will receive (a) a payment equal to 1.5 times the sum of his base salary and the higher of his target annual bonus opportunity and the bonus payment he received for the year immediately preceding the year in which the termination occurred instead of 9 months of base salary continuation and (b) a payment  equal  to  18  times  the  monthly  COBRA premium  for  the  executive  and  his  eligible  dependents  instead  of  12  months  of  COBRA reimbursements  (the payments  in  clauses  (a)  and  (b)  are  paid  in  a  lump  sum  in  some  cases  and  in  installments  over  9  or  12  months  in  other  cases).  In  addition,  if  the  executive’s employment is terminated  by the Company without cause or by the executive  for good reason, in either  case, upon or within 24 months following a change of control, then the executive will be entitled to full vesting of all equity awards received by the executive from us (with any equity awards that are subject to the satisfaction  of  performance  goals  deemed  earned  at  not  less  than  target  performance,  and  with  any  equity  award  that  is  in  the  form  of  a  stock  option  or  stock appreciation right to remain outstanding and exercisable for 24 months following the termination date (but in no event beyond the expiration date of the applicable option or stock appreciation right)). 106                 Under the employment agreements for each of Messrs. Kalergis, Hornung and Dr. Gainer, in the event that the executive’s employment is terminated due to his death or disability, he (or his estate) will be entitled to any unpaid bonus earned in the year prior to the termination, a pro-rata portion of the bonus earned during the year of termination, 12 months of COBRA premium reimbursement and accelerated vesting of (a) all equity awards received in payment of base salary or an annual bonus and (b) with respect to any other equity award, the greater of the portion of the unvested equity award that would have become vested within 12 months after the termination date had no termination occurred and the portion of the unvested equity award that is subject to accelerated vesting (if any) upon such termination under the applicable equity plan or award agreement (with performance goals deemed earned at not less than target performance, and with any equity award that is in the form of a stock option or stock appreciation right to remain outstanding and exercisable for 12 months following the termination date or, if longer, such period as provided under the applicable equity plan or award agreement (but in no event beyond the expiration date of the applicable option or stock appreciation right)). Further, under the terms of the stock option agreements with our executives (including, for the purposes, Mr. Shealy’s outstanding stock options), upon a completion of a “change of control” (as defined in the Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan), options held by our executives will become immediately vested and remain exercisable through their expiration date regardless of whether the holder remains in the employment or service of the Company after the change of control. Alternatively, in connection with a change of control, the Compensation Committee may, in its sole discretion, cash out the options. Ben L. Shealy In  connection  with  Mr.  Shealy’s  termination  of  employment,  we  entered  into  a  separation  agreement  with  Mr.  Shealy  memorializing  the  following severance benefits payable to him: (i) a pro-rata portion of the annual bonus earned for 2018 (payable at the same time as if he had not terminated employment), (ii)  continuation  of  base  salary  for  9  months  and  (iii)  12  months  of  COBRA premium  reimbursement.    Mr.  Shealy’s  separation  agreement  further  provides  for continued  vesting  of  any  unvested  stock  options  held  by  him  as  of  the  separation  date  and  continued  exercisability  of  any  stock  options  held  by  him  as  of  the separation date that are or become vested upon or following the separation date, in each case, in accordance with the terms of the applicable option agreements as if his employment had not terminated (and in no event beyond the applicable option expiration date). DIRECTOR COMPENSATION Overview of Director Compensation Program As described in more detail under the heading “ Corporate Governance—Compensation Committee—Responsibilities ,” the Board has delegated to the Compensation  Committee  the  responsibility,  among  other  things,  to  establish  and  lead  a  process  for  the  determination  of  compensation  payable  to  our  non- employee directors. The Compensation Committee makes recommendations regarding compensation payable to our non-employee directors to the entire Board, which then makes final decisions regarding such compensation. The principal elements of our director compensation program for 2018 included: • • cash compensation in the form of annual cash retainers; and long-term equity-based incentive compensation, in the form of stock options. We do not compensate our employee directors, Mr. Kalergis and Dr. Gainer, separately for serving on the Board. Cash Compensation The cash compensation paid to the non-employee members of the Board for 2018 consisted of the following cash retainers. Description Board Member Lead Independent Director of the Board Audit Committee Chair Compensation Committee Chair Nominating and Corporate Governance Committee Chair Audit Committee Member (other than Chair) Compensation Committee Member (other than Chair) Nominating and Corporate Governance Committee Member (other than Chair) Annual Cash Retainer 35,000  3,000  15,000  10,000  7,000  7,500  5,000  2,500    $   $   $   $   $   $   $   $ The annual cash retainers are paid in accordance with the Company’s standard payroll practices. The Compensation Committee has also reserved the right to make a portion of such payments in the form of equity rather than cash under certain conditions. During the fiscal year 2018, all retainers were paid in cash. 107                                         Long-Term Equity-Based Incentive Compensation In addition to cash compensation, our non-employee directors receive long-term equity-based incentive compensation in the form of options to purchase shares of our common stock. Upon a non-employee director’s initial appointment to the Board, he or she shall receive a stock option award valued at $100,000 vesting in equal annual installments over three years. In addition, each non-employee director annually receives a stock option award valued at $50,000 vesting in equal monthly installments over one year (previously, three years), unless otherwise provided by the Compensation Committee. All such options have a ten-year term and an exercise price equal to the fair market value of our common stock on the grant date. See note 1 to the Director Compensation Table under the heading “— Summary Director Compensation Table for Fiscal 2018 ” for a summary of all options granted to our non-employee directors during the year ended December 31, 2018. See note 2 to the Director Compensation Table under the heading “— Summary Director Compensation Table for Fiscal 2018 ”  for  a  summary  of  all  options  to  purchase  shares  of  our  common  stock  held  by  our  non-employee directors as of December 31, 2018. Summary Director Compensation Table for Fiscal 2018 The table below provides summary information concerning the compensation of each individual who served as a director of the Company during the year ended December 31, 2018, other than David G. Kalergis, our Chief Executive Officer, and John L. Gainer, Ph.D., our Chief Scientific Officer. Name Isaac Blech (3) Mark T. Giles Alan Levin Robert Adams Robert Ruffolo (4) Fees Earned or Paid in Cash ($)     Option Awards ($) (1) (2) All Other Compensation ($) Total ($)   $   $   $   $   $ —    $ 58,000    $ 58,000    $ 56,000    $ 56,000    $ —    $ 50,869    $ 50,869    $ 50,869    $ 50,869    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —    $ —  108,869  108,869  106,869  106,869  (1) The amounts shown in this column reflect the grant date fair value of option awards granted during 2018, calculated in accordance with the provisions of ASC Topic 718, determined without regard to forfeitures. See the assumptions used in the Black-Scholes model in the notes to the audited financial statements included elsewhere in this report. 108                               (2) As of December 31, 2018, our non-employee directors held stock options to acquire the following number of shares of our common stock: Mr. Giles, options to acquire 14,050 shares of our common stock; Mr. Levin, options to acquire 12,757 shares of our common stock; Mr. Adams, options to acquire 15,220 shares of our common stock; and Dr. Ruffolo, options to acquire 7,805 shares of our common stock. (3) Mr. Blech resigned from the Board effective on November 8, 2018. (4) Mr. Ruffolo resigned from the Board effective on January 15, 2019. ITEM 12. SECURITY OWNERSHIP OF CERTAIN BENEFICIAL OWNERS AND MANAGEMENT AND RELATED STOCKHOLDER MATTERS Equity Compensation Plan Information Plan Category Equity compensation plans approved by security holders Equity compensation plans not approved by security holders Total Security Ownership of Certain Beneficial Owners and Management Number of Securities to be Issued upon Exercise of Outstanding Options, Warrants and Rights (a) Weighted Average Exercise Price of Outstanding Options, Warrants and Rights (b) Number of Securities Remaining Available for Future Issuance under Equity Compensation Plans (Excluding Securities Reflected in Column (a)) (c) 2,301,331      Based on information available to us and filings with the SEC, the following table sets forth certain information regarding the beneficial ownership (as defined by Rule 13d-3 under the Exchange Act) of our outstanding common stock as of March 13, 2019 for (i) each of our current directors and nominees; (ii) each of  our  current  named  executive  officers  (as  defined  in  Item  402(a)(3)  of  Regulation  S-K  under  the  Exchange  Act);  and  (iii)  all  of  our  current  directors  and executive officers as a group. As of March 13, 2019, no beneficial owner owned 5% or more of the shares of common stock then outstanding. Beneficial  ownership and percentage  ownership  are  determined  in accordance  with the  rules  of the SEC and include  voting  or investment  power with respect to shares of stock. This information does not necessarily indicate beneficial ownership for any other purpose. Under these rules, shares of common stock issuable under stock options or warrants that are exercisable or convertible within 60 days of March 13, 2019 are deemed outstanding for the purpose of computing the beneficial ownership percentage of the holder thereof, but are not deemed outstanding for the purpose of computing the beneficial ownership percentage of any other  person.  Ownership is based  upon information  provided  by each  respective  director  and officer,  Forms 3 and  4, Schedules  13D and 13G and  other  public documents filed with the SEC for some of the stockholders. 109                                                                                                 Unless  otherwise  indicated  and  subject  to  applicable  community  property  laws,  to  our  knowledge,  each  stockholder  named  in  the  following  table possesses  sole  voting  and  investment  power  over  their  shares  of  common  stock,  except  for  those  jointly  owned  with  that  person’s  spouse.  Unless  otherwise indicated  below,  the  address  of  each  person  listed  on  the  table  is  c/o  Diffusion  Pharmaceuticals  Inc.  1317  Carlton  Avenue,  Suite  200,  Charlottesville,  Virginia 22902. Name and Address of Beneficial Owner Current Directors and Executive Officers David G. Kalergis (3) Chief Executive Officer and Director John L. Gainer (4) Chief Scientific Officer and Director Mark T. Giles (5) Director Alan Levin (6) Director Robert Adams (7) Director William K. Hornung (8) Chief Financial Officer Thomas Byrne (9) General Counsel Ben L. Shealy (10) Former Senior Vice President - Finance, Treasurer and Secretary All current directors and executive officers as a group (seven persons) Shares of Common Stock Beneficially Owned (1) Percentage of Total Voting Power (2) 31,243      40,620      66,544      13,757      16,918      4,487      20,927      10,289      *  1.2% 1.9% *  *  *  *  *  204,785      5.6% (1) Represents shares of common stock held as of March 13, 2019 plus shares of common stock that may be acquired upon exercise of options, warrants and other rights exercisable within sixty (60) days of March 13, 2019. (2) Based on shares of common stock that were issued and outstanding as of March 13, 2019. The percentage ownership and voting power for each person (or all directors and executive officers as a group) is calculated by assuming (i) the exercise or conversion of all options, warrants and convertible securities exercisable or convertible within sixty (60) days of March 13, 2019 held by such person and (ii) the non-exercise and non-conversion of all outstanding warrants, options and convertible securities held by all other persons (including our other directors and executive officers). (3) Consists of (a) 4,578 shares held directly by Mr. Kalergis directly, (b) 493 shares held by Mr. Kalergis’ wife, (c) 2,551 shares held jointly with Mr. Kalergis’ wife and (d) 23,621 shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. (4) Consists of (a) 4,389 shares held by the John L. Gainer Declaration of Trust dated February 19, 2008 and (b) 16,231 shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. Dr. Gainer is a trustee of the revocable trust, and, as such, may be deemed to share beneficial ownership of such shares. Dr. Gainer expressly disclaims beneficial ownership of any such shares except to the extent of his pecuniary interest therein. (5) Consists of (a) 294 shares held for the benefit of Mr. Giles in his individual retirement account, (b) 53,513 shares held by MTG Investment Holdings, LLC and (c) 12,373 shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. Mr. Giles is the sole member of MTG Investment Holdings, LLC and may be deemed to be the beneficial owner of such securities. Mr. Giles disclaims beneficial ownership of such securities except to the extent of his pecuniary interest therein. 110                                                                                                       (6) Consists of (a) 1,654 shares held by Mr. Levin directly and (b) 12,103 shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. (7) Consists of (a) 1,706 shares held directly by Mr. Adams directly, (b) 631 shares held jointly with Mr. Adams’ wife, (c) 1,260 shares held for the benefit of Mr. Adams in his 401(k) retirement  account and (d) 13,321 shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. (8) Consists of shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. (9) Consists of (a) 9,280 shares held by Mr. Byrne directly and (b) 11,647 shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019 (10) Consists of shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. (11) Excludes  shares  of  our  common  stock  beneficially  owned by Mr.  Shealy,  who is  not  an  executive  officer  of  the  Company  as  of  March  13, 2019. Includes 94,147 shares of common stock issuable upon the exercise of options exercisable within 60 days of March 13, 2019. *Indicates less than 1%. ITEM 13. CERTAIN RELATIONSHIPS AND RELATED TRANSACTIONS, AND DIRECTOR INDEPENDENCE Overview Our Audit Committee  is charged with the responsibility  of reviewing and approving or ratifying  all related  person transactions in accordance with the Listing Rules of The NASDAQ Stock Market and other applicable law, rules and regulations and any related policies and procedures adopted by or on behalf of the Company and then in effect. Since  January  1,  2018  there  have  been  no  transactions  to  which  we  have  been  a  party  in  which  (i)  the  amount  involved  in  the  transaction  exceeds $120,000 and (ii) any of our directors, executive officers or, to our knowledge, beneficial owners of more than 5% of our capital stock had or will have a direct or indirect material interest. For more information regarding the independence of our directors, see “Item 10. Directors, Executive Officers and Corporate Governance.” ITEM 14. PRINCIPAL ACCOUNTING FEES AND SERVICES Independent Auditor’s Fees The table below presents fees billed to us for professional services rendered by KPMG, our current independent registered public accounting firm, for the years ended December 31, 2018 and December 31, 2017. Audit Fees Audit-Related Fees Tax Fees (1) All other Fees (1) Tax Fees consist of fees payable to KPMG for an analysis of the Company's net operating losses. Pre-Approval Policies and Procedures Aggregate Amount Billed 2017 2018 516,149    $ —    $ —    $ —    $ 366,623  —  27,003  —    $   $   $   $ The Audit Committee has adopted procedures pursuant to which all audit, audit-related and tax services and all permissible non-audit services provided by our independent registered public accounting firm must be pre-approved by the Audit Committee. All services rendered by KPMG during 2018 and 2017 were permissible under applicable laws and regulations and were approved in advance by the former Audit Committee in accordance with the rules adopted by the SEC in order to implement requirements of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 other than de minimis non-audit services allowed under applicable law. 111                                                     ITEM 15. EXHIBITS, FINANCIAL STATEMENT SCHEDULES Our financial statements are included in Item 8 of Part II of this report. PART IV The exhibits to this report are listed on the Exhibit Index to this report. A copy of any of the exhibits listed will be furnished at a reasonable cost, upon receipt from any person of a written request for any such exhibit. Such request should be sent to Diffusion Pharmaceuticals Inc., 1317 Carlton Avenue, Suite 200, Charlottesville, Virginia 22902, Attention: Stockholder Information. The Exhibit Index indicates each management contract or compensatory plan or arrangement required to be filed as an exhibit to this report. DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. EXHIBIT INDEX TO ANNUAL REPORT ON FORM 10-K FOR THE YEAR ENDED DECEMBER 31, 2018 Exhibit No. 3.1 3.2 3.3 3.4 4.1 4.2 4.3 10.1 10.2 10.3 10.4 Description Certificate of Incorporation of Diffusion Pharmaceuticals Inc., as amended Bylaws of Diffusion Pharmaceuticals Inc., as amended Certificate of Designation of Preferences, Rights and Limitations of the Series A Convertible Preferred Stock of Diffusion Pharmaceuticals Inc. Certificate of Retirement, as filed with the Secretary of State of the State of Delaware Form of Warrant issued to Investors in the 2017 Private Placement by Diffusion Pharmaceuticals Inc. Form of 2018 Common Stock Warrant   Method of Filing   Filed herewith   Incorporated by reference to Exhibit 3.4 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 3.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on March 15, 2017   Incorporated by reference to Exhibit 3.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on August 14, 2018   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on March 15, 2017   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on January 19, 2018 Form of 2018 Underwriters’ Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report on Employment Agreement, dated as of September 6, 2016, by and between David G. Kalergis and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Employment Agreement, dated as of October 12, 2016, by and between Ben L. Shealy and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Separation Letter, effective as of September 26, 2018, by and between Ben L. Shealy and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Amended and Restated Employment Agreement, dated as of September 21, 2018, by and between William Karl Hornung and Diffusion Pharmaceuticals Inc. * 112 Form 8-K filed on January 22, 2018   Incorporated by reference to Exhibit 10.1 to the registrant’s current report on Form 8-K as filed on September 8, 2016   Incorporated by reference to Exhibit 10.1 to the registrant’s current report on Form 8-K as filed on October 13, 2016   Incorporated by reference to Exhibit 10.1 to the registrant’s current report on Form 8-K as filed on September 27, 2018   Incorporated by reference to Exhibit 10.2 to the Company’s Current Report on Form 8-K filed September 27, 2018                     10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 10.10 10.11 10.12 10.13 10.14 10.15 21.1 23.1 31.1 31.2 32.1 101 Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan**   Incorporated by reference to Exhibit 10.2 to the registrant’s current report Amendment No. 1 to Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan Form of Diffusion Pharmaceuticals Inc. Stock Option Award Agreement* Form of Diffusion Pharmaceuticals LLC Stock Option Award Agreement* Form of 2015 Incentive Stock Option Agreement under the Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan* Form of 2015 Non-Statutory Stock Option Agreement under the Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan* Form of Stock Option Agreement between the Company and certain former Executive Officers* Form of Stock Option Agreement between the Company and certain former Directors* Form of Indemnification Agreement between Diffusion Pharmaceuticals Inc. and each of its Directors and Officers* Lease Agreement, dated March 31, 2017, by and between Diffusion Pharmaceuticals Inc. and One Carlton LLC Contingent Value Rights Agreement, dated as of January 8, 2016, by and between Diffusion Pharmaceuticals Inc. and Computershare, Inc., as Rights Agent Subsidiaries of Diffusion Pharmaceuticals Inc. Consent of KPMG LLP, independent registered public accounting firm Certification of Chief Executive Officer Pursuant to Section 302 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 and SEC Rule 13a-14(a) Certification of Principal Financial Officer Pursuant to Section 302 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 and SEC Rule 13a-14(a) Certification Pursuant to 18 U.S.C. Section 1350, as Adopted Pursuant to Section 906 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 The following materials from the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2018, formatted in XBRL (Extensible Business Reporting Language): (i) Consolidated Balance Sheets, (ii) Consolidated Statements of Operations, (iii) Consolidated Statements of Cash Flows, and (iv) Notes to Consolidated Financial Statements on Form 8-K as filed on June 18, 2015   Incorporated by reference to Appendix B to the registrants definitive proxy statement on Schedule 14A filed on June 10, 2016 Incorporated by reference to Exhibit 10.5 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2017   Incorporated by reference to Exhibit 10.24 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.3 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on June 18, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.4 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on June 18, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.12 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2014   Incorporated by reference to Exhibit 10.13 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2014   Incorporated by reference to Exhibit 10.3 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.4 to the registrant’s quarterly report on Form 10-Q for the quarter ended March 31, 2017 Incorporated by reference to Exhibit 10.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on January 8, 2016   Filed herewith Filed herewith Filed herewith Filed herewith Furnished herewith Filed herewith * A management contract or compensatory plan or arrangement. ITEM 16. FORM 10-K SUMMARY None. 113                                               Pursuant to the requirements of Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, the registrant has duly caused this report to be signed on its behalf by the undersigned, thereunto duly authorized. SIGNATURES Dated: March 19, 2019 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. By: /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis Chairman and Chief Executive Officer (Principal Executive Officer) Pursuant to the requirements of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, this report has been signed below by the following persons on behalf of the registrant and in the capacities and on the dates indicated. Name and Signature /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis /s/ William Hornung William Hornung /s/ John L. Gainer, Ph.D. John L. Gainer, Ph.D. /s/ Robert Adams Robert Adams /s/ Mark T. Giles Mark T. Giles /s/ Alan Levin Alan Levin Title Date Chairman of the Board and Chief Executive Officer (Principal Executive Officer) Chief Financial Officer (Principal Financial and Accounting Officer) Director Director Director Director 114 March 19, 2019 March 19, 2019 March 19, 2019 March 19, 2019 March 19, 2019 March 19, 2019                                                                                                                                                       EXHIBIT 3.1 CERTIFICATE OF INCORPORATION OF DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. (AS AMENDED) ARTICLE I NAME The name of the corporation is Diffusion Pharmaceuticals Inc. (the “ Corporation ”). ARTICLE II REGISTERED OFFICE AND AGENT The address  of the  registered  office  of the  Corporation  in  the State  of Delaware  is 615 South Dupont Hwy., in  the City  of Dover,  Zip Code of 19901, County of Kent. The name of the registered agent of the Corporation at that address is National Corporate Research, Ltd. ARTICLE III PURPOSE The purpose of the Corporation is to engage in any lawful act or activity for which a corporation may be organized under the General Corporation Law of the State of Delaware (“DGCL”). ARTICLE IV CAPITAL STOCK A.     The total number of shares of common stock which the Corporation shall have authority to issue is 1,000,000,000, at a par value of $0.001 per share (“ Common Stock ”), and the total number of shares of preferred stock which the Corporation shall have authority to issue is 30,000,000, at a par value of $0.001 per share (“ Preferred Stock ”). 1.      Common Stock . All preferences, voting powers, relative, participating, optional or other special rights and privileges, and qualifications, limitations, or restrictions of the Common Stock are expressly made subject and subordinate to those that may be fixed with respect to any shares of the Preferred Stock. Except as otherwise required by law or this Certificate of Incorporation, each share of Common Stock shall entitle the holder thereof to one (1) vote, in person or by proxy, on each matter submitted to a vote of stockholders of the Corporation. Subject to the preferential rights of the Preferred Stock, the holders of shares of Common Stock shall be entitled to receive, when and if declared by the Board of Directors, out of the assets of the Corporation which are by law available therefor, dividends payable either in cash, in property or in shares of capital stock. In the event of any dissolution, liquidation or winding up of the affairs of the Corporation, after distribution in full of the preferential amounts, if any, to be distributed to the holders of shares of the Preferred Stock, holders of Common Stock shall be entitled, unless otherwise provided by law or this Certificate of Incorporation, to receive all of the remaining assets of the Corporation of whatever kind available for distribution to stockholders ratably in proportion to the number of shares of Common Stock held by them respectively.                         2.      Preferred Stock . The Preferred Stock may be issued from time to time in one or more series, as determined by the Board of Directors of the Corporation (the “ Board of Directors ”). The Board of Directors is expressly authorized to provide for the issue, in one or more series, of all or any of the remaining shares of Preferred Stock and, in the resolution or resolutions providing for such issue, to establish for each such series the number of its shares, the voting powers, full or limited, of the shares of such series, or that such shares shall have no voting powers, and the designations, preferences and relative, participating, optional or other special rights, if any, of the shares of such series, and any qualifications, limitations or restrictions thereof. The powers, preferences and relative, participating, optional and other special rights of each series of preferred stock and the qualifications, limitations or restrictions thereof, if any, may differ from those of any and all other series at any time outstanding. The Board of Directors is further expressly authorized to increase or decrease (but not below the number of shares of any such series then outstanding) the number of shares of any series, the number of which was fixed by it, subsequent to the issuance of shares of such series then outstanding, subject to the powers, preferences and rights, and the qualifications, limitations and restrictions thereof stated in this Certificate of Incorporation or the resolution of the Board of Directors originally fixing the number of shares of such series. If the number of shares of any series is so decreased, then the shares constituting such decrease shall resume the status which they had prior to the adoption of the resolution originally fixing the number of shares of such series. Effective upon the effective time of the Certificate of Amendment of the Certificate of Incorporation filed on August 17, 2016 with the Secretary of State of the State of Delaware (the “ Effective Time ”), each ten (10) shares of Common Stock issued and outstanding immediately prior to the Effective Time shall, automatically and without the necessity for any further action, be changed, reclassified and combined into one (1) share of Common Stock (the “ Reverse Stock Split ”). No fractional shares shall be issued in connection with the Reverse Stock Split. Stockholders who otherwise would be entitled to receive fractional shares of Common Stock shall have that rounded up to one additional whole share. Each certificate that immediately prior to the Effective Time represented shares of Common Stock (“ Old Certificates ”) shall thereafter represent that number of shares of Common Stock into which the shares of Common Stock represented by the Old Certificate shall have been combined, subject to the elimination of fractional shares as described above. Effective upon the effective time of the Certificate of Amendment of the Certificate of Incorporation filed on December 13, 2018 with the Secretary of State of the State of Delaware (the “ 201 8 Effective Time ”), each fifteen (15) shares of Common Stock issued and outstanding immediately prior to the 2018 Effective Time shall, automatically and without the necessity of any further action, be changed, reclassified and combined into one (1) share of Common Stock (the “ 2018 Reverse Stock Split ”). No fractional shares shall be issued in connection with the 2018 Reverse Stock Split. Stockholders who otherwise would be entitled to receive fractional shares of Common Stock shall have that rounded up to one additional whole share. Each certificate that immediately prior to the 2018 Effective Time represented shares of Common Stock (“ 2018 Old Certificates ”), shall thereafter represent that number of shares of Common Stock into which the shares of Common Stock represented by the 2018 Old Certificate shall have been combined, subject to the elimination of fractional shares as described above.             ARTICLE V EXCULPATION AND INDEMNIFICATION A.      Limitation of Liability . A director of the Corporation shall not be personally liable to the Corporation or its stockholders for monetary damages for breach of fiduciary duty as a director, except to the extent such exemption from liability or limitation thereof is not permitted under the DGCL as it presently exists or may hereafter be amended. Any amendment, modification or repeal of the foregoing sentence shall not adversely affect any right arising prior to the time of such amendment, modification or repeal. B.      Right of Indemnification . The Corporation shall indemnify and hold harmless, to the fullest extent permitted by applicable law as it presently exists or may hereafter be amended, any person (a “ Covered Person ”) who was or is made or is threatened to be made a party or is otherwise involved in any action, suit or proceeding, whether civil, criminal, administrative or investigative (a “ Proceeding ”), by reason of the fact that he or she, or a person for whom he or she is the legal representative, is or was a director, officer, employee or agent of the Corporation or, while a director, officer, employee or agent of the Corporation, is or was serving at the request of the Corporation as a director, officer, employee or agent of another corporation or of a partnership, joint venture, trust, enterprise or nonprofit entity, including service with respect to employee benefit plans, against all liability and loss suffered and expenses (including attorneys’ fees) reasonably incurred by such Covered Person. Notwithstanding the preceding sentence, except as otherwise provided in section D of this Article V, the Corporation shall not be required to indemnify a Covered Person in connection with a Proceeding (or part thereof) commenced by such Covered Person unless the commencement of such Proceeding (or part thereof) by the Covered Person was authorized in the specific case by the Board of Directors. C.      Prepayment of Expenses . The Corporation shall to the fullest extent not prohibited by applicable law pay the expenses (including attorneys’ fees) incurred by a Covered Person in defending any Proceeding in advance of its final disposition, provided, however, that, to the extent required by law, such payment of expenses in advance of the final disposition of the Proceeding shall be made only upon receipt of an undertaking by the Covered Person to repay all amounts advanced if it should be ultimately determined that the Covered Person is not entitled to be indemnified under this Article V or otherwise. D.      Claims . If a claim for indemnification (following the final disposition of the Proceeding with respect to which indemnification is sought, including any settlement of such Proceeding) or advancement of expenses under this Article V is not paid in full within thirty (30) days after a written claim therefor by the Covered Person has been received by the Corporation, the Covered Person may file suit to recover the unpaid amount of such claim and, if successful in whole or in part, shall be entitled to be paid the expense of prosecuting such claim to the fullest extent permitted by applicable law. In any such action the Corporation shall have the burden of proving that the Covered Person is not entitled to the requested indemnification or advancement of expenses under this Article V and applicable law.                 E.      Non-Exclusivity of Rights . The rights conferred on any Covered Person by this Article V shall not be exclusive of any other rights which such Covered Person may have or hereafter acquire under any statute, any other provision of this Certificate of Incorporation, the Bylaws of the Corporation, or any agreement, vote of stockholders or disinterested directors or otherwise. F.      Insurance . The Corporation may purchase and maintain insurance on behalf of any person who is or was a director, officer, employee or agent of the Corporation, or is or was serving at the request of the Corporation as a director, officer, employee or agent of another corporation or of a partnership, joint venture, trust, enterprise or nonprofit entity, including service with respect to employee benefit plans, against any liability asserted against such person and incurred by such person in any such capacity, or arising out of such person’s status as such, whether or not the Corporation would have the power to indemnify such person against such liability under this Article V, the DGCL or otherwise. G.      Amendment or Repeal . Any right to indemnification or to advancement of expenses of any Covered Person arising hereunder shall not be eliminated or impaired by an amendment to or repeal of this Article V after the occurrence of the act or omission that is the subject of the civil, criminal, administrative or investigative action, suit or proceeding for which indemnification or advancement of expenses is sought. H.      Other Indemnification and Advancement of Expenses . This Article V shall not limit the right of the Corporation, to the extent and in the manner permitted by law, to indemnify and to advance expenses to persons other than Covered Persons when and as authorized by appropriate corporate action. ARTICLE VI MANAGEMENT For the management of the business and for the conduct of the affairs of the Corporation, and in further definition, limitation and regulation of the powers of the Corporation, of its directors and of its stockholders or any class thereof, as the case may be, it is further provided that: A.     The management of the business and the conduct of the affairs of the Corporation shall be vested in the Board of Directors. The Board of Directors shall fix the number of directors that constitute the whole Board of Directors in the manner provided in the Bylaws of the Corporation, subject to any restrictions that may be set forth in this Certificate of Incorporation. B.     In furtherance and not in limitation of the powers conferred by statute, the Board of Directors is expressly empowered to adopt, amend or repeal the Bylaws of the Corporation or adopt new Bylaws of the Corporation without any action on the part of the stockholders. Any adoption, amendment or repeal of the Bylaws of the Corporation by the Board of Directors shall require the approval of a majority of the directors then in office. The stockholders of the Corporation shall also have the power to adopt, amend or repeal the Bylaws of the Corporation; provided, however, that, in addition to any vote of the holders of any class or series of stock of the Corporation required by law or by this Certificate of Incorporation, the affirmative vote of the holders of at least sixty-six and two-thirds percent (66-2/3%) of the voting power of all of the then-outstanding shares of the capital stock of the Corporation entitled to vote generally in the election of directors, voting together as a single class, shall be required to adopt, amend or repeal any provision of the Bylaws of the Corporation.                        C.     The Corporation reserves the right to amend, alter, change or repeal any provision contained in this Certificate of Incorporation, in the manner now or hereafter prescribed by the DGCL, and all rights conferred upon stockholders herein are granted subject to this reservation. ARTICLE VII STOCKHOLDER MEETINGS Meetings of stockholders may be held within or without the State of Delaware, as the Bylaws of the Corporation may provide. Elections of directors need not be by written ballot unless and except to the extent that the Bylaws of the Corporation so provide. Any action required to or which may be taken at a meeting of stockholders of the corporation may be taken without a meeting if authorized by a writing signed by all of the holders of shares who would be entitled to vote upon the action at a meeting for such purpose. The name and mailing address of the incorporator of the Corporation are as follows: ARTICLE VIII INCORPORATOR Amy E. Culbert Oppenheimer Wolff & Donnelly LLP  Campbell Mithun Tower, Suite 2000  222 South Ninth Street Minneapolis, MN 55402 ARTICLE IX EFFECTIVE TIME This Certificate of Incorporation shall be effective as of 5:00 p.m. Eastern Time on June 18, 2015. The undersigned, being the incorporator named above, for the purpose of forming a corporation pursuant to the DGCL, does hereby make this Certificate of Incorporation, hereby acknowledging, declaring and certifying that the foregoing Certificate of Incorporation is the undersigned’s act and deed and the facts herein stated are true, and accordingly has hereunto set the undersigned’s hand this 17th day of June, 2015. Amended: January 8, 2016; August 17, 2016; January 23, 2017; March 13, 2017; August 13, 2018; December 13, 2018. INCORPORATOR: By: /s/ Amy E. Culbert Amy E. Culbert                                                     SUBSIDIARIES OF THE REGISTRANT   Exhibit 21.1 State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization DE DE DE VA Direct or Indirect Ownership Interest by Company 100% 100% 100% 100% Name of Subsidiary Canterbury Laboratories, LLC Hygeia Therapeutics, Inc. VasculoMedics, Inc. Diffusion Pharmaceuticals LLC           Consent of Independent Registered Public Accounting Firm Exhibit 23.1 The Board of Directors  Diffusion Pharmaceuticals Inc.: We consent to the incorporation by reference in the registration statements (No. 333-206408, No. 333-206409, No. 333-218060 and No. 333-226782) on Form S-8, (No. 333-222203) on Form S-1, and (No. 333-218062 and No. 333-222879) on Form S-3 of Diffusion Pharmaceuticals Inc. of our report dated March 19, 2019, with respect to the consolidated balance sheets of Diffusion Pharmaceuticals Inc. as of December 31, 2018 and 2017, and the related consolidated statements of operations, changes in stockholders’ equity, and cash flows for each of the years in the two-year period ended December 31, 2018, and the related notes, which report appears in the December 31, 2018 annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc. Our report dated March 19, 2019, contains an explanatory paragraph that states that the Company has suffered recurring losses from operations, has limited resources available to fund current research and development activities, and will require substantial additional financing to continue to fund its research and development activities that raise substantial doubt about its ability to continue as a going concern. The consolidated financial statements do not include any adjustments that might result from the outcome of this uncertainty. McLean, Virginia  March 19, 2019               EXHIBIT 31.1 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CERTIFICATION OF CEO PURSUANT TO SECTION 302 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 CERTIFICATION I, David G. Kalergis, certify that: 1. I have reviewed this annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc.; 2. Based on my knowledge, this report does not contain any untrue statement of a material fact or omit to state a material fact necessary to make the statements made, in light of the circumstances under which such statements were made, not misleading with respect to the period covered by this report; 3. Based on my knowledge, the financial statements, and other financial information included in this report, fairly present in all material respects the financial condition, results of operations and cash flows of the registrant as of, and for, the periods presented in this report; 4. The registrant’s other certifying officer and I are responsible for establishing and maintaining disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(e) and 15d-15(e)) and internal control over financial reporting (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(f) and 15d-15(f)) for the registrant and have: a) Designed such disclosure controls and procedures, or caused such disclosure controls and procedures to be designed under our supervision, to ensure that material information relating to the registrant, including its consolidated subsidiaries, is made known to us by others within those entities, particularly during the period in which this report is being prepared; b) Designed such internal control over financial reporting, or caused such internal control over financial reporting to be designed under our supervision, to provide reasonable assurance regarding the reliability of financial reporting and the preparation of financial statements for external purposes in accordance with generally accepted accounting principles; c) Evaluated the effectiveness of the registrant’s disclosure controls and procedures and presented in this report our conclusions about the effectiveness of the disclosure controls and procedures, as of the end of the period covered by this report based on such evaluation; and d) Disclosed in this report any change in the registrant’s internal control over financial reporting that occurred during the registrant’s most recent fiscal quarter (the registrant’s fourth fiscal quarter in the case of an annual report) that has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, the registrant’s internal control over financial reporting; and 5. The registrant’s other certifying officer and I have disclosed, based on our most recent evaluation of internal control over financial reporting, to the registrant’s auditors and the audit committee of the registrant’s board of directors (or persons performing the equivalent functions): a) All significant deficiencies and material weaknesses in the design or operation of internal control over financial reporting which are reasonably likely to adversely affect the registrant’s ability to record, process, summarize and report financial information; and b) Any fraud, whether or not material, that involves management or other employees who have a significant role in the registrant’s internal control over financial reporting. Date: March 19, 2019   /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis Chairman and Chief Executive Officer (Principal Executive Officer)                                                                                 EXHIBIT 31.2 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CERTIFICATION OF PFO PURSUANT TO SECTION 302 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 CERTIFICATION I, William K. Hornung, certify that: 1. I have reviewed this annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc.; 2. Based on my knowledge, this report does not contain any untrue statement of a material fact or omit to state a material fact necessary to make the statements made, in light of the circumstances under which such statements were made, not misleading with respect to the period covered by this report; 3. Based on my knowledge, the financial statements, and other financial information included in this report, fairly present in all material respects the financial condition, results of operations and cash flows of the registrant as of, and for, the periods presented in this report; 4. The registrant’s other certifying officer and I are responsible for establishing and maintaining disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(e) and 15d-15(e)) and internal control over financial reporting (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(f) and 15d-15(f)) for the registrant and have: a) Designed such disclosure controls and procedures, or caused such disclosure controls and procedures to be designed under our supervision, to ensure that material information relating to the registrant, including its consolidated subsidiaries, is made known to us by others within those entities, particularly during the period in which this report is being prepared; b) Designed such internal control over financial reporting, or caused such internal control over financial reporting to be designed under our supervision, to provide reasonable assurance regarding the reliability of financial reporting and the preparation of financial statements for external purposes in accordance with generally accepted accounting principles; c) Evaluated the effectiveness of the registrant’s disclosure controls and procedures and presented in this report our conclusions about the effectiveness of the disclosure controls and procedures, as of the end of the period covered by this report based on such evaluation; and d) Disclosed in this report any change in the registrant’s internal control over financial reporting that occurred during the registrant’s most recent fiscal quarter (the registrant’s fourth fiscal quarter in the case of an annual report) that has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, the registrant’s internal control over financial reporting; and 5. The registrant’s other certifying officer and I have disclosed, based on our most recent evaluation of internal control over financial reporting, to the registrant’s auditors and the audit committee of the registrant’s board of directors (or persons performing the equivalent functions): a) All significant deficiencies and material weaknesses in the design or operation of internal control over financial reporting which are reasonably likely to adversely affect the registrant’s ability to record, process, summarize and report financial information; and b) Any fraud, whether or not material, that involves management or other employees who have a significant role in the registrant’s internal control over financial reporting. Date: March 19, 2019   /s/ William K. Hornung   William K. Hornung Chief Financial Officer (Principal Financial and Accounting Officer)                                                                       CERTIFICATION PURSUANT TO 18 U.S.C. SECTION 1350, AS ADOPTED PURSUANT TO SECTION 906 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 EXHIBIT 32.1 In connection with the Annual Report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc. (the “Company”) for the period ended December 31, 2018 as filed with the Securities and Exchange Commission on the date hereof (the “Report”), we, David G. Kalergis and William K. Hornung, Chairman and Chief Executive Officer and Chief Financial Officer, respectively, of the Company, certify, pursuant to 18 U.S.C. Section 1350, as adopted pursuant to Section 906 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002, that to our knowledge: (1) The Report fully complies with the requirements of Section 13(a) or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934; and (2) The information contained in the Report fairly presents, in all material respects, the financial condition and results of operations of the Company. March 19, 2019 /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis Chairman and Chief Executive Officer /s/ William K. Hornung William K. Hornung Chief Financial Officer                                    

Continue reading text version or see original annual report in PDF format above