Diffusion Pharmaceuticals Inc.
Annual Report 2019

Plain-text annual report

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-K (Mark one) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2019 OR For the transition period from to Commission file number: 000-24477 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. (Exact Name of Registrant as specified in its Charter) Delaware (State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization) 1317 Carlton Avenue, Suite 200 Charlottesville, VA  (Address of Principal Executive Offices) 30-0645032 (I.R.S. Employer Identification No) 22902 (Zip Code) (434) 220-0718 (Registrant's telephone number, including area code) Securities registered pursuant to Section 12(b) of the Act: Title of Each Class Common Stock, par value $0.001 per share Trading Symbol DFFN Name of Each Exchange on Which Registered Nasdaq Capital Market Securities registered pursuant to Section 12(g) of the Act: None Indicate by check mark if the registrant is a well-known seasoned issuer, as defined in Rule 405 of the Securities Act. Yes ☐ No ☒ Indicate by check mark if the registrant is not required to file reports pursuant to Section 13 or Section 15(d) of the Act. Yes ☐ No ☒ Indicate by check mark whether the registrant (1) has filed all reports required to be filed by Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to file such reports), and (2) has been subject to such filing requirements for the past 90 days. Yes ☒ No ☐                                               Indicate by check mark whether the registrant has submitted electronically every Interactive Data File required to be submitted pursuant to Rule 405 of Regulation S-T (§232.405 of this chapter) during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to submit such files). Yes ☒ No ☐ Indicate by check mark whether the registrant is a large accelerated filer, an accelerated filer, a non-accelerated filer, a smaller reporting company or an emerging growth company. See definitions of “large accelerated filer,” “accelerated filer,” “smaller reporting company,” and “emerging growth company” in Rule 12b-2 of the Exchange Act. Large accelerated filer ☐ Non-accelerated filer ☒ Accelerated filer ☐ Smaller reporting company ☒ Emerging growth company ☐ If an emerging growth company, indicate by check mark if the registrant has elected to use the extended transition period for complying with any new or revised financial accounting standards provided pursuant to Section 13(a) of the Exchange Act. ☐ Indicate by check mark whether registrant is a shell company (as defined in Rule 12b-2 of the Act). Yes ☐ No ☒ The aggregate market value of the registrant’s common stock, excluding shares beneficially owned by affiliates, computed by reference to the closing sale price at which the common stock was last sold as of June 30, 2019 (the last business day of the registrant’s second fiscal quarter) as quoted on the Nasdaq Capital Market on that date was approximately $13.1 million. As of March 12, 2020, 34,604,436 shares of common stock of the registrant were outstanding. DOCUMENTS INCORPORATED BY REFERENCE Portions of the document listed below have been incorporated by reference into the indicated parts of this Form 10-K, as specified in the responses to the item numbers involved. Part III    The registrant’s definitive proxy statement, for use in connection with the Annual Meeting of Stockholders, to be filed within 120 days after the registrant’s fiscal year ended December 31, 2019.                                   TABLE OF CONTENTS PART I ITEM 1. BUSINESS ITEM 1A. RISK FACTORS ITEM 1B. UNRESOLVED STAFF COMMENTS ITEM 2. PROPERTIES ITEM 3. LEGAL PROCEEDINGS ITEM 4. MINE SAFETY DISCLOSURES PART II ITEM 5. MARKET FOR REGISTRANT’S COMMON EQUITY, RELATED STOCKHOLDER MATTERS AND ISSUER PURCHASES OF EQUITY SECURITIES ITEM 6. SELECTED FINANCIAL DATA ITEM 7. MANAGEMENT’S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS ITEM 7A. QUANTITATIVE AND QUALITATIVE DISCLOSURE ABOUT MARKET RISK ITEM 8. FINANCIAL STATEMENTS AND SUPPLEMENTARY DATA ITEM 9. CHANGES IN AND DISAGREEMENTS WITH ACCOUNTANTS ON ACCOUNTING AND FINANCIAL DISCLOSURE ITEM 9A. CONTROLS AND PROCEDURES ITEM 9B. OTHER INFORMATION PART III ITEM 10. DIRECTORS, EXECUTIVE OFFICERS AND CORPORATE GOVERNANCE ITEM 11. EXECUTIVE COMPENSATION ITEM 12. SECURITY OWNERSHIP OF CERTAIN BENEFICIAL OWNERS AND MANAGEMENT AND RELATED STOCKHOLDER MATTERS ITEM 13. CERTAIN RELATIONSHIPS AND RELATED TRANSACTIONS, AND DIRECTOR INDEPENDENCE ITEM 14. PRINCIPAL ACCOUNTING FEES AND SERVICES PART IV ITEM 15. EXHIBITS, FINANCIAL STATEMENT SCHEDULES ITEM 16. FORM 10-K SUMMARY 1 1 25 64 64 64 65 65 65 66 66 78 78 90 90 91 92 92 92 92 92 92 93 93 93                                                                                                                                                                     This annual report on Form 10-K contains certain forward-looking statements within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, and are subject to the safe harbor created by those sections. For more information, see “Part I. Item 1. Business — Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements.” Except as otherwise noted, references to “common stock” in this report refer to common stock, par value $0.001 per share, of the Company. This report contains the following trademarks, trade names and service marks of ours: Diffusion. All other trade names, trademarks and service marks appearing in this Annual Report on Form 10-K are the property of their respective owners. We have assumed that the reader understands that all such terms are source-indicating. Accordingly, such terms appear without the trade name, trademark or service mark notice for convenience only and should not be construed as being used in a descriptive or generic sense.               ITEM 1. BUSINESS PART I We are a clinical stage biotechnology company developing new treatments for life threatening conditions by improving the body’s ability to bring oxygen to the areas where it is needed most. We are developing our lead product candidate, transcrocetinate sodium, also known as trans sodium crocetinate (“TSC”), for use in those life-threatening conditions in which cellular oxygen deprivation (“hypoxia”) is the basis for significant unmet medical needs. TSC is designed to safely and selectively target and re-oxygenate the micro-environment of hypoxic cells, and can potentially be used in many indications, including stroke, oncology and cardiovascular disease. In stroke, TSC helps promote the diffusion of oxygen into those brain cells in which oxygen-deprivation causes neuronal death resulting in patient mortality or morbidity. In cancer, TSC re-oxygenates treatment-resistant cancerous tissue, making the cancer cells up to three times more susceptible to the therapeutic effects of standard-of-care radiation therapy and chemotherapy. A range of tissue types, including both normal and cancerous cells, has been shown to be safely re-oxygenated in our preclinical and clinical studies using TSC’s  novel  mechanism  of  action.  We  believe  TSC’s  ability  to  re-oxygenate  normal  (i.e.  non-cancerous)  tissue  that  has  become  oxygen-deprived  provides opportunities for new therapeutic approaches to conditions ranging from stroke and emergency medicine to cardiovascular and neurodegenerative diseases. In the treatment of cancerous tissue, we believe TSC’s therapeutic potential to lessen the tumors treatment resistance to radiation and chemo-therapy is not limited to one specific tumor type, thereby making it potentially useful to improve standard-of-care treatments in many life-threatening cancers. Given TSC's safety profile and animal data, we could, with appropriate funding, move directly into Phase 2 studies for TSC in other cancers. The successful completion of trials for TSC or any other potential product candidate in these or any other indication is dependent upon our ability to further raise necessary capital. We  believe  that  TSC  has  potential  applications  in  stroke  and  emergency  medicine.  In  stroke,  a  Phase  2  trial  in  cooperation  with  the  University  of California Los Angeles (UCLA) and the University of Virginia (UVA) to test TSC in the treatment of acute ischemic or hemorrhagic stroke is currently enrolling patients. Stroke is the 5th leading cause of death in the U.S. and the No. 1 cause of adult disability. Our stroke trial, which features in-ambulance dosing of TSC, is named the “PreHospital Acute Stroke Therapy - TSC” (PHAST - TSC) study, and is expected to enroll 160 patients, with 80 in the treatment arm and 80 in the control arm. We believe in-ambulance dosing of TSC will significantly cut the time in which the stroke-related oxygen deprivation to brain cells goes untreated, potentially leading to a better outcome for stroke victims treated in this manner. Subject to receipt of adequate funding to complete the PHAST – TSC trial, we expect to complete enrollment during the second half of 2021. Our  oncology  program  targets  TSC  against  treatment-resistant  brain  cancer.  A  Phase  2  clinical  program,  completed  in  the  second  quarter  of  2015, evaluated 59 patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (“GBM”), a particularly deadly form of primary brain cancer. GBM affects approximately 12,000 patients annually in the United States and approximately 35,000 patients annually worldwide. This open label, historically controlled study demonstrated a favorable  safety  and efficacy  profile  for TSC when combined  with GBM’s standard of care, including a 37% improvement  in overall  survival over the control group at two years. A particularly strong efficacy signal was seen in the inoperable patients, where survival of TSC-treated patients at two years was increased by almost four-fold over the controls. In December 2017, the Company initiated the INvestigation of TSC Against Cancerous Tumors (INTACT) Phase 3 trial in the newly diagnosed inoperable GBM patient population. The trial is designed to enroll 236 patients in total, with 118 in the treatment arm and 118 in the control arm. The  trial  began  with  an  FDA-mandated  open  label  8  patient  safety  run-in  for  which  enrollment  has  completed  and  is  now  closed.  With  the  FDA’s permission,  a  total  of  19  patients  were  enrolled  to  ensure  that  at  least  8  complete  data  sets  meeting  the  FDA’s  specified  4-month  exposure  period  would  be available for review. The INTACT Trial Data Safety Monitoring Board (DSMB) met in the third quarter of 2019 and, based on their analysis, recommended that the study be continued. The DSMB concluded that no adverse safety signal had been observed, and unanimously recommended continuing the study as planned using  the  highest  tested  dose  of  TSC  -  1.5  mg/kg  -  during  the  adjuvant  treatment  chemotherapy  period  with  temozolomide.  The  Company  believes  that  a preliminary efficacy signal was also received.  A total of 10 patients were enrolled into the higher dose cohorts and 9 in the lower dose cohorts. In the higher dose patients, where the best results were expected, 3 discontinued treatment before meeting the FDA exposure period criteria.  Of the 7 patients who met the criteria, 5 remain alive as of March 12, 2020.  Commencement of enrollment in the randomization portion of the INTACT Phase 3 Trial is contingent upon our entering into a strategic partnership providing the necessary resources to undertake the full trial. 1                         In addition to the TSC programs, we are exploring alternatives regarding how best to capitalize upon our product candidate RES-529, which may include possible out-licensing and other options. RES-529 is a novel PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase 1 clinical trials for age-related macular degeneration and was in preclinical development in oncology, specifically GBM. RES-529 has shown activity in both in vitro and in vivo glioblastoma animal models and has been demonstrated to be orally bioavailable and capable of crossing the blood brain barrier. Summary of Current Product Candidate Pipeline The following table, as of December 31, 2019, summarizes the planned clinical indications for Diffusion’s lead molecule, TSC and RES-529: Trans Sodium Crocetinate The Company believes that TSC works to reoxygenate hypoxic (oxygen-deprived) tissue by altering the molecular arrangement of the water molecules in blood plasma (which is composed of 90% water), with the altered structure being less dense - and thus less resistant to oxygen diffusion - than untreated blood plasma. A water molecule is composed of two hydrogen atoms and one oxygen atom, with a net positive charge found on the hydrogen atoms and a net negative charge found on the oxygen atom. This results in the formation of hydrogen bonds, which are an attraction between the net-negatively charged oxygen of one water molecule  and  the  net-positively  charged  hydrogen  atoms  of  another  water  molecule.  Theoretically,  one  water  molecule  can  form  four  hydrogen  bonds  with neighboring  water  molecules.  However,  the  literature  on  the  subject  indicates  that  a  water  molecule  actually  forms,  on  average,  2  to  3.6  hydrogen  bonds.  By promoting an increase in the average number of hydrogen bonds among the water molecules comprising the bulk of blood plasma, TSC enhances the ability of oxygen to diffuse more easily through the plasma and into hypoxic tissue. 2                              Stroke and Hypoxia According to the most recent Center for Disease Control and Prevention (CDC) Stroke Facts, nearly 800,000 people in the U.S. suffer from a stroke each year - every 4 minutes, someone loses his/her life as a result of stroke, which is characterized by hypoxia to the brain.  Additionally, the CDC reports that stroke is the 5th leading cause of death in the U.S. and the No. 1 cause of adult disability.  According to the World Health Organization, 15 million people suffer stroke worldwide each year. Of these, 5 million die and another 5 million are permanently disabled. High blood pressure contributes to more than 12.7 million strokes worldwide A stroke is caused by restricted blood flow to the brain, either from a clot (which is called an ischemic stroke, representing about 87% of all strokes) or a burst blood  vessel  (a  hemorrhagic  stroke,  representing  about  13%  of  strokes).  The  resulting  hypoxia  drives  the  death  of  millions  of  neurons  per  minute,  leading  to physical impairment and, too often, death for the stroke victim. These two very different causes - clot or bleed - produce almost identical symptoms and there are few treatment options. Treatment is especially complicated by difficulties in determining the difference between ischemic and hemorrhagic stroke, which can only be done by sophisticated imaging equipment in major hospital settings. For those who survive their stroke, the damage is often long-term and significant, with an impact that can be felt among their families and communities. We  believe  that  TSC  is  a  promising  neurotherapeutic  that  enhances  the  diffusion  of  oxygen  into  hypoxic  tissues  by  altering  the  structure  of  water molecules  in  blood  plasma,  thus  facilitating  the  transport  of  oxygen  to  the  site  of  the  stroke  and  helping  prevent  brain  tissue  damage,  neuronal  death  and subsequent patient disability or mortality. TSC has shown safety and potential efficacy in both ischemic and hemorrhagic stroke in preclinical studies, meaning that it can be administered to the patient while still in the ambulance and prior to a diagnostic MRI, saving hours which would otherwise pass with the patient untreated and brain tissue dying. Current Treatments for Acute Stroke Currently, the only FDA approved treatments for acute ischemic stroke are the drug “tissue Plasminogen Activator” (tPA) and mechanical thrombectomy. tPA,  which  was  approved  by  the  FDA  in  1996,  is  a  clot  dissolving  drug  that  must  be  given  within  4.5  hours  of  onset  (and  only  after  a  CT/MRI  has  been administered  and  an  ischemic  stroke  definitively  confirmed.)  Special  caution  is  used  in  administering  tPA,  as  it  may  cause  bleeding  in  the  brain.  Mechanical thrombectomy, first approved by the FDA in 2001, utilizes devices that pull or aspirate clots out of a blocked artery. They can be used within 24 hours of stroke onset, but only in that form of stroke known as a “large vessel occlusion” (LVO). Highlighting the significant unmet medical need in acute stroke, these currently available treatments are estimated to be administered to only about 1 in 10 stroke patients. In the case of hemorrhagic stroke (caused by a bleed in an artery in the brain), there are no FDA approved treatments. 3                 Acute Stroke Therapies Under Development A  particular  focus  of  research  on  new  treatments  for  stroke  involve  a  class  of  therapeutics  known  as  “neuroprotectives.”  These  are  drugs  designed  to block injury to brain cells, allow brain cells to tolerate low blood flow longer and slow the pace of stroke progression. One of the goals is to stabilize the penumbra of the stroke-infected brain tissue (threatened but still salvageable tissue), so more brain neurons will be saved when blood flow is restored. 4         TSC Phase 2 Clinical Trial for Treatment of Acute Stroke/Exception from Informed Consent The  Company  has  begun  enrollment  in  what  we  call  our  Phase  2  PreHospital Acute Stroke Therapy  -  TSC (PHAST  -  TSC)  trial  for  TSC  as  a  (pre- hospital)  in-ambulance  treatment  of  acute  stroke,  whether  ischemic  or  hemorrhagic.  This  Phase  2,  randomized,  double-blind,  placebo-controlled  trial  calls  for administering TSC to ambulance-transported patients within two hours of the onset of a suspected acute stroke. It is anticipated that 160 patients will be enrolled in this trial. The pre-hospital, ambulance-based treatment strategy will be conducted in cooperation with UCLA and UVA. The goal of the study is to assess the safety and potential efficacy of TSC as an early treatment for ischemic and hemorrhagic stroke when administered in the pre-hospital (i.e., ambulance) setting. Patients will first be screened by paramedics in person, with consultation with the central enrolling investigators by telephone. Enrollment will primarily occur under an FDA-approved “Exception from Informed Consent” (EFIC) protocol, making possible the on-ambulance administration of a one-time injection of study drug (or placebo), followed by all standard treatments for stroke upon hospital arrival. Follow-up data will be collected in the Emergency Room, and at 24 hours, 48 hours, Day 4, Day 30 and Day 90. The study’s primary endpoint is the modified Rankin Scale score at Day 90. The  FDA  has  approved  PHAST-TSC  to  be  conducted  under  Exception  from  Informed  Consent  (EFIC)  regulations,  after  a  pre-study  process  of community consultation and wide-spread public disclosure is completed. While in the ambulance, patient or family will be asked to give “initial agreement” to receive study drug, with the more lengthy formal “Informed Consent” process obtained sometime after hospital arrival. FDA has also requested that full informed consent  be  obtained  in  the  ambulance  transport  time  is  long  enough  to  allow  full  informed  consent  without  delaying  standard  treatment,  and  the  enrolling investigator has the capability to communicate with the ambulance via video conference. Overview of TSC in Cancer In  oncology,  our  proprietary  technology  is  targeted  at  overcoming  treatment-resistance  in  solid  cancerous  tumors  by  combining  our  lead  product candidate, TSC, with standard-of-care radiation and chemotherapy regimens, thus effecting a better patient survival outcome without the addition of harmful side effects. Under  normally  oxygenated  cellular  conditions,  radiation  and  chemotherapy  generally  have  a  powerful  killing  effect  upon  cancerous  tumor  tissue. However, in many solid tumor types, cellular oxygen deprivation occurs as the result of rapid tumor growth, causing parts of the tumor to outgrow its blood supply. When  tumor  tissue  becomes  hypoxic,  it  is  up  to  three  times  more  resistant  to  the  cancer-killing  power  of  the  standard  therapies  (radiation  and  chemotherapy) currently used in the treatment of most cancer patients. Cancerous tumor cells are known to thrive under hypoxic conditions, as the resultant changes in the tumor microenvironment confer “treatment-resistance” to radiation and chemotherapy within the cell. 5               Many solid cancerous tumor types are hypoxic and therefore subject to this treatment-resistance. TSC safely re-oxygenates treatment-resistant hypoxic tumor tissue via a novel mechanism of action, without affecting the oxygenation of normal tissue, thereby increasing therapeutic effectiveness. To date, no addition of serious harmful side effects, or exacerbation of the known side effects of standard-of-care treatments, has been observed in our clinical studies. TSC’s distinctive re-oxygenation capabilities derive from its mechanism of action, which promotes enhanced diffusion of oxygen through blood plasma and into the hypoxic tumor microenvironment. Disruption of the treatment-resistance syndrome by re-oxygenation promotes enhanced cancer-killing power from radiation  and  chemotherapy,  thereby  safely  impacting  patient  survival.  Because  of  the  characteristics  of  this  novel  mechanism,  oxygen  levels  of  normal  tissue remain unaffected, thereby avoiding side effects related to the syndrome referred to as “oxygen toxicity.” We believe this avoidance of oxygen toxicity confers a significant  advantage  to  TSC’s  diffusion-based  approach  over  previous  attempts  to  diminish  treatment-resistance  based  on  enhancing  the  oxygen  concentration levels of the blood. Our clinical  development  plan  targets  TSC at  radiation  and chemotherapy  sensitization  of hypoxic tumor  types, with an initial  focus on primary  brain cancer. We have been granted orphan drug designations by the FDA for the treatment of brain cancers based on the acknowledged unmet medical need and number of patients affected. Such orphan drug designations allow certain favorable treatments under FDA regulations in connection with exclusivity periods and the new drug approval process. The  phenomenon  of  hypoxia-related  “treatment-resistance”  has  been  known  to  the  scientific  and  clinical  communities  for  over  half  a  century.  The challenge has been to find an approach that can effectively mitigate treatment-resistance without the addition of toxic side effects or exacerbation of the side effects associated with radiation and chemotherapy treatments. We believe that TSC embodies such an approach. 6                 Trans Sodium Crocetinate Increases Oxygenation of Hypoxic Cancerous Tumors While earlier TSC studies focused on improved treatments for hemorrhagic shock, ischemia, and traumatic brain injury, the use of TSC as an agent to re-oxygenate hypoxic cancerous tumors became a central area of research for us following our founding in 2001. Because tumor hypoxia is a leading cause of solid tumor resistance to both radiation and chemotherapy, it was believed that an agent such as TSC – one that could safely increase the oxygenation of hypoxic tumor tissue – could prove effective in treatment-resistant cancers when combined with standard-of-care regimens of radiation and/or chemotherapy. This belief led to the development of preclinical and clinical development programs targeted against treatment-resistance in various cancers, with a focus on brain cancer, all of which are known to be significantly hypoxic. The Company’s longer-term goal is to use TSC against treatment-resistance in the entire range of hypoxic cancers now treated with radiation and chemotherapy. Glioblastoma Program Our lead oncology program is targeted against newly diagnosed primary brain cancer, also known as glioblastoma (GBM). Glioblastoma is a grade IV brain tumor, characterized by a heterogeneous cell population, with a number of negative attributes. GBM cells are typically genetically unstable (and thus prone to mutation), highly infiltrative, angiogenic, and resistant to radiation and chemotherapy. The mutations typically found in GBM allow the tumor to grow and thrive in a hypoxic environment. GBM is classified into two major subclasses, primary or secondary, depending upon the clinical properties as well as the chromosomal and genetic alterations that are unique to each class. Primary GBM arises de novo from normal glial cells and typically occurs in those over the age of 40, while secondary GBM arises from transformation of lower grade tumors and is usually seen in younger patients. Primary GBM is believed to account for approximately 95% of all GBM diagnoses. While GBM is the most common form of primary brain tumor involving glial cells, it is still relatively rare, as approximately 12,000 people in the United States were diagnosed with GBM in 2017. The median age of GBM diagnosis is approximately 65 years, with the incidence of GBM in those over 65 increasing rapidly as shown by a doubling in incidence from 5.1 per 100,000 in the 1970s to 10.6 per 100,000 in the 1990s. Those diagnosed with the disease have a grim prognosis, with the median survival time of untreated patients being 4.5 months. Current standard-of-care treatment only provides an average of 14-16 months of survival time after diagnosis. Current Treatments for GBM The standard-of-care for GBM tumors generally begins with surgical resection, unless the tumor is deemed inoperable due to its location near vital centers of the brain. This surgery is performed both to alleviate the symptoms associated with the disease as well as to facilitate treatment of residual tumor cells. Even with advances in surgical technique, complete removal of the tumor with clean margins is difficult to achieve, as the tumors are highly infiltrative and typically extend into the normal brain parenchyma. Due to this, almost all GBM patients have recurrence of the tumor, with 90% of such recurrence occurring at the primary site. 7                     Due  to  the  invasive  nature  of  the  tumors,  surgical  resection  is  usually  promptly  followed  by  radiotherapy  coupled  with  the  use  of  chemotherapeutic agents.  Radiotherapy  involves  the  administration  of  irradiation  to  the  brain.  While  nitrosoureas  were  historically  a  commonly  used  chemotherapeutic  agent, temozolomide (“TMZ”) was approved in 2005 and is now a mainstay of the standard-of-care. This is based on a clinical trial that showed the addition of TMZ to surgery and radiation increased median survival in newly diagnosed GBM patients to 14.6 months compared to 12.1 months for the surgery and radiation only group. Most chemotherapeutic drugs have a limited ability to cross the blood brain barrier, thus a strategy to attempt to circumvent this was the development of Gliadel®, dissolvable chemotherapy wafers that could be placed in the tumor bed following surgical resection. Gliadel® contains the nitrosourea chemotherapeutic agent carmustine that is released for several weeks, in contrast to systemically administered carmustine that has a very short half-life. While Gliadel® wafers were shown to be safe, the drugs’ addition to radiation and TMZ did not result in a statistically significant increase in survival. GBM tumors show increased expression of vascular endothelial growth factor (“VEGF”), and the anti-angiogenesis drug bevacizumab has been approved by  the  FDA  for  the  treatment  of  recurrent  GBM.  A  Phase  2  study  found  that  bevacizumab  treatment  in  patients  with  recurrent  GBM  increased  six-month progression-free  survival  from  a  historical  9-15%  to  25%  with  overall  six-month  survival  of  54%.  Another  Phase  2  study  showed  that  recurrent  GBM  patients treated with bevacizumab at a lower dose but a higher frequency had even higher six-month progression-free survival of 42.6%. While  bevacizumab  has shown success  in recurrent  GBM, it is not utilized  in newly diagnosed  patients,  our target  patient  population,  as two separate clinical trials showed no difference in overall survival in patients treated with radiation, TMZ, and bevacizumab compared to patients treated with only radiation and TMZ. Bevacizumab treatment did result in an increase in progression free survival in both studies; however, the reason why this increase in progression free survival  did  not  translate  to  an  increase  in  overall  survival  is  unclear.  In  addition,  certain  studies  have  reported  that  patients  treated  with  bevacizumab  had  an increased symptom burden, a worse quality of life, and a decline in neurocognitive function. GBM Therapies Under Development There  are  a  number  of  companies  developing  GBM  therapies  and  a  search  on  the  website  www.clinicaltrials.gov  will  yield  over  300  results  for “glioblastoma  multiforme”  and  “open  trials.”  Most  of  these  trials  focus  on  the  recurrent  patient  population,  whereas  our  target  population  is  newly  diagnosed inoperable  patients.  In  addition  to  the  therapeutics  previously  mentioned,  other  GBM  trials  have  included  Northwest  Therapeutics’  DCVax®-L,  Bristol-Myers Squibb’s Nivolumab/Ipilimumab and AbbVie’s Veliparib. In addition, the medical device company Novocure has been developing a novel approach called Tumor Treating Fields (“TTFields”) using low intensity, alternating electric fields within the intermediate frequency range. TTFields are believed to disrupt cell division through physical interactions with key molecules during mitosis. This medical device approach has shown some success in both newly diagnosed and recurrent GBM  patients  and  in  some  geographic  areas  may  be  becoming  a  part  of  the  standard  of  care.  Other  recent  approaches  include  combination  immuno-oncology trials. For example, Inovio Pharmaceuticals, Inc. has a Phase 1b/2a immuno-oncology safety study underway in patients with newly diagnosed GBM designed to evaluate cemiplimab (also known as REGN2810), a PD-1 inhibitor developed by Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), in combination with Inovio’s INO-5401 T cell activating immunotherapy encoding multiple antigens and INO-9012, an immune activator encoding IL-12. The primary endpoints are safety and tolerability but the study will also evaluate immunological impact, progression-free survival and overall survival. GBM is an Orphan Disease GBM is diagnosed in approximately 12,000 individuals every year, making it an “orphan disease.” The Orphan Drug Act of 1983 was designed to provide financial incentives for, and to reduce the costs associated with, developing drugs for rare diseases and disorders. A “rare disease or disorder” is defined by the Orphan Drug Act of 1983 as affecting fewer than 200,000 Americans at the time of designation or one for which “there is no reasonable expectation that the cost of developing and making available in the United States…will be recovered from sales in the United States.” A sponsor must request that the FDA designate a drug currently under development for a “rare disease or condition” as an orphan drug, and if the FDA agrees that the drug and indication meet the criteria set forth in the Orphan Drug Act of 1983, certain financial and marketing incentives become available. 8                   In July 2011, we announced that TSC was granted Orphan Drug Designation by the FDA for the treatment of GBM. Trans Sodium Crocetinate Phase 1/2 Clinical Trial in GBM We have evaluated TSC in 128 human subjects in various Phase 1 and Phase 2 clinical trials to date, with no serious adverse events attributable to TSC. Our  Phase  1/2  clinical  trial  in  GBM  enrolled  59  newly  diagnosed  patients  who  received  TSC  in  conjunction  with  radiation  and  TMZ.  In  the  Phase  1 portion  of  the  trial,  TSC  was  initially  administered  three  times  per  week  at  half-dose  to  three  patients  prior  to  radiation.  Subsequently,  six  additional  patients received full-dose TSC for six weeks in combination with radiation. No dose-limiting toxicities were identified in the nine patients during the Phase 1 portion of the trial, nor were any serious adverse events relating to the drug observed. Fifty additional patients were enrolled in the Phase 2 trial and received full-dose TSC in combination with TMZ and radiation therapy. Four weeks after completion of radiation therapy, all patients underwent chemotherapy with higher doses of TMZ for five (5) days every four weeks, but no further TSC was administered. We presented initial results from the trial at the 2015 American Society of Clinical Oncology (“ASCO”) Annual Meeting in June 2015, which discussed data from the 18 trial sites covering the first twenty-one months. Final results were published in the Journal of Neurosurgery online in May 2016. We compared results in relation to a historical control group from a 2005 study which showed that the addition of TMZ to standard-of-care (surgery plus radiation) increased overall survival from 12.1 months to 14.6 months. We reported that: ● ● ● ● TSC plus radiation and TMZ increased the patients’ chance of survival at two years by 37% compared to the historical control group. The overall survival at two years was 36.3% in the TSC group compared to 26.5% in the historical control group. In the subgroup of patients considered inoperable, the chance of survival at two years for those who received TSC was increased by 380%, (40% alive at two years for TSC group versus 10% for control). 71%  of  those  treated  with  TSC  were  alive  at  one  year  compared  to  61%  of  those  in  the  historical  control  group.  In  11  of  56  patients, tumors regressed to undetectable. No  serious  safety  findings  attributed  to  TSC  were  observed  in  the  TSC  study  and  adverse  events  were  consistent  with  those  seen  in previous trials of GBM featuring radiation and TMZ. End-of-Phase 2 FDA Meeting and TSC Phase 3 GBM Clinical Trial Following the announcement of the results of the 2015 Phase 1/2 clinical trial in GBM, we held an end of Phase 2 meeting with the FDA in August 2015 to discuss planning for a Phase 3 clinical trial. At the meeting and subsequent thereto, guidance was received on a trial design for the Phase 3 study, including: ● ● A single, randomized trial of the agreed upon design, if successful, can serve as the basis for an application for approval. The trial will consist of 236 newly diagnosed inoperable GBM patients with half given TSC in conjunction with standard-of-care radiation and TMZ and half receiving standard-of-care radiation and TMZ only. 9                                             ● ● Based on the Phase 1/2 safety results with supporting toxicology, TSC’s dosing exposure will be substantially increased, which means that TSC can now be used for both the radiation + chemotherapy and subsequent TMZ chemotherapy-only phase of GBM treatment, extending the TSC treatment duration from 6 weeks to 30 weeks. Diffusion  will  provide  certain  expanded  information  on  animal  toxicology,  pharmacokinetics  and  manufacturing  practices  to  the  FDA before initiating the trial. Phase 3 INTACT clinical trial The INTACT clinical trial is an open-label, randomized, controlled, Phase 3 safety and efficacy registration trial. Subjects will be randomized at baseline to standard of care (“SOC”) for first-line treatment of GBM plus TSC, or to SOC alone. The SOC for GBM is TMZ plus radiation therapy (“RT”) for 6 weeks followed by 28 days of rest, followed by 6 cycles of post-radiation TMZ treatment. The trial began with an open label patient safety run-in which enrolled a total of 19 patients. The INTACT Trial Data Safety Monitoring Board (DSMB) met  in  the  third  quarter  of  2019  and  recommended  that  the  study  be  continued.  The  DSMB  concluded  that  no  adverse  safety  signal  had  been  observed,  and unanimously recommended continuing the study as planned using the highest tested dose of TSC - 1.5 mg/kg - during the adjuvant treatment chemotherapy period with temozolomide. The Company believes that a preliminary efficacy signal was also received.  A total of 10 patients were enrolled into the higher dose cohorts and 9 in the lower dose cohorts.  In the higher dose patients, where the best results were expected, 3 discontinued treatment before meeting the FDA exposure period criteria.  Of the 7 patients who met the criteria, 5 remain alive as of March 12, 2020 .  Commencement of enrollment in the randomization portion of the INTACT Phase 3 Trial is contingent upon our entering into a strategic partnership providing the necessary resources to undertake the full trial. The  baseline  assessment  for  determining  progression-free  survival  (“PFS”)  and  overall  response  rate  (“ORR”)  will  be  at  10  weeks  via  MRI  using  the “modified  Response  Assessment  in  Neuro-Oncology”  (“mRANO”),  and  to  rule  out  pseudo-progression.  The  hazard  ratio  for  the  trial  will  be  0.67,  which corresponds to 22% two-year survival in the TSC arm, the lower limit of the 95% confidence interval for the biopsy-only subjects in our Phase 2 trial of TSC for GBM, and 10% survival in the SOC arm. The estimated median survival is therefore 10 months for the SOC arm vs. 14.9 months for the TSC plus SOC arm.  In order to achieve the designed 80% statistical power, the trial requires 118 subjects in each arm. The study will achieve the designed 80% statistical power at 198 events, where an event is defined as death. The first analysis will occur at the earlier of two years follow-up for all subjects or 198 events. 10                           As noted above, the Company will need to raise additional capital in order to complete the Phase 3 INTACT clinical trial, and there is no guarantee the Company will be able to raise the necessary capital. See “Item 1A. Risk Factors” below for additional detail on risks related to the Company’s financing needs and its business generally. Products We have rights to and own technologies and potential products beyond those described above, including analog molecules as backups to TSC. It is our strategy to focus at the current time on TSC for stroke. At the current time, our cash resources for clinical development is dedicated to the Phase 2 trial for TSC in acute stroke. We believe we have adequate cash resources to continue operations into the fourth quarter of 2020, and we will need to raise additional funds in order to complete the stroke trial. Beyond those described herein, we also intend to continue to review our technologies and potential products on a regular basis and consider internal development in the future and the potential to out-license portions of our technology and potential products to other biopharmaceutical companies with greater resources than ours, or potentially in-license late stage products which are in or ready for human clinical trials. Also,  we  own  product  candidates  for  ophthalmology,  oncology  and  dermatology.  One  such  product  candidate  is  RES-529,  a  novel  PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase I clinical trials for age-related macular degeneration and is in preclinical development in oncology, specifically GBM.  The  novel  inhibition  of  the  PI3K/Akt/mTOR  pathway  and  targeting  of  the  androgen  receptor  have  also  shown  potential  in  a  number  of  additional indications. We will continue to explore partnering opportunities for our product candidates, such as strategic partnerships, alliances or licensing arrangements. These strategic  partnerships  could  take  the  form  of  a  merger,  a  license  of  our  product  candidates  or  an  outright  sale  of  our  product  candidates.  In  connection  with  a strategic partnership, we may have to relinquish valuable rights to our product candidates, which could materially decrease any potential returns on our investment in our product candidates, or grant licenses on terms that are not favorable to us or are less favorable than we would have received upon completion of our product research and testing. Competition Our industry is highly competitive and subject to rapid and significant change. Potential competitors in the United States are numerous and include major pharmaceutical and specialty pharmaceutical companies, smaller biopharmaceutical companies universities and other institutions. Many of our competitors have longer operating histories,  greater name recognition,  substantially  greater  financial  resources and larger research  and development staffs than we do, as well as substantially  greater  experience  than  us  in  developing  products,  obtaining  regulatory  approvals,  and  manufacturing  and  marketing  pharmaceutical  products.  A significant amount of research is carried out at academic and government institutions. These institutions are aware of the commercial value of their findings and are aggressive in pursuing patent protection and negotiating licensing arrangements to collect royalties for use of technology that they have developed. There  are  several  firms,  including  NuvOx  and  Hemoglobin  Oxygen  Therapeutics  LLC,  currently  developing  or  marketing  products  that  may  be competitive  with  our  products,  including  therapeutics  and  devices.  We  believe  TSC  is  a  first-in-class  novel  small  molecule  that  re-oxygenates  hypoxic  tissue, enhancing efficacy of radiation and chemotherapy without harmful side effects. Mergers  and  acquisitions  in  the  pharmaceutical  and  biotechnology  industries  may  result  in  even  more  resources  being  concentrated  among  a  smaller number of our competitors. Our commercial opportunity could be reduced or eliminated if our competitors develop or market products or other novel therapies that are more effective, safer or less costly than our current or future product candidates, or obtain regulatory approval for their products more rapidly than we may obtain  approval  for  our  product  candidates.  In  addition,  the  first  product  to  reach  the  market  in  a  therapeutic  or  preventative  area  is  often  at  a  significant competitive advantage relative to later entrants in the market and may result in certain marketing exclusivity as per federal legislation. Acceptance by physicians and other health care providers, including managed care groups, also is critical to the success of a product versus competitor products. Our success will be based in part on our ability to identify, develop and manage a portfolio of product candidates that are safer and more effective than competing products. 11                       Research and Product Development We  incurred  approximately  $6.6  million  in  2019  and  $5.8  million  in  2018  on  research  and  product  development  activities  that  related  primarily  to activities  associated  with  the  synthesis  and  formulations  of  our  products  then  in  development,  additional  preclinical  studies  and  planning  for  Phase  I/Phase  II studies. We anticipate that our research and development expenses during 2020 will increase compared to 2019 and will consist primarily of expenses associated with our stroke TSC clinical trials. Intellectual Property Our success depends and will continue to depend in part upon our ability to maintain proprietary protection for our products and technologies, to preserve our proprietary information, trademarks and trade secrets and to operate without infringing the proprietary rights of others. Our policy is to attempt to protect our technology by, among other things, filing patent applications on inventions that are important to the development and conduct of our business with the U.S. Patent and Trademark Office (“USPTO”), and its foreign counterparts or obtaining license rights for technology that we consider important to the development of our business. As  of  December  31,  2019,  we  owned  approximately  16  issued  U.S. patents  and  40 issued  foreign  patents,  which  include  granted  European,  Japanese, Chinese and Indian patent rights, and over 30 pending patent applications worldwide, covering the product candidates we currently intend to develop. Our current patents expire between 2023 and 2031. TSC has been granted Orphan Drug Designation for the treatment of both GBM and metastatic brain cancer. A formulation patent provides protection for the TSC oral drug product until 2031 with extensions possible. Patents extend for varying periods according to the date of patent filing or grant and the legal term of patents in various countries where patent protection is obtained. The actual protection afforded by a patent, which can vary from country to country, depends on the type of patent, the scope of its coverage and the availability of legal remedies in the country. In  addition  to  patents,  we  use  other  forms  of  protection,  such  as  trademark,  copyright  and  trade  secret  protection,  to  protect  our  intellectual  property, particularly  where  we  do  not  believe  patent  protection  is  appropriate  or  obtainable.  We  aim  to  take  advantage  of  all  of  the  intellectual  property  rights  that  are available to us and believe that this comprehensive approach will provide us with proprietary positions for our product candidates, where available. We  also  protect  our  proprietary  information  by  requiring  our  employees,  consultants,  contractors  and  other  advisors  to  execute  nondisclosure  and assignment of invention agreements upon commencement of their respective employment or engagement. Agreements with our employees also prevent them from bringing  the  proprietary  rights  of  third  parties  to  us.  In  addition,  we  also  require  confidentiality  or  service  agreements  from  third  parties  that  receive  our confidential information or materials. Manufacturing and Supply We do not have any facilities suitable for manufacturing on a commercial scale any of our product candidates nor do we have any experience in volume manufacturing.  We  currently  use  third-party  cGMP  contract  manufacturing  organizations  (“CMOs”)  to  manufacture  our  product  candidates  for  our  preclinical studies and clinical trials and intend to continue doing so in the future in accordance with FDA and other appropriate regulations. We anticipate that these CMOs will have capacity to support commercial scale, but we do not have any formal agreements at this time with any of these CMOs to cover commercial production. We also may elect to pursue other CMOs for manufacturing supplies for later-stage trials and for commercialization. We currently have no plans to establish a manufacturing  capability,  but  rather  plan  to  continue  to  rely  on  third-party  cGMP  manufacturers  for  any  future  trials  and  commercialization  of  our  product candidates for which we retain manufacturing responsibility. 12                         Sales and Marketing We  currently  have  no  sales  and  marketing  personnel  to  sell  any  of  our  product  candidates  on  a  commercial  basis  if  and  when  our  product  candidates received  required  regulatory  approvals.  If  and  when  we  are  ready  to  commercially  launch  a  product,  we  will  either  contract  with  or  hire  qualified  sales  and marketing personnel or seek a joint marketing partner or licensee to assist us with this function. Government Regulation FDA Drug Approval Process In the United States, pharmaceutical products are subject to extensive regulation by the FDA. The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the “FDC Act”) and other federal and state statutes and regulations, govern, among other things, the research, development, testing, manufacture, storage, recordkeeping, approval, labeling, promotion and marketing, distribution, post-approval monitoring and reporting, sampling and import and export of pharmaceutical products. Failure to comply with applicable U.S. requirements may subject a company to a variety of administrative or judicial sanctions, such as FDA refusal to approve pending new drug  applications  (“NDAs”),  warning  or  untitled  letters,  product  recalls,  product  seizures,  total  or  partial  suspension  of  production  or  distribution,  injunctions, fines, civil penalties and criminal prosecution. Pharmaceutical  product  development  for  a  new  product  or  certain  changes  to  an  approved  product  in  the  United  States  typically  involves  preclinical laboratory and animal tests, the submission to the FDA of an investigational new drug application (“IND”) which must become effective before clinical testing may commence, and adequate and well-controlled clinical trials to establish the safety and effectiveness of the drug for each indication for which FDA approval is sought. Satisfaction of FDA pre-market approval requirements typically takes many years and the actual time required may vary substantially based upon the type, complexity and novelty of the product or disease. Preclinical  tests  include  laboratory  evaluation  of  product  chemistry,  formulation  and  toxicity,  as  well  as  animal  trials  to  assess  the  characteristics  and potential safety and efficacy of the product. The conduct of the preclinical tests must comply with federal regulations and requirements, including good laboratory practices.  The  results  of  preclinical  testing  are  submitted  to  the  FDA  as  part  of  an  IND,  along  with  other  information,  including  information  about  product chemistry,  manufacturing  and  controls  and  a  proposed  clinical  trial  protocol.  Long  term  preclinical  tests,  such  as  animal  tests  of  reproductive  toxicity  and carcinogenicity, may continue after the IND is submitted. A 30-day waiting period after the submission of each IND is required prior to the commencement of clinical testing in humans. If the FDA has neither commented on nor questioned the IND within this 30-day period, the clinical trial proposed in the IND may begin. Clinical trials involve the administration of the investigational new drug to healthy volunteers or patients under the supervision of a qualified investigator. Clinical  trials  must  be  conducted:  (1)  in  compliance  with  federal  regulations;  (2)  in  compliance  with  good  clinical  practice  (“GCP”)  an  international  standard meant to protect the rights and health of patients and to define the roles of clinical trial sponsors, administrators and monitors; and (3) under protocols detailing the objectives of the trial, the parameters to be used in monitoring safety and the effectiveness criteria to be evaluated. Each protocol involving testing on U.S. patients and subsequent protocol amendments must be submitted to the FDA as part of the IND. The FDA may order the temporary or permanent discontinuation of a clinical trial at any time, or impose other sanctions, if it believes that the clinical trial  either  is  not  being  conducted  in  accordance  with  FDA  requirements  or  presents  an  unacceptable  risk  to  the  clinical  trial  patients.  The  study  protocol  and informed consent information for patients in clinical trials must also be submitted to an institutional review board (“IRB”) for approval at each site at which the clinical trial will be conducted. An IRB may also require the clinical trial at the site to be halted, either temporarily or permanently, for failure to comply with the IRB’s requirements, or may impose other conditions. 13                       Clinical trials to support NDAs for marketing approval are typically conducted in three sequential phases, but the phases may overlap, especially in cancer indications. In Phase 1, the initial introduction of the drug into healthy human subjects or patients, the drug is tested to assess pharmacological actions, side effects associated  with  increasing  doses  and,  if  possible,  early  evidence  on  effectiveness.  Phase  2  usually  involves  trials  in  a  limited  patient  population  to  determine metabolism, pharmacokinetics,  the effectiveness  of the drug for a particular indication, dosage tolerance and optimum dosage, and to identify common adverse effects and safety risks. If a compound demonstrates evidence of effectiveness and an acceptable safety profile in Phase 2 evaluations, Phase 3 clinical trials are undertaken to obtain the additional information about clinical efficacy and safety in a larger number of patients, typically at geographically dispersed clinical trial sites, to permit the FDA to evaluate the overall benefit-risk relationship of the drug and to provide adequate information for the labeling of the drug. In most cases the FDA requires two adequate and well-controlled Phase 3 clinical trials with statistically significant results to demonstrate the efficacy of the drug. With suitable FDA agreement, a single Phase 3 clinical trial with other confirmatory evidence may be sufficient. In those instances, the study is usually a large multicenter trial demonstrating  internal  consistency  and  a  statistically  persuasive  finding  of  an  effect  on  mortality,  irreversible  morbidity  or  prevention  of  a  disease  with  a potentially serious outcome and confirmation of the result in a second trial would be practically or ethically impossible. After completion of the required clinical testing, an NDA is prepared and submitted to the FDA. FDA approval of the NDA is required before marketing of the product may begin in the United States. The NDA must include the results of all preclinical, clinical and other testing and a compilation of data relating to the product’s pharmacology, chemistry, manufacture and controls. The cost of preparing and submitting an NDA is substantial. The submission of most NDAs is additionally  subject  to  a  substantial  application  user  fee,  and  the  manufacturer  and  sponsor  under  an  approved  new  drug  application  are  also  subject  to  annual product and establishment user fees. These fees are typically increased annually. The FDA has sixty (60) days from its receipt of an NDA to determine whether the application will be accepted for filing based on the agency’s threshold determination  that it is sufficiently  complete to permit substantive review. Once the submission is accepted for filing, the FDA begins an in-depth review. The FDA has agreed to certain performance goals in the review of new drug applications. Priority review can be applied to drugs that the FDA determines offer major advances in treatment, or provide a treatment where no adequate therapy exists. For certain drugs, priority review is further limited only for drugs intended to treat a serious or life-threatening disease relative to the currently approved products. The review process for both standard and priority review may be extended by the FDA  for  three  (3)  additional  months  to  consider  certain  late-submitted  information,  or  information  intended  to  clarify  information  already  provided  in  the submission. The  FDA  may  also  refer  applications  for  novel  drug  products,  or  drug  products  that  present  difficult  questions  of  safety  or  efficacy,  to  an  advisory committee,  typically  a  panel  that  includes  clinicians  and  other  experts,  for  review,  evaluation  and  a  recommendation  as  to  whether  the  application  should  be approved. The FDA is not bound by the recommendation of an advisory committee, but it generally follows such recommendations. Before approving an NDA, the FDA will typically inspect one or more clinical sites to assure compliance with GCP. Additionally, the FDA will inspect the facility or the facilities at which the drug is manufactured. The FDA will not approve the product unless compliance with current good manufacturing practice (“cGMP”) is satisfactory and the NDA contains data that provide substantial evidence that the drug is safe and effective in the indication studied. After the FDA evaluates the NDA and the manufacturing facilities, it issues either an approval letter or a complete response letter. A complete response letter generally outlines the deficiencies in the submission and may require substantial additional testing, or information, in order for the FDA to reconsider the application. If, or when, those deficiencies have been addressed to the FDA’s satisfaction in a resubmission of the NDA, the FDA will issue an approval letter. The FDA has committed to reviewing such resubmissions in two or six (6) months depending on the type of information included. 14               An approval  letter  authorizes  commercial  marketing  of the drug with specific  prescribing  information  for specific  indications.  As a condition of NDA approval, the FDA may require a risk evaluation and mitigation strategy (“REMS”) to help ensure that the benefits of the drug outweigh the potential risks. REMS can include medication guides, communication plans for healthcare professionals and elements to assure safe use (“ETASU”). ETASU can include, but are not limited  to, special  training  or certification  for prescribing  or dispensing,  dispensing  only under certain  circumstances,  special  monitoring  and  the use of patient registries. The requirement for a REMS can materially affect the potential market and profitability of the drug. Moreover, product approval may require substantial post-approval testing and surveillance to monitor the drug’s safety or efficacy. Once granted, product approvals may be withdrawn if compliance with regulatory standards is not maintained or problems are identified following initial marketing. Changes  to  some  of  the  conditions  established  in  an  approved  application,  including  changes  in  indications,  labeling,  or  manufacturing  processes  or facilities,  require  submission  and  FDA  approval  of  a  new  NDA  or  NDA  supplement  before  the  change  can  be  implemented.  An  NDA  supplement  for  a  new indication  typically  requires  clinical  data  similar  to  that  in  the  original  application,  and  the  FDA  uses  the  same  procedures  and  actions  in  reviewing  NDA supplements as it does in reviewing NDAs. The Hatch-Waxman Act Orange Book Listing In seeking  approval  for a  drug through  an  NDA, applicants  are  required  to list  with the FDA each  patent  whose claims  cover  the  applicant’s  product. Upon  approval  of  a  drug,  each  of  the  patents  listed  in  the  application  for  the  drug  is  then  published  in  the  FDA’s  Approved  Drug  Products  with  Therapeutic Equivalence Evaluations, commonly known as the Orange Book. Drugs listed in the Orange Book can, in turn, be cited by potential generic competitors in support of approval of an abbreviated new drug application (“ANDA”). An ANDA provides for marketing of a drug product that has the same active ingredients in the same strengths and dosage form as the listed drug and has been shown through bioequivalence testing to be therapeutically equivalent to the listed drug. Other than the requirement for bioequivalence testing, ANDA applicants are not required to conduct, or submit results of, preclinical or clinical tests to prove the safety or effectiveness of their drug product. Drugs approved in this way are commonly referred to as “generic equivalents” to the listed drug, and can often be substituted by pharmacists under prescriptions written for the original listed drug. The ANDA applicant is required to certify to the FDA concerning any patents listed for the approved product in the FDA’s Orange Book. Specifically, the applicant must certify that: (1) the required patent information has not been filed; (2) the listed patent has expired; (3) the listed patent has not expired, but will expire on a particular date and approval is sought after patent expiration; or (4) the listed patent is invalid or will not be infringed by the new product. The ANDA applicant may also elect to submit a section viii statement certifying that its proposed ANDA label does not contain (or carves out) any language regarding the patented method-of-use rather than certify to a listed method-of-use patent. If the applicant does not challenge the listed patents, the ANDA will not be approved until all the listed patents claiming the referenced product have expired. A certification that the new product will not infringe the already approved product’s listed patents, or that such patents are invalid, is called a Paragraph IV certification. If the ANDA applicant has provided a Paragraph IV certification to the FDA, the applicant must also send notice of the Paragraph IV certification to the NDA and patent holders once the ANDA has been accepted for filing by the FDA. The NDA and patent holders may then commence a patent infringement lawsuit  in  response  to  the  notice  of  the  Paragraph  IV  certification.  The  filing  of  a  patent  infringement  lawsuit  within  forty-five  (45)  days  of  the  receipt  of  a Paragraph IV certification automatically prevents the FDA from approving the ANDA until the earlier of thirty (30) months, expiration of the patent, settlement of the lawsuit, or a decision in the infringement case that is favorable to the ANDA applicant. The ANDA also will not be approved until any applicable non-patent exclusivity listed in the Orange Book for the referenced product has expired. 15                     Exclusivity Upon NDA approval of a new chemical entity (“NCE”) which is a drug that contains no active moiety that has been approved by the FDA in any other NDA, that drug receives five years of marketing exclusivity during which the FDA cannot receive any ANDA seeking approval of a generic version of that drug. Certain changes to a drug, such as the addition of a new indication to the package insert, are associated with a three-year period of exclusivity during which the FDA cannot approve an ANDA for a generic drug that includes the change. An ANDA may be submitted one year before NCE exclusivity expires if a Paragraph IV certification is filed. If there is no listed patent in the Orange Book, there may not be a Paragraph IV certification and, thus, no ANDA may be filed before the expiration of the exclusivity period. Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) The FDA has the authority to require a REMS to ensure the safe use of the drug. In determining whether a REMS is necessary, the FDA must consider the size of the population likely to use the drug, the seriousness of the disease or condition to be treated, the expected benefit of the drug, the duration of treatment, the seriousness of known or potential adverse events, and whether the drug is a new molecular entity. If the FDA determines a REMS is necessary, the drug sponsor must agree to the REMS plan at the time of approval. A REMS may be required to include various elements, such as a medication guide or patient package insert, a communication plan to educate healthcare providers of the drug’s risks, limitations on who may prescribe or dispense the drug, or other measures that the FDA deems necessary to assure the safe use of the drug. REMS can include medication guides, communication plans for healthcare professionals, and ETASU. ETASU can include, but are not limited to, special training or certification for prescribing or dispensing, dispensing only under certain circumstances, special monitoring, and  the  use  of  patient  registries.  In  addition,  the  REMS  must  include  a  timetable  to  periodically  assess  the  strategy.  The  FDA  may  also  impose  a  REMS requirement on a drug already on the market if the FDA determines, based on new safety information, that a REMS is necessary to ensure that the drug’s benefits outweigh its risks. The requirement for a REMS can materially affect the potential market and profitability of a drug. Patent Term Extension After NDA approval, owners of relevant drug patents may apply for up to a five-year patent extension. The allowable patent term extension is calculated as half of the drug’s testing phase, the time between IND application and NDA submission, and all of the review phase, the time between NDA submission and approval, up to a maximum of five years. The time can be shortened if the FDA determines that the applicant did not pursue approval with due diligence. The total patent term after the extension may not exceed 14 years. For  patents  that  might  expire  during  the  application  phase,  the  patent  owner  may  request  an  interim  patent  extension.  An  interim  patent  extension increases  the  patent  term  by  one  year  and  may  be  renewed  up  to  four  times.  For  each  interim  patent  extension  granted,  the  post-approval  patent  extension  is reduced by one year. The director of the USPTO must determine that approval of the drug covered by the patent for which a patent extension is being sought is likely. Interim patent extensions are not available for a drug for which an NDA has not been submitted. Post-Approval Requirements Once  an  NDA  is  approved,  a  product  will  be  subject  to  certain  post-approval  requirements.  For  instance,  the  FDA closely  regulates  the  post-approval marketing and promotion of drugs, including standards and regulations for direct-to-consumer advertising, off-label promotion, industry-sponsored scientific and educational  activities  and  promotional  activities  involving  the  internet.  Drugs  may  be  marketed  only  for  the  approved  indications  and  in  accordance  with  the provisions of the approved labeling. 16                         Adverse event reporting and submission of periodic reports is required following FDA approval of an NDA. The FDA also may require post-marketing testing, known as Phase 4 testing, REMS, and surveillance to monitor the effects of an approved product, or the FDA may place conditions on an approval that could restrict the distribution or use of the product. In addition, quality-control, drug manufacture, packaging and labeling procedures must continue to conform to cGMPs after approval. Drug manufacturers and certain of their subcontractors are required to register their establishments with the FDA and certain state agencies. Registration with the FDA subjects entities to periodic unannounced inspections by the FDA, during which the agency inspects manufacturing facilities to assess compliance with cGMPs. Accordingly, manufacturers must continue to expend time, money and effort in the areas of production and quality-control to maintain compliance with cGMPs. Regulatory authorities may withdraw product approvals or request product recalls if a company fails to comply with regulatory standards, if it encounters problems following initial marketing, or if previously unrecognized problems are subsequently discovered. Pediatric Information Under  the  Pediatric  Research  Equity  Act,  NDAs or  supplements  to  NDAs must  contain  data  to  assess  the  safety  and  effectiveness  of  the  drug  for  the claimed indications in all relevant pediatric subpopulations and to support dosing and administration for each pediatric subpopulation for which the drug is safe and effective. The FDA may grant full or partial waivers, or deferrals, for submission of data. The Best Pharmaceuticals for Children Act (“BPCA”) provides NDA holders a six-month extension of any exclusivity, patent or non-patent, for a drug if certain conditions are met. Conditions for exclusivity include the FDA’s determination that information relating to the use of a new drug in the pediatric population may produce health benefits in that population, the FDA making a written request for pediatric studies and the applicant agreeing to perform, and reporting on, the requested studies within the statutory timeframe. Applications under the BPCA are treated as priority applications, with all of the benefits that designation confers. The Orphan Drug Act of 1983 The Orphan Drug Act of 1983 was designed to provide financial incentives for, and to reduce the costs associated with, developing drugs for rare diseases and disorders. A “rare disease or disorder” is defined by the Orphan Drug Act of 1983 as affecting fewer than 200,000 Americans at the time of designation or one for which “there is no reasonable expectation that the cost of developing and making available in the United States…will be recovered from sales in the United States.” A sponsor must request that the FDA designate a drug currently under development for a “rare disease or condition” as an orphan drug, and if the FDA agrees that the drug and indication meet the criteria set forth in the Orphan Drug Act of 1983, certain financial and marketing incentives become available. As mentioned previously, we have received Orphan Drug designations for GBM and metastatic brain cancer. Disclosure of Clinical Trial Information Sponsors of clinical trials of FDA-regulated products, including drugs, are required to register and disclose certain clinical trial information. Information related to the product, patient population, phase of investigation, study sites and investigators and other aspects of the clinical trial is then made public as part of the registration. Sponsors are also obligated to discuss the results of their clinical trials after completion. Disclosure of the results of these trials can be delayed until the new product or new indication being studied has been approved. Competitors may use this publicly-available information to gain knowledge regarding the progress of development programs. 17                     Regulation Outside of the United States In addition to regulations in the United States, we will be subject to regulations of other countries governing any clinical trials and commercial sales and distribution of our product candidates. Whether or not we obtain FDA approval for a product, we must obtain approval by the comparable regulatory authorities of countries outside of the United States before we can commence clinical trials in such countries and approval of the regulators of such countries or economic areas, such as the European Union, before we may market products in those countries or areas. Certain countries outside of the United States have a process similar to the FDA’s that requires the submission of a clinical trial application (“CTA”) much like the IND prior to the commencement of human clinical trials. In the European Union,  for  example,  a  CTA  must  be  submitted  to  each  country’s  national  health  authority  and  an  independent  ethics  committee,  much  like  the  FDA  and  IRB, respectively.  Once  the  CTA  is  approved  in  accordance  with  a  country’s  requirements,  clinical  trial  development  may  proceed.  The  approval  process  and requirements governing the conduct of clinical trials, product licensing, pricing and reimbursement vary greatly from place to place, and the time may be longer or shorter than that required for FDA approval. Under  European  Union  regulatory  systems,  a  company  may  submit  marketing  authorization  applications  either  under  a  centralized  or  decentralized procedure.  The  centralized  procedure,  which  is  compulsory  for  medicines  produced  by  biotechnology  or  those  medicines  intended  to  treat  AIDS,  cancer, neurodegenerative disorders or diabetes and is optional for those medicines which are highly innovative, provides for the grant of a single marketing authorization that  is  valid  for  all  European  Union  member  states.  The  decentralized  procedure  provides  for  mutual  recognition  of  national  approval  decisions.  Under  this procedure, the holder of a national marketing authorization may submit an application to the remaining member states. Within ninety (90) days of receiving the applications  and  assessments  report,  each  member  state  must  decide  whether  to  recognize  approval.  If  a  member  state  does  not  recognize  the  marketing authorization, the disputed points are eventually referred to the European Commission, whose decision is binding on all member states. Anti-Kickback and False Claims Laws In addition to FDA restrictions on marketing of pharmaceutical products, several other types of state and federal laws have been applied to restrict certain marketing practices in the pharmaceutical industry. These laws include, among others, anti-kickback statutes, false claims statutes and other statutes pertaining to healthcare fraud and abuse. The federal healthcare program anti-kickback statute prohibits, among other things, knowingly and willfully offering, paying, soliciting or receiving remuneration to induce, or in return for, purchasing, leasing, ordering or arranging for the purchase, lease or order of any healthcare item or service reimbursable  under  Medicare,  Medicaid  or  other  federally  financed  healthcare  programs.  The  Patient  Protection  and  Affordable  Care  Act,  as  amended  by  the Health Care and Education Affordability Reconciliation Act of 2010, collectively referred to as the Affordable Care Act amended the intent element of the federal anti-kickback  statute  so  that  a  person  or  entity  no  longer  needs  to  have  actual  knowledge  of  the  statute  or  specific  intent  to  violate  it.  This  statute  has  been interpreted  to  apply  to  arrangements  between  pharmaceutical  manufacturers  on  the  one  hand  and  prescribers,  purchasers  and  formulary  managers  on  the  other. Although  there  are  a  number  of  statutory  exceptions  and  regulatory  safe  harbors  protecting  certain  common  activities  from  prosecution  or  other  regulatory sanctions,  the  exceptions  and  safe  harbors  are  drawn  narrowly,  and  practices  that  involve  remuneration  intended  to  induce  prescribing,  purchases  or recommendations may be subject to scrutiny if they do not qualify for an exception or safe harbor. Federal  false  claims  laws  prohibit  any  person  or  entity  from,  among  other  things,  knowingly  presenting,  or  causing  to  be  presented,  a  false  claim  for payment  to  the  federal  government,  or  knowingly  making,  or  causing  to  be  made,  a  false  statement  to  have  a  false  claim  paid.  This  includes  claims  made  to programs where the federal government reimburses, such as Medicaid, as well as programs where the federal government is a direct purchaser, such as when it purchases  off  the  Federal  Supply  Schedule.  Pharmaceutical  and  other  healthcare  companies  have  been  prosecuted  under  these  laws  for,  among  other  things, allegedly inflating drug prices they report to pricing services, which in turn were used by the government to set Medicare and Medicaid reimbursement rates, and for allegedly providing free product to customers with the expectation that the customers would bill federal programs for the product. In addition, certain marketing practices, including off-label  promotion, may also violate federal false claims laws. Additionally, Affordable Care Act amended the federal healthcare  program anti-kickback statute such that a violation of that statute can serve as a basis for liability under certain federal false claims laws. 18                 The majority of states also have statutes or regulations similar to the federal anti-kickback law and false claims laws, which apply to items and services reimbursed under Medicaid and other state programs, or, in several states, apply regardless of the payor. Other federal statutes pertaining to healthcare fraud and abuse include the civil monetary penalties statute, which prohibits, among other things, the offer or payment of remuneration to a Medicaid or Medicare beneficiary that the offerer or payor knows or should know is likely to influence the beneficiary to order or receive  a  reimbursable  item  or  service  from  a  particular  supplier,  and  the  healthcare  fraud  and  false  statements  statutes,  which  prohibit,  among  other  things, knowingly and willfully executing or attempting to execute a scheme to defraud any healthcare benefit program or obtain by means of false or fraudulent pretenses, representations, or promises any money or property owned by or under the control of any healthcare benefit program in connection with the delivery of or payment for healthcare benefits, items, or services. Violations of these federal healthcare fraud and abuse laws are punishable by imprisonment, criminal fines, civil monetary penalties and exclusion from participation in federal healthcare programs. It is uncertain whether there will be any legislation that will replace or amend the Affordable Care Act. In addition, the Trump Administration has and will appoint many new secretaries, directors and the like into positions of authority in the U.S. Federal government dealing with the pharmaceutical and healthcare industries that may potentially have a negative impact on the prices and regulatory pathways for certain pharmaceuticals and healthcare products developed by the Company to market and sell its products in the U.S. Other Federal and State Regulatory Requirements The Centers for Medicare & Medicaid Services (“CMS”) has issued a final rule pursuant to Affordable Care Act that requires certain manufacturers of prescription  drugs  to  annually  collect  and  report  information  on  payments  or  transfers  of  value  to  physicians  and  teaching  hospitals,  as  well  as  ownership  and investment interests held by physicians and their immediate family members. Manufacturers were required to begin collecting information on August 1, 2013, with the first reports due March 31, 2014. On November 18, 2019, CMS broadened the list of covered recipients under the rule to include physician assistants, nurse practitioners, clinical nurse specialists, certified registered nurse anesthetists, and certified nurse midwives beginning with data collection in 2021. The reported data is posted in searchable form on a public website. Failure to submit required information may result in civil monetary penalties. In addition, several states now require prescription drug companies to report expenses relating to the marketing and promotion of drug products and to report  gifts  and  payments  to  individual  healthcare  practitioners  and  entities  in  these  states.  Other  states  prohibit  various  other  marketing-related  activities.  Still other  states  require  the  posting  of  information  relating  to  clinical  studies  and  their  outcomes.  In  addition,  California,  Connecticut,  Nevada  and  Massachusetts require pharmaceutical companies to implement compliance programs and marketing codes. Several additional states are considering similar proposals. Some of the state laws are broader in scope than federal laws. Compliance with these laws is difficult and time consuming, and companies that do not comply with these state laws face civil penalties. Reimbursement Sales of any of our product candidates that are approved will depend, in part, on the extent to which the costs of our approved products will be covered by third-party payors, such as government health programs, commercial insurance and managed healthcare organizations. These third-party payors are increasingly challenging  the  prices  charged  for  medical  products  and  services.  Additionally,  the  containment  of  healthcare  costs  has  become  a  priority  of  federal  and  state governments  and  the  prices  of  drugs  have  been  a  focus  in  this  effort.  The  U.S.  government,  state  legislatures  and  foreign  governments  have  shown  significant interest in implementing cost-containment programs, including price controls, restrictions on reimbursement and requirements for substitution of generic products. Adoption of price controls and cost-containment  measures,  and adoption of more restrictive  policies  in jurisdictions  with existing controls and measures,  could further limit our expected net revenue and results. If any of our products are approved and these third-party payors do not consider our approved products to be cost-effective compared to other therapies, they may not cover our approved products as a benefit under their plans or, if they do, the level of payment may not be sufficient to allow us to sell our approved products on a profitable basis. 19                       The Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act of 2003 (“MMA”), imposed new requirements for the distribution and pricing of prescription drugs for Medicare beneficiaries. Under Part D, Medicare beneficiaries may enroll in prescription drug plans offered by private entities which will provide  coverage  of  outpatient  prescription  drugs.  Part  D  plans  include  both  stand-alone  prescription  drug  benefit  plans  and  prescription  drug  coverage  as  a supplement  to  Medicare  Advantage  plans.  Unlike  Medicare  Part  A  and  B,  Part  D  coverage  is  not  standardized.  Part  D  prescription  drug  plan  sponsors  are  not required to pay for all covered Part D drugs, and each drug plan can develop its own drug formulary that identifies which drugs it will cover and at what tier or level. However, Part D prescription drug formularies must include drugs within each therapeutic category and class of covered Part D drugs, though not necessarily all the drugs in each category or class. Any formulary used by a Part D prescription drug plan must be developed and reviewed by a pharmacy and therapeutic committee.  Government  payment  for  some  of  the  costs  of  prescription  drugs  may  increase  demand  for  our  products  for  which  we  receive  marketing  approval. However,  any  negotiated  prices  for  our  approved  products  covered  by  a  Part  D  prescription  drug  plan  will  likely  be  lower  than  the  prices  we  might  otherwise obtain. Moreover, while the MMA applies only to drug benefits for Medicare beneficiaries, private payors often follow Medicare coverage policy and payment limitations  in  setting  their  own  payment  rates.  Any  reduction  in  payment  that  results  from  the  MMA  may  result  in  a  similar  reduction  in  payments  from  non- governmental payors. The American Recovery and Reinvestment Act of 2009 provides funding for the federal government to compare the effectiveness of different treatments for the same illness. A plan for the research was published in 2012 by the Department of Health and Human Services, the Agency for Healthcare Research and Quality  and  the  National  Institutes  for  Health,  and  periodic  reports  on  the  status  of  the  research  and  related  expenditures  will  be  made  to  the  U.S.  Congress. Although the results of the comparative effectiveness studies are not intended to mandate coverage policies for public or private payors, it is not clear what effect, if any, the research will have on the sales of any approved product, if any such product or the condition that it is intended to treat is the subject of a study. It is also possible  that  comparative  effectiveness  research  demonstrating  benefits  in  a  competitor’s  product  could  adversely  affect  the  sales  of  our  product  candidates.  If third-party payors do not consider our approved products to be cost-effective compared to other available therapies, they may not cover our approved products as a benefit under their plans or, if they do, the level of payment may not be sufficient to allow us to sell our approved products on a profitable basis. The  Affordable  Care  Act  was  enacted  in  March  2010,  which  includes  measures  to  significantly  change  the  way  healthcare  is  financed  by  both governmental  and  private  insurers.  Among  the  provisions  of  the  Affordable  Care  Act  of  importance  to  the  pharmaceutical  and  biotechnology  industry  are  the following: ● ● ● ● an  annual,  nondeductible  fee  on  any  entity  that  manufactures  or  imports  certain  branded  prescription  drugs  and  biologic  agents, apportioned among these entities according to their market share in certain government healthcare programs, that began in 2011; an  increase  in  the  rebates  a  manufacturer  must  pay  under  the  Medicaid  Drug  Rebate  Program  to  23.1%  and  13%  of  the  average manufacturer price for branded and generic drugs, respectively; a  new  Medicare  Part  D  coverage  gap  discount  program,  in  which  manufacturers  must  agree  to  offer  50%  point-of-sale  discounts  to negotiated prices of applicable brand drugs to eligible beneficiaries during their coverage gap period, as a condition for the manufacturer’s outpatient drugs to be covered under Medicare Part D; extension of manufacturers’  Medicaid rebate liability to covered drugs dispensed to individuals who are enrolled in Medicaid managed care organizations; 20                           ● ● ● ● ● ● ● ● ● expansion of eligibility criteria for Medicaid programs by, among other things, allowing states to offer Medicaid coverage to additional individuals  and  by  adding  new  mandatory  eligibility  categories  for  certain  individuals  with  income  at  or  below  133%  of  the  Federal Poverty Level, thereby potentially increasing manufacturers’ Medicaid rebate liability; expansion of the entities eligible for discounts under the Public Health Service pharmaceutical pricing program; expansion  of  healthcare  fraud  and  abuse  laws,  including  the  False  Claims  Act  and  the  Anti-Kickback  Statute,  new  government investigative powers, and enhanced penalties for noncompliance; a licensure framework for follow-on biologic products; a  new  Patient-Centered  Outcomes  Research  Institute  to  oversee,  identify  priorities  in,  and  conduct  comparative  clinical  effectiveness research, along with funding for such research; new requirements under the federal Open Payments program for drug manufacturers to report information related to payments and other transfers of value made to physicians and other healthcare providers as well as ownership or investment interests held by physicians and their immediate family members; a new requirement to annually report drug samples that manufacturers and distributors provide to physicians, effective April 1, 2012; creation of the Independent Payment Advisory Board which, beginning in 2014, will have authority to recommend certain changes to the Medicare program that could result in reduced payments for prescription drugs and those recommendations could have the effect of law even if Congress does not act on the recommendations; and establishment of a Center for Medicare Innovation at CMS to test innovative payment and service delivery models to lower Medicare and Medicaid spending, potentially including prescription drug spending that began on January 1, 2011. The  2017  Tax  Cuts  and  Jobs  Act  includes  a  provision  repealing  the  individual  mandate.  Further,  on  January  20,  2017,  U.S.  President  Donald  Trump signed an Executive Order directing federal agencies with authorities and responsibilities under the Affordable Care Act to waive, defer, grant exemptions from, or delay the implementation of any provision of the Affordable Care Act that would impose a fiscal burden on states or a cost, fee, tax, penalty or regulatory burden on individuals, healthcare providers, health insurers, or manufacturers of pharmaceuticals or medical devices. On October 13, 2017, President Trump signed an Executive Order terminating the cost-sharing subsidies that reimburse insurers under the Affordable Care Act. Several state Attorneys General filed suit to stop the administration from terminating these subsidies, but on October 25, 2017, a federal judge in California denied their request for a restraining order. Further, on June 14, 2018, the U.S. Court of Appeals for the Federal Circuit ruled that the federal government was not required to pay more than $12 billion in Affordable Care Act risk corridor payments to third-party payors who argued the payments were owed to them. On December 10, 2019, the U.S. Supreme Court heard arguments in Moda Health Plan, Inc. v. United States, which will determine whether the government must make risk corridor payments. The U.S. Supreme Court’s decision will be released in the coming months, but we cannot predict how the U.S. Supreme Court will rule. In addition, the Centers for Medicare & Medicaid Services, the agency responsible for administering the Medicare program, or CMS, recently proposed regulations that would give states greater flexibility in setting benchmarks for insurers in the individual and small group marketplaces, which may have the effect of relaxing the health benefits required under the Affordable Care Act for plans  sold through  these  marketplaces.  There  may  be  further  action  to  repeal,  replace  or modify  the  Affordable  Care  Act.  While  any  legislative  and  regulatory changes will likely take time to develop, and may or may not have an impact on the regulatory regime to which we are subject, we cannot predict the ultimate content, timing or effect of any healthcare reform legislation or the impact of potential legislation on us. In  addition,  in  some  non-U.S.  jurisdictions,  the  proposed  pricing  for  a  product  candidate  must  be  approved  before  it  may  be  lawfully  marketed.  The requirements governing drug pricing vary widely from country to country. For example, the European Union provides options for its member states to restrict the range of medicinal products for which their national health insurance systems provide reimbursement and to control the prices of medicinal products for human use. A member state may approve a specific price for the medicinal product or it may instead adopt a system of direct or indirect controls on the profitability of the company  placing  the  medicinal  product  on  the  market.  There  can  be  no  assurance  that  any  country  that  has  price  controls  or  reimbursement  limitations  for pharmaceutical products will allow favorable reimbursement and pricing arrangements for any of our product candidates. Historically, product candidates launched in the European Union do not follow price structures of the United States and generally tend to be significantly lower. 21                                               21st Century Cures Act The  21st  Century  Cures  Act,  which  the  U.S.  House  of  Representatives  passed  in  July  2015  and  President  Obama  signed  into  law  in  December  2016, provides  for  a  wide  range  of  reforms,  such  as  broadening  the  types  of  data  required  to  support  drug  approval,  extending  protections  from  genetic  competition, accelerating approval of breakthrough therapies, expanding the orphan drug product program, and clarifying how manufacturers communicate about their products. Employees As of December 31, 2019, we had 10 employees, including 5 in product development and 5 in management or administrative positions. We also have engaged several independent consultants to support our organization. Directors and Executive Officers See Item 10 below for detailed information on our directors and executive officers. No family relationships exist among any of our directors or executive officers. Corporate Information and History We are a Delaware corporation that was originally incorporated in the State of Nevada on January 10, 1995. We reincorporated into the State of Delaware on June 18, 2015. Our corporate headquarters are located at 1317 Carlton Avenue, Suite 200, Charlottesville, Virginia 22902, our telephone number is (434) 220- 0718, and our Internet web site address is www.diffusionpharma.com. The information contained on our web site or connected to our web site is not incorporated by reference into and should not be considered part of this annual report on Form 10-K. Available Information We file electronically with the SEC annual reports on Form 10-K, quarterly reports on Form 10-Q, current reports on Form 8-K and amendments to those reports filed or furnished pursuant to Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934. The SEC maintains an Internet site (www.sec.gov) that contains reports,  proxy  and  information  statements,  and  other  information  regarding  issuers  that  file  electronically  with  the  SEC.  Copies  of  these  reports,  proxy  and information statements and other information may be obtained by electronic request at the following e-mail address: publicinfo@sec.gov. We make available, free of charge and through our Internet web site at www.diffusionpharma.com, our annual reports on Form 10-K, quarterly reports on Form 10-Q, current reports on Form 8-K and any amendments to any such reports filed or furnished pursuant to Section 13(a) or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, as soon as reasonably practicable after we electronically file such material with, or furnish it to, the SEC. We also make available, free of charge and through our Internet web site, to any stockholder who requests, the charters of our board committees, our Corporate Governance Guidelines and our Code of Business Conduct and Ethics. Requests for copies can be directed to Investor Relations at (434) 220-0718. 22                         Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements This Annual Report on Form 10-K (this “Annual Report”) includes forward-looking statements. We may, in some cases, use terms such as “believes,” “estimates,”  “anticipates,”  “expects,”  “plans,”  “intends,”  “may,”  “could,”  “might,”  “will,”  “should,”  “approximately”  or other  words that  convey  uncertainty  of future events or outcomes to identify these forward-looking statements. Forward-looking statements appear in a number of places throughout this Annual Report and include statements regarding our intentions, beliefs, projections, outlook, analyses or current expectations concerning, among other things, our ongoing and planned preclinical development and clinical trials, the timing of and our ability to make regulatory filings and obtain and maintain regulatory approvals for our product  candidates,  our  intellectual  property  position,  the  degree  of  clinical  utility  of  our  products,  particularly  in  specific  patient  populations,  our  ability  to develop commercial functions, expectations regarding clinical trial data, our results of operations, cash needs, financial condition, liquidity, prospects, growth and strategies, the industry in which we operate and the trends that may affect the industry or us. By their nature, forward-looking statements involve risks and uncertainties because they relate to events, competitive dynamics and industry change, and depend on the economic circumstances that may or may not occur in the future or may occur on longer or shorter timelines than anticipated. Although we believe that we have a reasonable basis for each forward-looking statement contained or incorporated by reference in this Annual Report, we caution you that forward- looking statements are not guarantees of future performance and that our actual results of operations, financial condition and liquidity, and the development of the industry in which we operate may differ materially from the forward-looking statements contained or incorporated by reference in this Annual Report. In addition, even if our results of operations, financial condition and liquidity, and the development of the industry in which we operate are consistent with the forward-looking statements contained or incorporated by reference in this Annual Report, they may not be predictive of results or developments in future periods. Actual results could differ materially from our forward-looking statements due to a number of factors, including risks related to: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● our ability to obtain additional financing; our estimates regarding expenses, capital requirements and needs for additional financing; the success and timing of our preclinical studies and clinical trials, including enrolling clinical trial subjects; the difficulties in obtaining and maintaining regulatory approval of our products and product candidates, and the labeling under any approval we may obtain; our plans and ability to develop and commercialize our product candidates; our failure to recruit or retain key scientific or management personnel or to retain our executive officers; the accuracy of our estimates of the size and characteristics of the potential markets for our product candidates and our ability to serve those markets; regulatory developments in the United States and foreign countries; the rate and degree of market acceptance of any of our product candidates; obtaining and maintaining intellectual property protection for our product candidates and our proprietary technology; our ability to operate our business without infringing the intellectual property rights of others; recently enacted and future legislation regarding the healthcare system; 23                                                             ● ● ● ● our ability to maintain our listing on the Nasdaq Capital Market or any other exchange that our securities may trade in the future; our ability to continue as a going concern; the success of competing products that are or become available; and the performance of third parties, including contract research organizations and manufacturers. You should also read carefully the factors described in the “Risk Factors” section of this Annual Report and elsewhere to better understand the risks and uncertainties inherent in our business and underlying any forward-looking statements. As a result of these factors, we cannot assure you that the forward- looking statements  contained  or  incorporated  by  reference  in  this  Annual  Report  will  prove  to  be  accurate.  Furthermore,  if  our  forward-looking  statements  prove  to  be inaccurate, the inaccuracy may be material. In light of the significant uncertainties in these forward-looking statements, you should not regard these statements as a representation or warranty by us or any other person that we will achieve our objectives and plans in any specified timeframe, or at all. Any forward-looking statements that we make contained or incorporated by reference in this Annual Report speak only as of the date of such statement, and, except as required by applicable law, we undertake no obligation to update such statements to reflect events or circumstances after the date of this Annual Report or to reflect the occurrence of unanticipated events. Comparisons of results for current and any prior periods are not intended to express any future trends or indications of future performance, unless expressed as such, and should only be viewed as historical data. 24                         ITEM 1A. RISK FACTORS The  following  are  significant  factors  known  to  us  that  could  materially  harm  our  business,  operating  results  or  financial  condition  or  could  cause  our actual results to differ materially from our anticipated results or other expectations, including those expressed in any forward-looking statement made in this report: Risks Related to Our Financial Needs We  have limited cash resources,  have incurred significant losses since our inception and have a history of net losses and negative cash flow from operations. We are a clinical-stage biotechnology company and, as a result, we have a limited operating history and there is little historical basis from which to assess how we will respond to competitive or economic challenges or other challenges to our business. Our business and prospects must be considered in light of the risks and uncertainties frequently encountered by similarly situated companies. We have limited cash resources, have generated substantial net losses and negative cash flow from operations since our inception, and we continue to incur significant research, development and other expenses related to our ongoing operations for other product candidates. We expect to incur losses and negative cash  flow  for  the  foreseeable  future.  Our  ability  to  generate  sufficient  revenues  from  our  product  candidates,  if  approved,  will  depend  on  numerous  factors described in the following risk factors and elsewhere in this report. Even if we achieve profitability in the future, we may not be able to sustain profitability in subsequent periods. Our prior losses and expected future losses have had and will continue to have an adverse effect on our stockholders’ equity. We currently generate no revenue from the sale of products and may never become profitable. To date, we have not generated any revenues from our product candidates. Even if we are able to successfully achieve regulatory approval for our product candidates, we do not know when any of these products will generate revenue for us, if at all. Our ability to generate revenue from our current product candidates or future products also depends on a number of additional factors, including our ability to: ● ● ● ● ● successfully complete development activities, including the necessary clinical trials; complete and submit NDAs to the FDA and obtain regulatory approval for indications for which there is a commercial market; complete and submit applications to, and obtain regulatory approval from, foreign regulatory authorities; develop a commercial organization capable of sales, marketing and distribution for the products we intend to sell ourselves in the markets in which we have retained commercialization rights; and find suitable distribution partners to help us market, sell and distribute our approved products in other markets. In addition, because of the numerous risks and uncertainties associated with product development, including that our product candidates may not advance through development or achieve the endpoints of applicable clinical trials, we are unable to predict the timing or amount of increased expenses, or when or if we will be able to achieve or maintain profitability. Even if we are able to complete the process described above, we anticipate incurring significant costs associated with commercializing these products. 25                                           We will  require additional capital to fund our operations which may not be available on acceptable terms or at all. If we fail to obtain necessary financing, we may be unable to complete the development and commercialization of our product candidates. Our operations have consumed substantial amounts of cash since inception. We expect to continue to spend substantial amounts to advance the clinical development of our product candidates and to commercialize any product candidates for which we receive regulatory approval. At the current time, the bulk of our cash  resources  for  clinical  development  is  dedicated  to  the  Phase  2  trial  for  TSC  in  stroke.  While  we  believe  we  have  adequate  cash  resources  to  continue operations into January of 2021, we will need to raise additional funds in order to complete these trials. We do not expect to commence any clinical trials beyond these trials unless we are able to raise additional capital, enter into a strategic partnership, or make alternative financing arrangements for any such trial. We cannot be certain that additional funding will be available on acceptable terms, or at all. Conditions in the capital markets and the financial services industry may make equity and debt financing more difficult to obtain, and may negatively impact our ability to complete financing transactions. To the extent that we  raise  additional  funds  by  issuing  equity  securities,  our  stockholders  may  experience  significant  dilution.  Any  debt  financing,  if  available,  may  involve restrictive covenants, such as limitations on our ability to incur additional indebtedness and other operating restrictions that could adversely impact our ability to conduct our business. If we are unable to raise additional capital in sufficient amounts or on terms acceptable to us we may have to significantly delay, scale back or discontinue the development or commercialization of one or more of our product candidates or one or more of our other research and development initiatives. We also could be required to: ● ● seek collaborators for one or more of our current or future product candidates at an earlier stage than otherwise would be desirable or on terms that are less favorable than might otherwise be available; or relinquish or license on unfavorable terms our rights to technologies or product candidates that we otherwise would seek to develop or commercialize ourselves. Our forecast of the period of time through which our financial resources will be adequate to support our operations is a forward-looking statement and involves risks and uncertainties, and actual results could vary as a result of a number of factors, including the factors discussed elsewhere in this “Risk Factors” section. We have based this estimate on assumptions that may prove to be wrong, and we could utilize our available capital resources sooner than we currently expect. Our future funding requirements, both near and long-term, will depend on many factors, including, but not limited to: ● ● ● ● ● ● ● the initiation, progress, timing, costs and results of clinical trials for our product candidates and any future product candidates we may in- license; the clinical development plans we establish for these product candidates; the number and characteristics of product candidates that we in-license and develop; the outcome, timing and cost of regulatory approvals by the FDA and comparable foreign regulatory authorities, including the potential for the FDA or comparable foreign regulatory authorities to require that we perform more studies than those that we currently expect; the cost of filing, prosecuting, defending and enforcing any patent claims and other intellectual property rights; the effect of competing technological and market developments; and the cost and timing of completion of becoming a commercial organization. 26                                                   Raising additional capital through the capital markets or strategic partnerships may cause dilution to our existing stockholders, restrict our operations or require us to relinquish rights to our technologies or product candidates. We may seek additional capital through a combination of private and public equity offerings, debt financings, receivables or royalty financings, strategic partnerships and alliances and licensing arrangements. We do not currently have any committed external source of funds. To the extent that we raise additional capital through the sale of equity or convertible debt securities, your ownership interest will be diluted, and the terms may include liquidation or other preferences that adversely affect the rights of existing stockholders. Debt, receivables and royalty financings may be coupled with an equity component, such as warrants to purchase stock, which could also result in dilution of our existing stockholders’ ownership. The incurrence of indebtedness would result in increased fixed payment obligations and could also result in certain restrictive covenants, such as limitations on our ability to incur additional debt, limitations on our ability to acquire or license intellectual property rights and other operating restrictions that could adversely impact our ability to conduct our business and may result in liens being placed on our assets and intellectual property. If we were to default on such indebtedness, we could lose such assets and intellectual property. Also,  we  may  raise  additional  funds  through  strategic  partnerships  and  alliances  and  licensing  arrangements  with  third  parties.  These  strategic partnerships  could  take  the  form  of  a  merger,  a  license  of  our  product  candidates  or  an  outright  sale  of  our  product  candidates.  In  connection  with  a  strategic partnership, we may have to relinquish valuable rights to our product candidates, which could materially decrease any potential returns on our investment in our product  candidates,  or  grant  licenses  on  terms  that  are  not  favorable  to  us  or  are  less  favorable  than  we  would  have  received  upon  completion  of  our  product research and testing. Additionally, strategic partnerships could include equity issuances that dilute your ownership in us. We have a history of operating losses and expect to continue to incur losses in the foreseeable future, which raises substantial doubt about our ability to continue as a going concern. As discussed further  in note 2 to our audited consolidated  financial  statements  for the year ended December  31, 2019, we have a history of operating losses  and  expect  to  continue  to  incur  losses  in  the  foreseeable  future,  which  raises  substantial  doubt  regarding  our  ability  to  continue  as  a  going  concern.  We currently have no sources of revenue and our ability to continue as a going concern is dependent on our ability to raise capital to fund our operations and future business  plans.  Additionally,  volatility  in  the  capital  markets  and  general  economic  conditions  in  the  United  States  may  be  a  significant  obstacle  to  raising  the required funds. The consolidated financial statements do not include any adjustments that might be necessary should the Company be unable to continue as a going concern.  If  the  going  concern  basis  were  not  appropriate  for  these  financial  statements,  adjustments  would  be  necessary  in  the  carrying  value  of  assets  and liabilities, the reported expenses and the balance sheet classifications used. If we are unable to continue as a going concern, our shareholders could suffer the loss of all or a substantial portion of their investment in us. As described above, we believe we have adequate cash resources to continue operations into January of 2021. In order to have sufficient cash to fund our operations  beyond  January  of  2021,  we  will  need  to  raise  additional  equity  or  debt  capital,  or  enter  into  a  partnering  transaction  that  provides  liquidity  to  the Company, to continue as a going concern and we cannot provide any assurance that we will be successful in doing so. Risks Related to Development, Regulatory Approval and Commercialization Our business is dependent on the successful development, regulatory approval and commercialization of our product candidates, which include products primarily for the treatment of stroke and glioblastoma multiforme. Our portfolio of product candidates includes TSC, which is a novel small molecule that re-oxygenates hypoxic tissue, enhancing the efficacy of radiation and  chemotherapy  without  harmful  side  effects  which  is  in  Phase  3  clinical  development  for  glioblastoma  multiforme.  In  addition,  TSC  may  have  potential applications  in stroke,  where we have commenced  a Phase 2 trial.  The success of our business, including  our ability  to finance  our company  and generate  any revenue in the future, primarily will depend on the successful development, regulatory approval and commercialization of our product candidates. In the future, we may also become dependent on one or more other product candidates or any future product candidates that we may in-license, acquire or develop. There have been many failures in drugs that other companies have tried to develop to treat the indications the company is or may be pursuing, including glioblastoma multiforme, stroke and other indications. There can be no assurance that the company will have success where others have failed. 27                     The clinical and commercial success of our product candidates will depend on a number of factors, including the following: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● timely  completion  of  our  clinical  trials,  which  may  be  significantly  slower  or  cost  more  than  we  currently  anticipate  and  will  depend substantially upon the performance of third-party contractors; whether we are required by the FDA or similar foreign regulatory agencies to conduct additional clinical trials beyond those planned to support the approval and commercialization of our product candidates or any future product candidates; acceptance of our proposed indications and primary endpoint assessments relating to the proposed indications of our product candidates by the FDA and similar foreign regulatory authorities; our ability to demonstrate to the satisfaction of the FDA and similar foreign regulatory authorities, the safety and efficacy of our product candidates or any future product candidates; the prevalence, duration and severity of potential side effects experienced with our product candidates or future approved products, if any; the timely receipt of necessary marketing approvals from the FDA and similar foreign regulatory authorities; achieving  and  maintaining,  and,  where  applicable,  ensuring  that  our  third-party  contractors  achieve  and  maintain,  compliance  with  our contractual  obligations  and  with  all  regulatory  requirements  applicable  to  our  product  candidates  or  any  future  product  candidates  or approved products, if any; the ability of third parties with whom we contract to manufacture clinical trial and commercial supplies of our product candidates or any future  product  candidates,  remain  in  good  standing  with  regulatory  agencies  and  develop,  validate  and  maintain  commercially  viable manufacturing processes that are compliant with cGMP; a continued acceptable safety profile during clinical development and following approval of our product candidates or any future product candidates; our ability to successfully commercialize our product candidates or any future product candidates in the United States and internationally, if approved for marketing, sale and distribution in such countries and territories, whether alone or in collaboration with others; acceptance by physicians and patients of the benefits, safety and efficacy of our product candidates or any future product candidates, if approved, including relative to alternative and competing treatments; our and our partners’ ability to establish and enforce intellectual  property rights in and to our product candidates or any future product candidates; our and our partners’ ability to avoid third-party patent interference or intellectual property infringement claims; and our  ability  to  in-license  or  acquire  additional  product  candidates  or  commercial-stage  products  that  we  believe  can  be  successfully developed and commercialized. If we do not achieve one or more of these factors, many of which are beyond our control, in a timely manner or at all, we could experience significant delays or an inability to obtain regulatory approvals or commercialize our product candidates. Even if regulatory approvals are obtained, we may never be able to successfully commercialize any of our product candidates. Accordingly, we cannot assure you that we will be able to generate sufficient revenue through the sale of our product candidates or any future product candidates to continue our business. 28                                                                 Clinical drug development for our product candidates is very expensive, time-consuming and uncertain. Our clinical trials may fail to adequately demonstrate the safety and efficacy of our product candidates, which could prevent or delay regulatory approval and commercialization. Clinical drug development for our product candidates is very expensive, time-consuming, difficult to design and implement and its outcome is inherently uncertain. Before obtaining regulatory approval for the commercial sale of a product candidate, we must demonstrate through clinical trials that a product candidate is both safe and effective for use in the target indication. Most product candidates that commence clinical trials are never approved by regulatory authorities for commercialization. Our product candidates are in early stages of development. We expect that clinical trials for these product candidates will take several years, but may take significantly longer than expected to complete. In addition, we, any partner with which we may in the future collaborate, the FDA, an IRB or other regulatory authorities, including state and local agencies and counterpart agencies in foreign countries, may suspend, delay, require modifications to or terminate our clinical trials at any time, for various reasons, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● discovery of serious or unexpected toxicities or side effects experienced by study participants or other safety issues; lack of effectiveness of any product candidate during clinical trials or the failure of our product candidates to meet specified endpoints; slower  than  expected  rates  of  subject  recruitment  and  enrollment  rates  in  clinical  trials  resulting  from  numerous  factors,  including  the prevalence  of  other  companies’  clinical  trials  for  their  product  candidates  for  the  same  indication,  or  clinical  trials  for  indications  for which patients do not as commonly seek treatment; difficulty  in  retaining  subjects  who  have  initiated  a  clinical  trial  but  may  withdraw  at  any  time  due  to  adverse  side  effects  from  the therapy, insufficient efficacy, fatigue with the clinical trial process or for any other reason; difficulty in obtaining IRB approval for studies to be conducted at each site; delays in manufacturing or obtaining, or inability to manufacture or obtain, sufficient quantities of materials for use in clinical trials; inadequacy of or changes in our manufacturing process or the product formulation or method of delivery; changes in applicable laws, regulations and regulatory policies; delays  or  failure  in  reaching  agreement  on  acceptable  terms  in  clinical  trial  contracts  or  protocols  with  prospective  clinical  research organizations (“CROs”), clinical trial sites and other third-party contractors; inability to add a sufficient number of clinical trial sites; uncertainty regarding proper dosing; failure of our CROs or other third-party contractors to comply with contractual and regulatory requirements or to perform their services in a timely or acceptable manner; failure by us, our employees, our CROs or their employees or any partner with which we may collaborate or their employees to comply with  applicable  FDA  or  other  regulatory  requirements  relating  to  the  conduct  of  clinical  trials  or  the  handling,  storage,  security  and recordkeeping for drug products; scheduling conflicts with participating clinicians and clinical institutions; 29                                                               ● ● ● ● failure to design appropriate clinical trial protocols; insufficient data to support regulatory approval; inability or unwillingness of medical investigators to follow our clinical protocols; or difficulty in maintaining contact with subjects during or after treatment, which may result in incomplete data. We or any partner with which we may collaborate may suffer significant setbacks in our or their clinical trials similar to the experience of a number of other companies in the pharmaceutical and biotechnology industries, even after receiving promising results in earlier trials. In the event that we or our potential partners  abandon  or  are  delayed  in  the  clinical  development  efforts  related  to  our  product  candidates,  we  may  not  be  able  to  execute  on  our  business  plan effectively and our business, financial condition, operating results and prospects would be harmed. We may be unable to begin or complete our clinical trials or other product research due to our liquidity condition. In the fourth quarter of 2019, we began dosing patients under the protocol permitted by the FDA with respect to our Phase 2 clinical study of TSC in stroke. Although enrollment and dosing has commenced, we have encountered difficulties in enrolling patients in the study. There is no assurance that we will be able to complete this study or that the study will be completed in a timely or cost efficient manner. Currently, we do not anticipate receiving results for this trial until 2024, which time period could be further delayed if we encounter further difficulties and/or delays in enrolling patients, opening additional clinical sites or other aspects of the study Also, as described above, we believe we have adequate cash resources to continue operations into the fourth quarter of 2020. In order to have sufficient cash to fund our operations, including our product research, development and testing beyond the fourth quarter of 2020, we will need to raise additional equity or debt capital, or enter into a partnering transaction that provides liquidity to the Company. Notably, we have commenced the Phase 2 clinical study on TSC for its potential  treatment  of  strokes,  however,  we  will  require  additional  liquidity  to  complete  this  trial  and  delays  in  receiving  financing  could  potentially  delay  the overall speed of this trial. In addition, commencement of enrollment in the randomization portion of the INTACT Phase 3 Trial is contingent upon our entering into a strategic partnership providing the necessary resources to undertake the full trial. Failure to obtain additional material liquidity could further delay our ongoing product  development  efforts,  including  delaying  future  clinical  trials  of  TSC.  Any  of  the  foregoing  could  have  a  negative  impact  on  our  business,  financial condition or prospects. We may be unable to obtain regulatory approval for TSC or our other future product candidates for the indications of which we are seeking under applicable regulatory requirements. The FDA and foreign regulatory bodies have substantial discretion in the approval process, including the ability to delay, limit or deny approval of product candidates. The delay, limitation or denial of any regulatory approval would adversely impact commercialization, our potential to generate revenue, our business and our operating results. We currently have no products approved for sale, and we may never obtain regulatory approval to commercialize any of our current or future product candidates.  The  research,  testing,  manufacturing,  safety  surveillance,  efficacy,  quality  control,  recordkeeping,  labeling,  packaging,  storage,  approval,  sale, marketing, distribution, import, export, and reporting of safety and other post-market information related to our drug products are subject to extensive regulation by the FDA and other regulatory authorities in the United States and in foreign countries, and such regulations differ from country to country. We are not permitted to market any of our current product candidates in the United States until we receive approval of an NDA or other applicable regulatory filing from the FDA. We are also not permitted to market any of our current product candidates in any foreign countries until we receive the requisite approval from the applicable regulatory authorities of such countries. 30                                 To gain approval to market a new drug, such as TSC, the FDA and foreign regulatory authorities must receive preclinical and clinical data that adequately demonstrate the safety, purity, potency, efficacy and compliant manufacturing of the product for the intended indication applied for in an NDA or other applicable regulatory  filing.  The  development  and  approval  of  new  drug  products  involves  a  long,  expensive  and  uncertain  process,  and  delay  or  failure  can  occur  at  any stage.  A  number  of  companies  in  the  pharmaceutical  and  biopharmaceutical  industry  have  suffered  significant  setbacks  in  clinical  trials,  including  in  Phase  3 clinical development, even after promising results in earlier preclinical studies or clinical trials. These setbacks have been caused by, among other things, findings made while clinical trials were underway and safety or efficacy observations made in clinical trials, including previously unreported adverse events. Success in preclinical testing and early clinical trials does not ensure that later clinical trials will be successful, and the results of clinical trials by other parties may not be indicative of the results in trials we or our partners may conduct. The FDA and foreign regulatory bodies have substantial discretion in the drug approval process, including the ability to delay, limit or deny approval of product candidates for many reasons, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● the FDA or the applicable foreign regulatory body may disagree with the design or implementation of one or more clinical trials; the FDA or the applicable foreign regulatory body may not deem a product candidate safe and effective for its proposed indication, or may deem a product candidate’s safety or other perceived risks to outweigh its clinical or other benefits; the FDA or the applicable foreign regulatory body may not find the data from preclinical studies and clinical trials sufficient to support approval, or the results of clinical trials may not meet the level of statistical or clinical significance required by the FDA or the applicable foreign regulatory body for approval; the FDA or the applicable foreign regulatory body may disagree with our interpretation of data from preclinical studies or clinical trials performed by us or third parties, or with the interpretation of any partner with which we may collaborate; the data collected from clinical trials may not be sufficient to support the submission of an NDA or other applicable regulatory filing; the FDA or the applicable foreign regulatory body may require additional preclinical studies or clinical trials; the  FDA  or  the  applicable  foreign  regulatory  agency  may  identify  deficiencies  in  the  formulation,  quality  control,  labeling  or specifications of our current or future product candidates; the FDA or the applicable foreign regulatory agency may require clinical trials in pediatric patients in order to establish pharmacokinetics or safety for this more drug-sensitive population; the FDA or the applicable foreign regulatory agency may grant approval contingent on the performance of costly additional post-approval clinical trials; the FDA or the applicable foreign regulatory agency also may approve our current or any future product candidates for a more limited indication or a narrower patient population than we originally requested; the FDA or applicable foreign regulatory agency may not approve the labeling that we believe is necessary or desirable for the successful commercialization of our product candidates; the FDA or the applicable foreign regulatory body may not approve of the manufacturing processes, controls or facilities of third-party manufacturers or testing labs with which we contract; or the FDA or the applicable foreign regulatory body may change its approval policies or adopt new regulations in a manner rendering our clinical data or regulatory filings insufficient for approval. Of  the  large  number  of  drugs  in  development,  only  a  small  percentage  successfully  complete  the  FDA or  other  regulatory  approval  processes  and  are commercialized. Our product candidates may not be approved by the FDA or applicable foreign regulatory agencies even if they meet specified endpoints in our clinical  trials.  The  FDA or  applicable  foreign  regulatory  agencies  may ask  us to  conduct  additional  costly  and  time-consuming  clinical  trials  in  order  to  obtain marketing approval or approval to enter into an advanced phase of development, or may change the requirements for approval even after such agency has reviewed and commented on the design for the clinical trials. 31                                                               Additionally, current governmental conditions, such as potential complications from the United Kingdom’s exit from the European Union and the longer term economic, political, regulatory and social framework to be put in place between the United Kingdom and the European Union,, could potentially delay the review and approval of any drugs submitted to the FDA or applicable foreign regulatory agencies, Any delay in obtaining, or inability to obtain, applicable regulatory approval for any of our product candidates would delay or prevent commercialization of our product candidates and would harm our business, financial condition, operating results and prospects. Even if our product candidates obtain regulatory approval, they may fail to achieve the broad degree of physician and patient adoption and use necessary for commercial success. The commercial success of any of our current or future product candidates, if approved, will depend significantly on the broad adoption and use of the resulting  product  by  physicians  and  patients  for  approved  indications,  and  may  not  be  commercially  successful.  The  degree  and  rate  of  physician  and  patient adoption of our current or future product candidates, if approved, will depend on a number of factors, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● the clinical indications for which the product is approved and patient demand for approved products that treat those indications; the effectiveness of our product as compared to other available therapies; the  availability  of  coverage  and  adequate  reimbursement  from  managed  care  plans  and  other  healthcare  payors  for  any  of  our  product candidates that may be approved; the cost of treatment with our product candidates in relation to alternative treatments and willingness to pay for the product, if approved, on the part of patients; acceptance by physicians, major operators of clinics and patients of the product as a safe and effective treatment; physician and patient willingness to adopt a new therapy over other available therapies to treat approved indications; overcoming any biases physicians or patients may have toward particular therapies for the treatment of approved indications; proper training and administration of our product candidates by physicians and medical staff; patient satisfaction with the results and administration of our product candidates and overall treatment experience; the willingness of patients to pay for certain of our product candidates relative to other discretionary items, especially during economically challenging times; the revenue and profitability that our product candidate may offer a physician as compared to alternative therapies; the prevalence and severity of side effects; limitations or warnings contained in the FDA-approved labeling for our product candidates; 32                                                                 ● ● ● ● any FDA requirement to undertake a REMS; the effectiveness of our sales, marketing and distribution efforts; adverse publicity about our product candidates or favorable publicity about competitive products; and potential product liability claims. Our product candidates, if approved, will face significant competition and our failure to effectively compete may prevent us from achieving significant market penetration. The  pharmaceutical  industry  is  characterized  by  rapidly  advancing  technologies,  intense  competition  and  a  strong  emphasis  on  developing  proprietary therapeutics. Numerous companies are engaged in the development, patenting, manufacturing and marketing of health care products competitive with those that we are  developing.  We  face  competition  from  a  number  of  sources,  such  as  pharmaceutical  companies,  generic  drug  companies,  biotechnology  companies  and academic and research institutions, many of which have greater financial resources, marketing capabilities, sales forces, manufacturing capabilities, research and development capabilities, clinical trial expertise, intellectual property portfolios, experience in obtaining patents and regulatory approvals for product candidates and other resources than us. Some of the companies that offer competing products also have a broad range of other product offerings, large direct sales forces and long-term customer relationships with our expected target physicians, which could inhibit our market penetration efforts. Many  pharmaceutical  companies  currently  offer  products,  and  continue  to  develop  additional  alternative  product  candidates  and  technologies,  for indications similar to those targeted by our product candidates. We anticipate that, if we obtain regulatory approval of any of our product candidates, we will face significant  competition  from  other  approved  therapies.  If  approved,  our  product  candidates  may  also  compete  with  unregulated,  unapproved  and  off-label treatments. Certain of our product candidates, if approved, will present novel therapeutic approaches for the approved indications and will have to compete with existing therapies, some of which are widely known and accepted by physicians and patients. To compete successfully in this market, we will have to demonstrate that  the  relative  cost,  safety  and  efficacy  of  our  products,  when  and  if  approved,  provide  an  attractive  alternative  to  existing  and  other  new  therapies.  Such competition could lead to reduced market share for our product candidates and contribute to downward pressure on the pricing of our product candidates, which could harm our business, financial condition, operating results and prospects. For more information about the competition we face, see “Business—Competition.” Additionally, our product candidates may affect our ability to sell that product candidate into higher priced markets. For example, TSC is currently being tested or proposed to be tested as a drug for various treatments, and will be the same product for each indication. If TSC is approved as a treatment for multiple medical  conditions,  its  pricing  may  be  driven  downwards  to  compete  in  the  market  for  its  lowest  cost  indication,  which  could  potentially  lower  our  potential revenues from TSC even if it is found to be an effective treatment for multiple medical conditions. Due  to  less  stringent  regulatory  requirements  in  certain  foreign  countries,  there  are  many  more  products  and  procedures  available  for  use  in  those international  markets  than  are  approved  for  use  in  the  United  States.  In  certain  international  markets,  there  are  also  fewer  limitations  on  the  claims  that  our competitors can make about the effectiveness of their products and the manner in which they can market them. As a result, we expect to face more competition in these markets than in the United States. Any product candidates that we commercialize, or that any partner with which we may collaborate commercializes, will be subject to ongoing and continued regulatory review. 33                                 Even after we or our partners achieve U.S. regulatory approval for a product candidate, if any, we or our partners will be subject to continued regulatory review and compliance obligations. For example, with respect to our product candidates, the FDA may impose significant restrictions on the approved indicated uses for which the product may be marketed or on the conditions of approval. A product candidate’s approval may contain requirements for potentially costly post- approval studies and surveillance, including Phase 4 clinical trials or a REMS, to monitor the safety and efficacy of the product. We will also be subject to ongoing FDA obligations and continued regulatory  review with respect to, among other things, the manufacturing,  processing, labeling, packaging, distribution, adverse event reporting, storage, advertising, promotion and recordkeeping for our product candidates. These requirements include submissions of safety and other post- marketing  information  and  reports,  registration,  as  well  as  continued  compliance  with  cGMP  requirements  and  with  the  FDA’s  GCP  requirements  and  good laboratory practice (“GLP”) requirements, which are regulations and guidelines enforced by the FDA for all of our product candidates in clinical and preclinical development, and for any clinical trials that we conduct post-approval. To the extent that a product candidate is approved for sale in other countries, we may be subject to similar restrictions and requirements imposed by laws and government regulators in those countries. In addition, manufacturers of drug products and their facilities are subject to continual review and periodic inspections by the FDA and other regulatory authorities for compliance with cGMP regulations. If we or a regulatory agency discovers previously unknown problems with a product, such as adverse events of unanticipated  severity  or  frequency,  or  problems  with  the  facility  where,  or  processes  by  which,  the  product  is  manufactured,  a  regulatory  agency  may  impose restrictions on that product or us, including requesting that we initiate a product recall, or requiring notice to physicians, withdrawal of the product from the market or suspension of manufacturing. If  we,  our  product  candidates  or  the  manufacturing  facilities  for  our  product  candidates  fail  to  comply  with  applicable  regulatory  requirements,  a regulatory agency may: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● impose  restrictions  on  the  marketing  or  manufacturing  of  the  product,  suspend  or  withdraw  product  approvals  or  revoke  necessary licenses; mandate modifications to promotional materials or require us to provide corrective information to healthcare practitioners; require  us or  our partners  to  enter  into  a consent  decree,  which can  include  imposition  of  various  fines,  reimbursements  for  inspection costs, required due dates for specific actions and penalties for noncompliance; issue warning letters, show cause notices or untitled letters describing alleged violations, which may be publicly available; commence criminal investigations and prosecutions; impose injunctions, suspensions or revocations of necessary approvals or other licenses; impose other civil or criminal penalties; suspend any ongoing clinical trials; delay or refuse to approve pending applications or supplements to approved applications filed by us or our potential partners; refuse to permit drugs or precursor chemicals to be imported or exported to or from the United States; suspend or impose restrictions on operations, including costly new manufacturing requirements; or seize or detain products or require us or our partners to initiate a product recall. 34                                                           The regulations, policies or guidance of the FDA and other applicable government agencies may change and new or additional statutes or government regulations may be enacted that could prevent or delay regulatory approval of our product candidates or further restrict or regulate post-approval activities. We cannot predict the likelihood, nature or extent of adverse government regulation that may arise from future legislation or administrative action, either in the United States  or  abroad.  If  we  are  not  able  to  achieve  and  maintain  regulatory  compliance,  we  may  not  be  permitted  to  market  our  product  candidates,  which  would adversely affect our ability to generate revenue and achieve or maintain profitability. We have conducted and may in the future conduct clinical trials for our product candidates outside the United States and the FDA and applicable foreign regulatory authorities may not accept data from such trials. We have conducted and may in the future choose to conduct one or more of our clinical trials outside the United States. Although the FDA or applicable foreign regulatory authority may accept data from clinical trials conducted outside the United States or the applicable jurisdiction, acceptance of such study data by the FDA or applicable foreign regulatory authority may be subject to certain conditions. Where data from foreign clinical trials are intended to serve as the basis for marketing approval in the United States, the FDA will not approve the application on the basis of foreign data alone unless those data are applicable to the U.S. population and U.S. medical practice; the studies were performed by clinical investigators of recognized competence; and the data are considered valid without the need for an on-site inspection by the FDA or, if the FDA considers such an inspection to be necessary, the FDA is able to validate the data through an on-site inspection  or  other  appropriate  means.  Many  foreign  regulatory  bodies  have  similar  requirements.  In  addition,  such  foreign  studies  would  be  subject  to  the applicable local laws of the foreign jurisdictions where the studies are conducted. There can be no assurance the FDA or applicable foreign regulatory authority will accept data from trials conducted outside of the United States or the applicable jurisdiction. If the FDA or applicable foreign regulatory authority does not accept such data, it would likely result in the need for additional trials, which would be costly and time-consuming and delay aspects of our business plan. Our product candidates may cause undesirable side effects or have other unexpected properties that could delay or prevent their regulatory approval, limit the commercial profile of an approved label or result in post-approval regulatory action. Unforeseen side effects from any of our product candidates could arise either during clinical development or, if approved, after the approved product has been  marketed.  Undesirable  side  effects  caused  by  product  candidates  could  cause  us,  any  partners  with  which  we  may  collaborate  or  regulatory  authorities  to interrupt, modify, delay or halt clinical trials and could result in a more restrictive label or the delay or denial of regulatory approval by the FDA or comparable foreign  authorities.  In  such  an  event,  trials  could  be  suspended  or  terminated  and  the  FDA  or  comparable  foreign  regulatory  authorities  could  order  us,  or  our potential partners, to cease further development of or deny approval of product candidates for any or all targeted indications. The drug-related side effects could affect  patient  recruitment  or  the  ability  of  enrolled  patients  to  complete  the  trial  or  result  in  product  liability  claims.  Any  of  these  occurrences  may  harm  our business, financial condition, operating results and prospects. Additionally, if we or others identify undesirable side effects, or other previously unknown problems, caused by our product candidates after obtaining U.S.  or  foreign  regulatory  approval  or  other  products  with  the  same  or  related  active  ingredients,  a  number  of  potentially  negative  consequences  could  result, including: ● ● ● ● regulatory authorities may withdraw their approval of the product; regulatory authorities may require a recall of the product or we or our potential partners may voluntarily recall a product; regulatory authorities may require the addition of warnings or contraindications in the product labeling, narrowing of the indication in the product label or field alerts to physicians and pharmacies; we may be required to create a medication guide outlining the risks of such side effects for distribution to patients or institute a REMS; 35                               ● ● ● ● ● ● we may have limitations on how we promote the product; we may be required to change the way the product is administered or modify the product in some other way; the FDA or applicable foreign regulatory authority may require additional clinical trials or costly post-marketing testing and surveillance to monitor the safety or efficacy of the product; sales of the product may decrease significantly; we could be sued and held liable for harm caused to patients; and our brand and reputation may suffer. Any of the above events resulting from undesirable side effects or other previously unknown problems could prevent us or our potential partners from achieving or maintaining market acceptance of the affected product candidate and could substantially increase the costs of commercializing our product candidates. Because the results of preclinical studies and early-stage clinical trials are not necessarily predictive of future results, any product candidate we advance into additional clinical trials may not continue to have favorable results or receive regulatory approval. Success in preclinical studies and early clinical trials does not ensure that later clinical trials will generate adequate data to demonstrate the efficacy and safety of an investigational drug. Many companies in the pharmaceutical and biotechnology industries, including those with greater resources and experience, have suffered significant setbacks in clinical trials, even after reporting promising results in earlier clinical trials. We do not know whether the clinical trials we may conduct  will demonstrate  adequate  efficacy  and safety  or otherwise  provide adequate  information  to result  in regulatory  approval to market  any of our product candidates  in  any  particular  jurisdiction.  If  later-stage  clinical  trials  do  not  produce  favorable  results,  our  ability  to  achieve  regulatory  approval  for  any  of  our product candidates may be compromised. We may face product liability exposure, and if successful claims are brought against us, we may incur substantial liability if our insurance coverage for those claims is inadequate. We  face  an  inherent  risk  of  product  liability  as  a  result  of  the  clinical  testing  of  our  product  candidates  and  will  face  an  even  greater  risk  if  we commercialize any products. This risk exists even if a product is approved for commercial sale by the FDA and manufactured in facilities licensed and regulated by the FDA or an applicable foreign regulatory authority. Our products and product candidates are designed to affect important bodily functions and processes. Any side effects, manufacturing defects, misuse or abuse associated with our product candidates could result in injury to a patient or even death. We cannot offer any assurance that we will not face product liability suits in the future, nor can we assure you that our insurance coverage will be sufficient to cover our liability under any such cases. In addition, a liability claim may be brought against us even if our product candidates merely appear to have caused an injury. Product liability claims may  be  brought  against  us by consumers,  health  care  providers,  pharmaceutical  companies  or  others  selling  or  otherwise  coming  into  contact  with  our  product candidates, among others. If we cannot successfully defend ourselves against product liability claims we will incur substantial liabilities and reputational harm. In addition, regardless of merit or eventual outcome, product liability claims may result in: ● ● withdrawal of clinical trial participants; termination of clinical trial sites or entire trial programs; 36                                               ● ● ● ● ● ● ● ● the inability to commercialize our product candidates; decreased demand for our product candidates; impairment of our business reputation; product recall or withdrawal from the market or labeling, marketing or promotional restrictions; substantial costs of any related litigation or similar disputes; distraction of management’s attention and other resources from our primary business; substantial monetary awards to patients or other claimants against us that may not be covered by insurance; or loss of revenue. We have obtained product liability insurance coverage for our clinical trials. However, large judgments have been awarded in class action or individual lawsuits based on drugs that had unanticipated side effects and our insurance coverage may not be sufficient to cover all of our product liability related expenses or losses and may not cover us for any expenses or losses we may suffer. Moreover, insurance coverage is becoming increasingly expensive, and, in the future, we may  not  be  able  to  maintain  insurance  coverage  at  a  reasonable  cost,  in  sufficient  amounts  or  upon  adequate  terms  to  protect  us  against  losses  due  to  product liability. We will need to increase our product liability coverage if any of our product candidates receive regulatory approval, which will be costly, and we may be unable  to  obtain  this  increased  product  liability  insurance  on  commercially  reasonable  terms,  or  at  all.  A  successful  product  liability  claim  or  series  of  claims brought against us could cause our stock price to decline and, if judgments exceed our insurance coverage, could decrease our cash and could harm our business, financial condition, operating results and prospects. If any of our product candidates are approved for marketing and we are found to have improperly promoted off-label uses, or if physicians misuse our products or use our products off-label, we may become subject to prohibitions on the sale or marketing of our products, product liability claims and significant fines, penalties and sanctions, and our brand and reputation could be harmed. The FDA and other regulatory agencies strictly regulate the marketing and promotional claims that are made about drug products. In particular, a product may not be promoted for uses or indications that are not approved by the FDA or such other regulatory agencies as reflected in the product’s approved labeling and comparative  safety  or  efficacy  claims  cannot  be  made  without  direct  comparative  clinical  data.  If  we  are  found  to  have  promoted  off-label  uses  of  any  of  our product candidates, we may receive warning or untitled letters and become subject to significant liability, which would materially harm our business. Both federal and  state  governments  have  levied  large  civil  and  criminal  fines  against  companies  for  alleged  improper  promotion  and  have  enjoined  several  companies  from engaging in off-label promotion. If we become the target of such an investigation or prosecution based on our marketing and promotional practices, we could face similar sanctions, which would materially harm our business. In addition, management’s attention could be diverted from our business operations, significant legal expenses could be incurred and our brand and reputation could be damaged. The FDA has also requested that companies enter into consent decrees or permanent injunctions under which specified promotional conduct is changed or curtailed. If we are deemed by the FDA to have engaged in the promotion of our products for off-label use, we could be subject to FDA regulatory or enforcement actions, including the issuance of an untitled letter, a warning letter, injunction, seizure, civil fine or criminal penalties. It is also possible that other federal, state or foreign enforcement authorities might take action if they consider our business activities constitute  promotion  of  an  off-label  use,  which  could  result  in  significant  penalties,  including  criminal,  civil  or  administrative  penalties,  damages,  fines, disgorgement, exclusion from participation in government healthcare programs and the curtailment or restructuring of our operations. 37                                         We  cannot,  however,  prevent  a  physician  from  using  our  product  candidates  outside  of  those  indications  for  use  when  in  the  physician’s  independent professional medical judgment he or she deems appropriate. Physicians may also misuse our product candidates or use improper techniques, potentially leading to adverse results, side effects or injury, which may lead to product liability claims. If our product candidates are misused or used with improper technique, we may become subject to costly litigation by physicians or their patients. Furthermore, the use of our product candidates for indications other than those cleared by the FDA may not effectively treat such conditions, which could harm our reputation among physicians and patients. We may choose not to continue developing or commercializing any of our product candidates at any time during development or after approval, which would reduce or eliminate our potential return on investment for those product candidates. At  any  time,  we may  decide  to  discontinue  the  development  of  any  of  our  product  candidates  or  not  to  continue  commercializing  one  or  more  of  our approved product candidates for a variety of reasons, including changes in our internal product, technology or indication focus, the appearance of new technologies that make our product obsolete, competition from a competing product or changes in or failure to comply with applicable regulatory requirements. If we terminate a program  in which we have invested  significant  resources,  we will not receive  any return  on our investment  and we will have missed the opportunity to have allocated those resources to potentially more productive uses. We or our prospective partners may be subject to product recalls in the future that could harm our brand and reputation and could negatively affect our business. We or our prospective partners may be subject to product recalls, withdrawals or seizures if any of our product candidates, if approved for marketing, fail to  meet  specifications  or  are  believed  to  cause  injury  or  illness  or  if  we  are  alleged  to  have  violated  governmental  regulations  including  those  related  to  the manufacture,  labeling,  promotion,  sale  or  distribution  of  our  product  candidates.  Any recall,  withdrawal  or  seizure  in  the  future  could  materially  and  adversely affect  consumer  confidence  in  our  brands  and  lead  to  decreased  demand  for  our  approved  products.  In  addition,  a  recall,  withdrawal  or  seizure  of  any  of  our approved products would require significant management attention, would likely result in substantial and unexpected expenditures and would harm our business, financial condition and operating results. If we or any partners with which we may collaborate are unable to achieve and maintain coverage and adequate levels of reimbursement for any of our product candidates for which we receive regulatory approval, or any future products we may seek to commercialize, their commercial success may be severely hindered. For any of our product candidates that become available only by prescription, successful sales by us or by any partners with which we may collaborate depend  on  the  availability  of  coverage  and  adequate  reimbursement  from  third-party  payors.  Patients  who  are  prescribed  medicine  for  the  treatment  of  their conditions  generally  rely  on  third-party  payors  to  reimburse  all  or  part  of  the  costs  associated  with  their  prescription  drugs.  The  availability  of  coverage  and adequate  reimbursement  from  governmental  healthcare  programs,  such  as  Medicare  and  Medicaid,  and  private  third-party  payors  is  critical  to  new  product acceptance.  Coverage  decisions  may  depend  upon  clinical  and  economic  standards  that  disfavor  new  drug  products  when  more  established  or  lower  cost therapeutic alternatives are already available or subsequently become available. If any of our product candidates do not demonstrate attractive efficacy profiles, they may not qualify for coverage and reimbursement. Even if we obtain coverage for a given product, the resulting reimbursement payment rates might not be adequate or may require co-payments that patients find unacceptably high. Patients are unlikely to use our products unless coverage is provided and reimbursement is adequate to cover a significant portion of the cost of our products. In addition, the market for our product candidates will depend significantly on access to third-party payors’ drug formularies, or lists of medications for which  third-party  payors  provide  coverage  and  reimbursement.  The  industry  competition  to  be  included  in  such  formularies  often  leads  to  downward  pricing pressures on pharmaceutical companies. Also, third-party payors may refuse to include a particular branded drug in their formularies or otherwise restrict patient access to a branded drug when a less costly generic equivalent or other alternative is available. 38                     Third-party  payors,  whether  foreign  or  domestic,  or  governmental  or  commercial,  are  developing  increasingly  sophisticated  methods  of  controlling healthcare costs. In addition, in the United States, although private third-party payors tend to follow Medicare, no uniform policy of coverage and reimbursement for drug products exists among third-party payors. Therefore, coverage and reimbursement for drug products can differ significantly from payor to payor. As a result, the coverage determination process is often a time-consuming and costly process that will require us to provide scientific and clinical support for the use of our product candidates to each payor separately, with no assurance that coverage and adequate reimbursement will be obtained. Further, we believe that future coverage and reimbursement will likely be subject to increased restrictions both in the United States and in international markets.  Third-party  coverage  and  reimbursement  for  any  of  our  product  candidates  for  which  we  may  receive  regulatory  approval  may  not  be  available  or adequate in either the United States or international markets, which could harm our business, financial condition, operating results and prospects. We operate in a highly regulated industry such that the potential for legislative reform provides uncertainty and potential threats to our operating models and results. In the United States, there have been, and we expect there will continue to be, a number of legislative and regulatory changes to the healthcare system that could  affect  our  future  revenue  and  profitability  and  the  future  revenue  and  profitability  of  any  partner  with  which  we  may  collaborate.  Federal  and  state lawmakers regularly propose and, at times, enact legislation that results in significant changes to the healthcare system, some of which are intended to contain or reduce the costs of medical products and services. For example, in March 2010, President Obama signed one of the most significant healthcare reform measures in decades  the  Patient  Protection  and  Affordable  Care  Act,  as  amended  by  the  Health  Care  and  Education  Affordability  Reconciliation  Act  of  2010,  collectively referred to as the Affordable Care Act. It contains a number of provisions, including those governing enrollment in federal healthcare programs, reimbursement changes  and  fraud  and  abuse  measures,  all  of  which  are  expected  to  impact  existing  government  healthcare  programs  and  result  in  the  development  of  new programs.  The  Affordable  Care  Act,  among  other  things,  (1)  increased  the  minimum  Medicaid  rebates  owed  by  most  manufacturers  under  the  Medicaid  Drug Rebate  Program  and  extended  the  rebate  program  to  certain  individuals  enrolled  in  Medicaid  managed  care  organizations,  (2)  established  annual  fees  on manufacturers of certain branded prescription drugs and (3) enacted a Medicare Part D coverage gap discount program, in which manufacturers must agree to offer 50%  point-of-sale  discounts  off  negotiated  prices  of  applicable  brand  drugs  to  eligible  beneficiaries  during  their  coverage  gap  period,  as  a  condition  for  the manufacturer’s outpatient drugs to be covered under Medicare Part D. In addition, other legislative changes have been proposed and adopted in the United States since the Affordable Care Act was enacted. On August 2, 2011, the  Budget  Control  Act  of  2011,  among  other  things,  created  measures  for  spending  reductions  by  Congress.  A  Joint  Select  Committee  on  Deficit  Reduction, tasked  with  recommending  a  targeted  deficit  reduction  of  at  least  $1.2  trillion  for  the  years  2013  through  2021,  was  unable  to  reach  required  goals,  thereby triggering the legislation’s automatic reduction to several government programs. This includes aggregate reductions of Medicare payments to providers up to 2% per fiscal year, which went into effect on April 1, 2013. Congress enacted subsequent legislation extending the reductions in Medicare payments, most recently in the Bipartisan Budget Act of 2019, to a 2029 termination date. On January 2, 2013, President Obama signed into law the American Taxpayer Relief Act of 2012, which, among other things, further reduced Medicare payments to several providers, including hospitals and imaging centers. Further, pursuant to the Protecting Access to Medicare Act of 2014 (PAMA), which was implemented in 2018, CMS promulgated revised reimbursement rate schedules for the years 2018 through 2020 for clinical laboratory testing services provided under Medicare. Reimbursement rates for clinical laboratory testing were reduced in 2018 and 2019 and are scheduled to be reduced again by approximately 10% in 2020. PAMA calls for further revision of the Medicare Clinical Laboratory Fee Schedule for years after 2020, based on future surveys of market rates. Reimbursement rate reduction from 2021 to 2023 is capped by PAMA at 15% annually. The 21st Century Cures Act, which the U.S. House of Representatives passed in July 2015 and President Obama signed into law in December 2016, provides  a  wide  range  of  reforms,  such  as  broadening  the  types  of  data  required  to  support  drug  approval,  extending  protections  from  genetic  competition, accelerating approval of breakthrough therapies, expanding the orphan drug product program, and clarifying how manufacturers communicate about their products. 39                 Additional  state  and  federal  healthcare  reform  measures  may  be  adopted  in  the  future,  any  of  which  could  limit  the  amounts  that  federal  and  state governments will pay for healthcare products and services, which could result in reduced demand for our products once approved or additional pricing pressures. Since its enactment,  there  have been judicial  and Congressional challenges  to certain  aspects  of the Affordable  Care Act, and we expect  there  will be additional challenges and amendments to the Affordable Care Act in the future. The Trump administration and members of the U.S. Congress have indicated that they may continue to seek to modify, repeal, or otherwise invalidate all, or certain provisions of, the Affordable Care Act. In 2017, the Tax Cuts and Jobs Acts was enacted, which, among other things, removes penalties for not complying with the individual mandate to carry health insurance. It is uncertain the extent to which any such changes may impact our business or financial condition. In  addition,  we  cannot  predict  the  likelihood,  nature  or  extent  of  government  regulation  that  may  arise  from  future  legislation  or  administrative  or executive action, either in the United States or abroad. For example, certain policies of the Trump administration may impact our business and industry. Namely, the Trump administration has taken several executive actions, including the issuance of a number of Executive Orders, that could impose significant burdens on, or otherwise materially delay, the FDA’s ability to engage in routine regulatory and oversight activities such as implementing statutes through rulemaking, issuance of  guidance,  and  review  and  approval  of  marketing  applications.  Notably,  on  January  30,  2017,  President  Trump  issued  an  Executive  Order,  applicable  to  all executive agencies, including the FDA, which requires that for each notice of proposed rulemaking or final regulation to be issued in fiscal year 2017, the agency shall identify at least two existing regulations to be repealed, unless prohibited by law. For fiscal years 2018 and beyond, the Executive Order requires agencies to identify regulations to offset any incremental cost of a new regulation and approximate the total costs or savings associated with each new regulation or repealed regulation. If these executive actions or future executive actions impose constraints on the FDA’s ability to engage in oversight and implementation activities in the normal course, our business may be negatively impacted We may also be subject to healthcare laws, regulation and enforcement and our failure to comply with those laws could adversely affect our business, operations and financial condition. Certain federal and state healthcare laws and regulations pertaining to fraud and abuse and patients’ rights are and will be applicable to our business. We are subject to regulation by both the federal government and the states in which we or our partners conduct our business. The laws and regulations that may affect our ability to operate include: ● ● the  federal  Anti-Kickback  Statute,  which  prohibits,  among  other  things,  any  person  or  entity  from  knowingly  and  willfully  offering, soliciting, receiving or providing any remuneration (including any kickback, bribe or rebate), directly or indirectly, overtly or covertly, in cash or in kind, to induce  either  the  referral  of an individual  or in return for the purchase,  lease,  or order  of any good, facility  item  or service,  for  which  payment  may  be  made,  in  whole  or  in  part,  under  federal  healthcare  programs  such  as  the  Medicare  and  Medicaid programs; federal civil and criminal false claims laws and civil monetary penalty laws, including, for example, the federal civil False Claims Act, which impose criminal and civil penalties, including civil whistleblower or qui tam actions, against individuals or entities for, among other things,  knowingly  presenting,  or  causing  to  be  presented,  to  the  federal  government,  including  the  Medicare  and  Medicaid  programs, claims for payment that are false or fraudulent or making a false statement to avoid, decrease or conceal an obligation to pay money to the federal government; 40                       ● ● ● ● the  federal  Health  Insurance  Portability  and  Accountability  Act  of  1996  (“HIPAA”),  which  created  new  federal  criminal  statutes  that prohibit knowingly and willfully executing, or attempting to execute, a scheme to defraud any healthcare benefit program or obtain, by means  of  false  or  fraudulent  pretenses,  representations  or  promises,  any  of  the  money  or  property  owned  by,  or  under  the  custody  or control of, any healthcare benefit program, regardless of the payor (e.g., public or private), knowingly and willfully embezzling or stealing from  a  health  care  benefit  program,  willfully  obstructing  a  criminal  investigation  of  a  health  care  offense  and  knowingly  and  willfully falsifying, concealing or covering up by any trick or device a material fact or making any materially false statements in connection with the delivery of, or payment for, healthcare benefits, items or services relating to healthcare matters; HIPAA, as amended by the Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act, and their implementing regulations, which impose obligations on covered entities, including healthcare providers, health plans, and healthcare clearinghouses, as well as their respective business associates that create, receive, maintain or transmit individually identifiable health information for or on behalf of a covered entity, with respect to safeguarding the privacy, security and transmission of individually identifiable health information; the federal physician sunshine requirements under the Affordable Care Act, which require manufacturers of drugs, devices, biologics and medical supplies to report annually to the Centers for Medicare & Medicaid Services information related to payments and other transfers of value provided to physicians and teaching hospitals, and ownership and investment interests held by physicians and their immediate family members; and state law equivalents of each of the above federal laws, such as anti-kickback and false claims laws, which may apply to items or services reimbursed by any third-party payor, including commercial insurers; state laws that require pharmaceutical companies to comply with the pharmaceutical  industry’s  voluntary  compliance  guidelines  and  the  applicable  compliance  guidance  promulgated  by  the  federal government, or otherwise restrict payments that may be provided to healthcare providers and other potential referral sources; state laws that require drug manufacturers to report information related to payments and other transfers of value to healthcare providers or marketing expenditures; and state laws governing the privacy and security of health information in certain circumstances, many of which differ from each other in significant ways and may not have the same effect, thus complicating compliance efforts. Additional health care reform legislation further strengthened these laws. For example, the Affordable Care Act, among other things, amended the intent requirement of the federal Anti-Kickback Statute and certain criminal healthcare fraud statutes. A person or entity no longer needs to have actual knowledge of the statute  or  specific  intent  to  violate  it.  In  addition,  the  Affordable  Care  Act  provided  that  the  government  may  assert  that  a  claim  including  items  or  services resulting from a violation of the federal Anti-Kickback Statute constitutes a false or fraudulent claim for purposes of the federal civil False Claims Act. Achieving  and  sustaining  compliance  with  these  laws  may  prove  costly.  In  addition,  any  action  against  us  for  violation  of  these  laws,  even  if  we successfully defend against it, could cause us to incur significant legal expenses and divert our management’s attention from the operation of our business. If our operations are found to be in violation of any of the laws described above or any other governmental laws or regulations that apply to us, we may be subject to penalties,  including  administrative,  civil  and  criminal  penalties,  damages,  fines,  disgorgement,  the  exclusion  from  participation  in  federal  and  state  healthcare programs, individual imprisonment or the curtailment or restructuring of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate our business and our financial results. Our employees, independent contractors, principal investigators, consultants, vendors, CROs and any partners with which we may collaborate may engage in misconduct or other improper activities, including noncompliance with regulatory standards and requirements. We are exposed to the risk that our employees, independent contractors, principal investigators, consultants, vendors, CROs and any partners with which we  may  collaborate  may  engage  in  fraudulent  or  other  illegal  activity.  Misconduct  by  these  persons  could  include  intentional,  reckless  or  negligent  conduct  or unauthorized  activity  that  violates:  laws  or  regulations,  including  those  laws  requiring  the  reporting  of  true,  complete  and  accurate  information  to  the  FDA  or foreign regulatory authorities; manufacturing standards; federal, state and foreign healthcare fraud and abuse laws and data privacy; or laws that require the true, complete  and  accurate  reporting  of  financial  information  or  data.  In  particular,  sales,  marketing  and  other  business  arrangements  in  the  healthcare  industry  are subject  to  extensive  laws  intended  to  prevent  fraud,  kickbacks,  self-dealing  and  other  abusive  practices.  These  laws  may  restrict  or  prohibit  a  wide  range  of business activities, including research, manufacturing, distribution, pricing, discounting, marketing and promotion, sales commission, customer incentive programs and other business arrangements. Activities subject to these laws also involve the improper use of information obtained in the course of clinical trials, or illegal misappropriation of drug product, which could result in regulatory sanctions or other actions or lawsuits stemming from a failure to be in compliance with such laws  or  regulations,  and  serious  harm  to  our  reputation.  In  addition,  federal  procurement  laws  impose  substantial  penalties  for  misconduct  in  connection  with government contracts and require certain contractors to maintain a code of business ethics and conduct. If any such actions are instituted against us, and we are not successful in defending ourselves or asserting our rights, those actions could have a significant impact on our business, including the imposition of civil, criminal and  administrative  penalties,  damages,  monetary  fines,  possible  exclusion  from  participation  in  Medicare,  Medicaid  and  other  federal  healthcare  programs, contractual damages, reputational harm, diminished profits and future earnings, and curtailment of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate our business and our operating results. 41                             Risks Related to Our Dependence on Third Parties We expect to rely on third-party CROs and other third parties to conduct and oversee our clinical trials and other aspects of product development. If these third parties do not meet our requirements or otherwise conduct the trials as required, we may not be able to satisfy our contractual obligations or obtain regulatory approval for, or commercialize, our product candidates when expected or at all. We expect to rely on third-party CROs to conduct and oversee our clinical trials and other aspects of product development. We also rely upon various medical  institutions,  clinical  investigators  and  contract  laboratories  to  conduct  our  trials  in  accordance  with  our  clinical  protocols  and  all  applicable  regulatory requirements, including the FDA’s regulations and GCPs, which are an international standard meant to protect the rights and health of patients and to define the roles of clinical trial sponsors, administrators and monitors, and state regulations governing the handling, storage, security and recordkeeping for drug products. These CROs and other third parties play a significant role in the conduct of these trials and the subsequent collection and analysis of data from the clinical trials. We rely heavily on these parties for the execution of our clinical trials and preclinical studies, and control only certain aspects of their activities. We and our CROs and  other  third-party  contractors  are  required  to  comply  with  GCP  and  GLP  requirements,  which  are  regulations  and  guidelines  enforced  by  the  FDA  and comparable foreign regulatory authorities for products in clinical development. Regulatory authorities enforce these GCP and GLP requirements through periodic inspections of trial sponsors, principal investigators and trial sites. If we or any of these third parties fail to comply with applicable GCP and GLP requirements, the clinical data generated in our clinical trials may be deemed unreliable and the FDA or other regulatory authority may require us to perform additional clinical trials before approving our or our partners’ marketing applications. We cannot assure you that upon inspection by a given regulatory authority, such regulatory authority will determine that any of our clinical or preclinical trials complies with applicable GCP and GLP requirements. In addition, our clinical trials must generally be conducted with product produced under cGMP regulations. Our failure to comply with these regulations and policies may require us to repeat clinical trials, which would delay the regulatory approval process. If  any  of  our  CROs  or  clinical  trial  sites  terminate  their  involvement  in  one  of  our  clinical  trials  for  any  reason,  we  may  not  be  able  to  enter  into arrangements  with  alternative  CROs or  clinical  trial  sites,  or  do  so on  commercially  reasonable  terms.  In  addition,  if  our  relationship  with  clinical  trial  sites  is terminated, we may experience the loss of follow-up information on patients enrolled in our ongoing clinical trials unless we are able to transfer the care of those patients to another qualified clinical trial site. In addition, principal investigators for our clinical trials may serve as scientific advisors or consultants to us from time  to  time  and  could  receive  cash  or  equity  compensation  in  connection  with  such  services.  If  these  relationships  and  any  related  compensation  result  in perceived or actual conflicts of interest, the integrity of the data generated at the applicable clinical trial site may be questioned by the FDA. We rely completely on third-party contractors to supply, manufacture and distribute clinical drug supplies for our product candidates, including certain sole-source suppliers and manufacturers, we intend to rely on third parties for commercial supply, manufacturing and distribution if any of our product candidates receive regulatory approval and we expect to rely on third parties for supply, manufacturing and distribution of preclinical, clinical and commercial supplies of any future product candidates. We do not currently have, nor do we plan to acquire, the infrastructure  or capability to supply, manufacture or distribute preclinical, clinical or commercial quantities of drug substances or products. 42             Our ability to develop our product candidates depends and our ability to commercially supply our products will depend, in part, on our ability to successfully obtain the active pharmaceutical ingredients (“APIs”) and other substances and materials used in our product candidates from third parties and to have finished products manufactured by third parties in accordance with regulatory requirements and in sufficient quantities for preclinical and clinical testing and commercialization. If we fail to develop and maintain supply relationships with these third parties, we may be unable to continue to develop or commercialize our product candidates. We  do not  have  direct  control  over  the  ability  of our  contract  suppliers  and manufacturers  to  maintain  adequate  capacity  and  capabilities  to serve  our needs,  including  quality  control,  quality  assurance  and  qualified  personnel.  Although  we  are  ultimately  responsible  for  ensuring  compliance  with  regulatory requirements such as cGMPs, we are dependent on our contract suppliers and manufacturers for day-to-day compliance with cGMPs for production of both APIs and finished products. Facilities used by our contract suppliers and manufacturers to produce the APIs and other substances and materials or finished products for commercial  sale  must  pass  inspection  and  be  approved  by  the  FDA  and  other  relevant  regulatory  authorities.  Our  contract  suppliers  and  manufacturers  must comply with cGMP requirements enforced by the FDA through its facilities inspection program and review of submitted technical information. If the safety of any product or product candidate or component is compromised due to a failure to adhere to applicable laws or for other reasons, we may not be able to successfully commercialize or obtain regulatory approval for the affected product or product candidate, and we may be held liable for injuries sustained as a result. Any of these factors could cause a delay or termination of preclinical studies, clinical trials or regulatory submissions or approvals of our product candidates, and could entail higher costs or result in our being unable to effectively commercialize our approved products on a timely basis, or at all. We also rely and will continue to rely on certain third parties as the sole source of the materials they supply or the finished products they manufacture. In the  event  an  existing  supplier  fails  to  supply  product  on a  timely  basis  or  in  the  requested  amount,  supplies  product  that  fails  to  meet  regulatory  requirements, becomes unavailable through business interruption or financial insolvency or loses its regulatory status as an approved source or if we or our manufacturers are unable to renew current supply agreements when such agreements expire and we do not have a second supplier, we likely would incur added costs and delays in identifying or qualifying replacement manufacturers and materials and there can be no assurance that replacements would be available to us on a timely basis, on acceptable  terms or at all.  In certain  cases  we may be required  to get regulatory  approval  to use alternative  suppliers, and this process of approval could delay production of our products or development of product candidates indefinitely. We and our manufacturers do not currently maintain inventory of these APIs and other substances and materials. Any interruption in the supply of an active pharmaceutical ingredient ("API") or other substance or material or in the manufacture of a finished product could have a material adverse effect on our business, financial condition, operating results and prospects. In addition, these contract manufacturers are engaged with other companies to supply and manufacture materials or products for such companies, which also  exposes  our  suppliers  and  manufacturers  to  regulatory  risks  for  the  production  of  such  materials  and  products.  As  a  result,  failure  to  meet  the  regulatory requirements for the production of those materials and products may also affect the regulatory clearance of a contract supplier’s or manufacturer’s facility. If the FDA or a comparable foreign regulatory agency does not approve these facilities for the supply or manufacture of our product candidates, or if it withdraws its approval in the future, we may need to find alternative supply or manufacturing facilities, which would negatively impact our ability to develop, obtain regulatory approval of or market our product candidates, if approved. 43             To date, our drug substances and product candidates have been manufactured in small quantities for preclinical studies and early-stage clinical trials. As we prepare for later-stage clinical trials and potential commercialization, we will need to take steps to increase the scale of production of our drug substances and product candidates, which may include transferring production to new third-party suppliers or manufacturers. In order to conduct larger or late-stage scale clinical trials for our product candidates and supply sufficient commercial quantities of the resulting drug product and its components, if that product candidate is approved for sale, our contract manufacturers and suppliers will need to produce our drug substances and product candidates in larger quantities, more cost effectively and, in certain cases, at higher yields than they currently achieve. These third-party contractors may not be able to successfully increase the manufacturing capacity for any  of  such  drug  substance  and  product  candidates  in  a  timely  or  cost-effective  manner  or  at  all.  Significant  scale  up of  manufacturing  may  require  additional processes,  technologies  and validation  studies,  which are  costly,  may  not be successful  and which the FDA and foreign  regulatory  authorities  must review  and approve.  In  addition,  quality  issues  may  arise  during  those  scale-up  activities  because  of  the  inherent  properties  of  a  product  candidate  itself  or  of  a  product candidate in combination with other components added during the manufacturing and packaging process, or during shipping and storage of the APIs or the finished product. If our third-party contractors are unable to successfully scale up the manufacture of any of our product candidates in sufficient quality and quantity and at commercially reasonable prices, and we are unable to find one or more replacement suppliers or manufacturers capable of production at a substantially equivalent cost in substantially equivalent volumes and quality, and we are unable to successfully transfer the processes on a timely basis, the development of that product candidate and regulatory approval or commercial launch for any resulting products may be delayed, or there may be a shortage in supply, either of which could significantly harm our business, financial condition, operating results and prospects. We  expect  to  continue  to  depend  on  third-party  contract  suppliers  and  manufacturers  for  the  foreseeable  future.  Our  supply  and  manufacturing agreements,  if  any,  do  not  guarantee  that  a  contract  supplier  or  manufacturer  will  provide  services  adequate  for  our  needs.  We  and  our  contract  suppliers  and manufacturers continue to improve production processes, certain aspects of which are complex and unique, and we may encounter difficulties with new or existing processes. While we attempt to build in certain contractual obligations on such third-party suppliers and manufacturers, we may not be able to ensure that such third parties comply with these obligations. Depending on the extent of any difficulties encountered, we could experience an interruption in clinical or commercial supply, with the result that the development, regulatory approval or commercialization of our product candidates may be delayed or interrupted. In addition, third- party suppliers and manufacturers may have the ability to increase the price payable by us for the supply of the APIs and other substances and materials used in our product candidates, in some cases without our consent. Additionally, any damage to or destruction of our third-party manufacturers’ or suppliers’ facilities or equipment may significantly impair our ability to have our product candidates manufactured on a timely basis. Furthermore, if a contract manufacturer or supplier becomes financially distressed or insolvent, or discontinues  our relationship  beyond  the  term  of  any  existing  agreement  for  any  other  reason,  this  could  result  in substantial  management  time  and expense  to identify, qualify and transfer processes to alternative manufacturers or suppliers, and could lead to an interruption in clinical or commercial supply. Our reliance on contract manufacturers and suppliers further exposes us to the possibility that they, or third parties with access to their facilities, will have access to and may misappropriate our trade secrets or other proprietary information. In addition, the manufacturing facilities of certain of our suppliers are located outside of the United States. This may give rise to difficulties in importing our products or product candidates or their components into the United States or other countries  as  a  result  of,  among  other  things,  regulatory  agency  approval  requirements  or  import  inspections,  incomplete  or  inaccurate  import  documentation  or defective packaging. Because we currently rely on a sole supplier to manufacture the active pharmaceutical ingredients of certain of our product candidates, any production problems with our supplier could adversely affect us. We have relied upon supply agreements with third parties for the manufacture and supply of the bulk active pharmaceutical ingredients used in certain of our product candidates for purposes of preclinical testing and clinical trials. We presently depend upon a single source as the sole manufacturer of our supply of APIs for certain of our product candidates. Although we have identified alternate sources for these supplies, it would be time-consuming and costly to qualify these sources. Since we currently obtain our API from this manufacturer on a purchase-order basis, either we or the supplier may terminate our arrangements, without cause, at any time without notice. If our supplier was to terminate our arrangement or fail to meet our supply needs we might be forced to delay our development. 44                 Manufacturing and supply of the APIs and other substances and materials used in our product candidates and finished drug products is a complex and technically challenging undertaking, and there is potential for failure at many points in the manufacturing, testing, quality assurance and distribution supply chain, as well as the potential for latent defects after products have been manufactured and distributed. Manufacturing  and  supply  of  APIs,  other  substances  and  materials  and  finished  drug  products  is  technically  challenging.  Changes  beyond  our  direct control can impact the quality, volume, price and successful delivery of our product candidates and can impede, delay, limit or prevent the successful development and commercialization of our product candidates. Mistakes and mishandling are not uncommon and can affect successful production and supply. Some of these risks include: ● ● ● ● ● ● ● failure of our manufacturers to follow cGMP requirements or mishandling of product while in production or in preparation for transit; inability  of  our  contract  suppliers  and  manufacturers  to  efficiently  and  cost-effectively  increase  and  maintain  high  yields  and  batch quality, consistency and stability; difficulty in establishing optimal drug delivery substances and techniques, production and storage methods and packaging and shipment processes; transportation and import/export risk, particularly given the global nature of our supply chain; delays in analytical results or failure of analytical techniques that we depend on for quality control and release of product; natural  disasters,  labor  disputes,  financial  distress,  lack  of  raw  material  supply,  issues  with  facilities  and  equipment  or  other  forms  of disruption to business operations of our contract manufacturers and suppliers; and latent defects that may become apparent after product has been released and which may result in recall and destruction of product. Any  of  these  factors  could  result  in  delays  or  higher  costs  in  connection  with  our  clinical  trials,  regulatory  submissions,  required  approvals  or commercialization of our products, which could harm our business, financial condition, operating results and prospects. If we are not able to establish and maintain collaborations, we may have to alter our development and commercialization plans. The development and potential commercialization of our product candidates will require substantial additional cash to fund expenses. In order to fund further  development  of  our  product  candidates,  we  may  collaborate  with  pharmaceutical  and  biotechnology  companies  for  the  development  and  potential commercialization of those product candidates. We face significant competition in seeking appropriate partners. Whether we reach a definitive agreement for a collaboration  will  depend,  among  other  things,  upon  our  assessment  of  the  partner’s  resources  and  experience,  the  terms  and  conditions  of  the  proposed collaboration  and  the  proposed  partner’s  evaluation  of  a  number  of  factors.  Those  factors  may  include  the  design  or  results  of  clinical  trials;  the  likelihood  of approval  by  the  FDA  or  other  regulatory  authorities;  the  potential  market  for  the  subject  product  candidate;  the  costs  and  complexities  of  manufacturing  and delivering such product candidate to patients; the potential of competing products; any uncertainty with respect to our ownership of our intellectual property; and industry and market conditions generally. The partner may also consider alternative product candidates or technologies for similar indications that may be available for collaboration and whether such a collaboration could be more attractive than the one with us for our product candidate. We may also be restricted under future license  agreements  from  entering  into  agreements  on  certain  terms  with  potential  partners.  Collaborations  are  complex  and  time-consuming  to  negotiate  and document.  In  addition,  there  have  been  a  significant  number  of  business  combinations  among  large  pharmaceutical  companies  that  have  resulted  in  a  reduced number  of  potential  future  partners.  Collaborations  typically  impose  detailed  obligations  on  each  party.  If  we  were  to  breach  our  obligations,  we  may  face substantial  consequences,  including  potential  termination  of  the  collaboration,  and  our  rights  to  our  partners’  product  candidates,  in  which  we  have  invested substantial time and money, would be lost. 45                                           We may not be successful in our efforts to implement collaborations or other alternative arrangements for the development of our product candidates. When we partner with a third party for development and commercialization of a product candidate, we can expect to relinquish to the third party some or all of the control over the future success of that product candidate. Our collaboration partner may not devote sufficient resources to the commercialization of our product candidates or may otherwise fail in their commercialization. The terms of any collaboration or other arrangement that we establish may not be favorable to us, and in any arrangement we may give up material rights related to our product candidates and intellectual property. In addition, any collaboration that we enter into may be unsuccessful in the development and commercialization of our product candidates. In some cases, we may be responsible for continuing preclinical and initial clinical development of a partnered product candidate or research program, and the payment we receive from our collaboration partner may be insufficient to cover the cost of this development. We may not be able to negotiate collaborations on a timely basis, on acceptable  terms or at all. If we are unable to do so, we may have to curtail the development  of  a  product  candidate,  reduce  or  delay  its  development  program  or  one  or  more  of  our  other  development  programs,  delay  its  potential commercialization  or  increase  our  expenditures  and  undertake  development  or  commercialization  activities  at  our  own  expense.  If  we  elect  to  increase  our expenditures  to  fund  development  or  commercialization  activities  on  our  own,  we  may  need  to  obtain  additional  capital,  which  may  not  be  available  to  us  on acceptable terms or at all. If we do not have sufficient funds, we may not be able to further develop our product candidates or bring them to market and generate product revenue. Risks Related to Our Business and Financial Operations We will need to further increase the size and complexity of our organization in the future, and we may experience difficulties in executing our growth strategy and managing any growth. Our management, personnel, systems and facilities currently in place are not adequate to support our business plan and future growth. We will need to further expand our scientific, clinical, managerial, operational, financial and other resources to support our planned research, development and commercialization activities, all of which will require additional capital resources. Our need to manage our operations, growth and various projects effectively requires that we: ● ● ● ● ● ● ● continue  to  improve  our  operational,  clinical,  financial,  management  and  regulatory  compliance  controls  and  reporting  systems  and procedures; attract and retain sufficient numbers of talented employees; manage our preclinical and clinical trials effectively; manage  our  third-party  supply  and  manufacturing  operations  effectively  and  in  a  cost-effective  manner,  while  increasing  production capabilities for our current product candidates to commercial levels; manage our development efforts effectively while carrying out our contractual obligations to partners and other third parties; manage our commercialization activities for our product candidates effectively and in a cost-effective manner; and establish and maintain relationships with development and commercialization partners. 46                                             In  addition,  historically,  we  have  utilized  and  continue  to  utilize  the  services  of  part-time  outside  consultants  to  perform  a  number  of  tasks  for  us, including tasks related to preclinical and clinical testing. Our growth strategy may also entail expanding our use of consultants to implement these and other tasks going forward. We rely on consultants for certain functions of our business and will need to effectively manage these consultants to ensure that they successfully carry out their contractual obligations and meet expected deadlines. There can be no assurance that we will be able to manage our existing consultants or find other competent  outside  consultants,  as  needed,  on  economically  reasonable  terms,  or  at  all.  If  we  are  not  able  to  effectively  manage  our  growth  and  expand  our organization  by  hiring  new  employees  and  expanding  our  use  of  consultants,  we  might  be  unable  to  implement  successfully  the  tasks  necessary  to  execute effectively  on  our  planned  research,  development  and  commercialization  activities  and,  accordingly,  might  not  achieve  our  research,  development  and commercialization goals. If we fail to attract and retain management and other key personnel, we may be unable to continue to successfully develop or commercialize our product candidates or otherwise implement our business plan. Our  ability  to  compete  in  the  highly  competitive  pharmaceuticals  industry  depends  upon  our  ability  to  attract  and  retain  highly  qualified  managerial, clinical, scientific, medical, sales and marketing and other personnel. We are highly dependent on our management and scientific personnel, including our Chief Executive Officer, Chief Scientific Officer, and our Chief Financial Officer, certain consultants and members of our board of directors (the “Board”) who are well known and respected in our industry. The loss of the services of any of these individuals could impede, delay or prevent the successful development of our product pipeline, completion of our planned clinical trials, commercialization of our product candidates or in-licensing or acquisition of new assets and could negatively impact  our  ability  to  successfully  implement  our  business  plan.  If  we  lose  the  services  of  any  of  these  individuals,  we  might  not  be  able  to  find  suitable replacements  on a  timely  basis  or  at  all,  and  our  business  could  be  harmed  as  a  result.  We  do not  maintain  “key man”  insurance  policies  on the  lives  of  these individuals or the lives of any of our other employees. With the exception of our Chief Executive Officer and our Chief Financial Officer, each of whom is subject to an employment agreement, we employ our executive officers and key personnel on an at-will basis and their employment can be terminated by us or them at any time, for any reason and without notice. In order to retain valuable employees at our company, in addition to salary and cash incentives, we provide stock options that vest over time. The value to employees of stock options that vest over time will be significantly affected by movements in our stock price that are beyond our control, and may at any time be insufficient to counteract offers from other companies. On February 2, 2020, our Chief Scientific Officer, John L. Gainer, Ph.D., informed our Board of his intent to resign from his position as Chief Scientific Officer,  effective  March  12,  2020.  Dr.  Gainer  remains  a  member  of  our  Board,  and  will  retain  certain  scientific  duties  for  the  Company  under  a  consulting agreement,  particularly  in  the  areas  of  patents,  formulation  and  manufacturing.  Although  Dr.  David  Jones  serves  as  a  consulting  senior  medical  advisor  to  the Company, we currently have no formally appointed Chief Medical Officer. These vacancies and future transitions in our executive team may be disruptive to our business,  and  if  we  are  unable  to  appoint  a  replacement  and  effectively  manage  an  orderly  transition,  our  business  may  be  adversely  affected.  There  may  be  a limited number of persons with the requisite skills to serve in these positions.  While we are in the process of conducting a search for a Chief Medical Officer to, among other areas, assume Dr. Gainer’s clinical trials-related duties, we cannot assure you that we will be able to identify or employ such qualified personnel on acceptable terms, if at all. We might not be able to attract or retain qualified management and other key personnel in the future due to the intense competition for qualified personnel among biotechnology, pharmaceutical and other businesses, particularly in the Charlottesville, Virginia area where we are headquartered. We could have difficulty attracting experienced personnel to our company and may be required to expend significant financial resources in our employee recruitment and retention efforts. Many of the other pharmaceutical companies with whom we compete for qualified personnel have greater financial and other resources, different risk profiles and longer histories in the industry than we do. They also may provide more diverse opportunities and better chances for career advancement. If we are not able to attract  and  retain  the  necessary  personnel  to  accomplish  our  business  objectives,  we  may  experience  constraints  that  will  harm  our  ability  to  implement  our business strategy and achieve our business objectives. 47               We currently have no sales and marketing personnel or capabilities. If we are unable to establish sales and marketing capabilities on our own or through third parties when we are ready to commercialize our product candidates, we will be unable to successfully commercialize our product candidates, if approved, or generate product revenue. We currently have no sales and marketing personnel or capabilities. To commercialize our product candidates, if approved, in the United States, Canada, the European Union and other jurisdictions we may seek to enter, we must build our marketing, sales, distribution, managerial and other non-technical capabilities or make arrangements with third parties to perform these services, and we may not be successful in doing so. We as a company have no prior experience in the marketing, sale and distribution of pharmaceutical products and there are significant risks involved in building and managing a sales organization, including our ability  to  hire,  retain  and  incentivize  qualified  individuals,  generate  sufficient  sales  leads,  provide  adequate  training  to  sales  and  marketing  personnel  and effectively manage a geographically dispersed sales and marketing team. Any failure or delay in the development of our internal sales, marketing and distribution capabilities  would  adversely  impact  the  commercialization  of  these  products.  We  may  choose  to  collaborate  with  additional  third  parties  that  have  direct  sales forces  and  established  distribution  systems,  either  to  augment  our  own  sales  force  and  distribution  systems  or  in  lieu  of  our  own  sales  force  and  distribution systems. If we are unable to enter into such arrangements on acceptable terms or at all, we may not be able to successfully commercialize our product candidates. The inability to successfully commercialize our product candidates, either on our own or through collaborations with one or more third parties, would harm our business, financial condition, operating results and prospects. If we implement activities to in-license and acquire product candidates and we in-license and acquire commercial-stage products or engage in other strategic transactions, it could impact our liquidity, increase our expenses and present significant distractions to our management. If we implement a  strategy to in-license and acquire product candidates, we may in-license and acquire commercial-stage products or engage in other strategic  transactions.  Additional  potential  transactions  that  we  may  consider  include  a  variety  of  different  business  arrangements,  including  spin-offs,  strategic partnerships, joint ventures, restructurings, divestitures, business combinations and investments. If we issue new equity in connection with a strategic transaction, your ownership interest in us may be diluted. Any such transaction may require us to incur non-recurring or other charges, may increase our near- and long-term expenditures  and may pose significant  integration  challenges  or disrupt our management  or business, which could adversely  affect  our operations  and financial results. For example, these transactions entail numerous potential operational and financial risks, including: ● ● ● ● ● ● ● ● ● exposure to unknown liabilities; disruption of our business and diversion of our management’s time and attention in order to develop acquired products, product candidates or technologies; incurrence of substantial debt or dilutive issuances of equity securities to pay for acquisitions; substantial acquisition and integration costs; write-downs of assets or impairment charges; increased amortization expenses; difficulty and cost in combining the operations and personnel of any acquired businesses with our operations and personnel; impairment  of  relationships  with  key  suppliers,  partners  or  customers  of  any  acquired  businesses  due  to  changes  in  management  and ownership; and inability to retain our key employees or those of any acquired businesses. 48                                                 Accordingly,  there  can  be  no  assurance  that  we  will  undertake  or  successfully  complete  any  transactions  of  the  nature  described  above,  and  any transaction that we do complete could harm our business, financial condition, operating results and prospects. We have no current plan, commitment or obligation to enter into any other transaction described above. Our operating results may fluctuate significantly, which makes our future operating results difficult to predict and could cause our operating results to fall below expectations. Our near-term operations will be limited primarily to researching and developing our product candidates and undertaking preclinical studies and clinical trials of our product candidates. We have not yet obtained regulatory approvals for any of our product candidates. Consequently, any predictions you make about our future success or viability may not be as accurate as they could be if we had a longer operating history or approved products on the market. From time to time, we may enter into collaboration agreements and license agreements with other companies that include development funding and significant upfront and milestone expenditures and payments, and we expect that amounts earned from or paid pursuant to these agreements will be a significant source of our capital expenditures and an important source of our revenue. Accordingly, our revenue and profitability may depend on development funding and the achievement of development and clinical milestones under potential future collaboration and license agreements and sales of our products, if approved. These upfront and milestone payments may vary significantly from period to period and any such variance could cause a significant fluctuation in our operating results from one period to the next. In addition, we measure compensation cost for stock-based awards made to employees at the grant date of the award, based on the fair value of the award as determined by our Board, and recognize the cost as an expense over the employee’s requisite service period. As the variables that we use as a basis for valuing these awards change over time, including our underlying stock price and estimated volatility, the magnitude of the expense that we must recognize may vary significantly. Furthermore, our  operating  results  may  fluctuate  due  to  a  variety  of  other  factors,  many  of  which  are  outside  of  our  control  and  may  be  difficult  to  predict,  including  the following: ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● delays in the commencement, enrollment and the timing of clinical testing for our product candidates; the timing and success or failure of clinical trials for our product candidates or competing product candidates, or any other change in the competitive landscape of our industry, including consolidation among our competitors or partners; any delays in regulatory review and approval of product candidates in clinical development; the  timing  and  cost  of,  and  level  of  investment  in,  research  and  development  activities  relating  to  our  product  candidates,  which  may change from time to time; the cost of manufacturing our product candidates, which may vary depending on FDA guidelines and requirements, and the quantity of production; our ability to obtain additional funding to develop our product candidates; expenditures that we will or may incur to acquire or develop additional product candidates and technologies; the level of demand for our product candidates, should they receive approval, which may vary significantly; potential side effects of our product candidates that could delay or prevent commercialization or cause an approved drug to be taken off the market; the ability of patients or healthcare providers to obtain coverage of or sufficient reimbursement for our product candidates, if approved; our dependency on third-party manufacturers to supply or manufacture our product candidates; our ability to establish an effective sales, marketing and distribution infrastructure in a timely manner; 49                                                         ● ● ● ● ● ● ● ● ● market acceptance of our product candidates, if approved, and our ability to forecast demand for those product candidates; our ability to receive approval and commercialize our product candidates outside of the United States; our ability to establish and maintain collaborations, licensing or other arrangements; our ability and third parties’ abilities to protect intellectual property rights; costs related to and outcomes of potential litigation or other disputes; our ability to adequately support future growth; our ability to attract and retain key personnel to manage our business effectively; our ability to maintain adequate insurance policies; and future accounting pronouncements or changes in our accounting policies. If we fail to comply with environmental, health and safety laws and regulations, we could become subject to fines or penalties or incur significant costs. In connection with our research and development activities and our manufacture of materials and product candidates, we are subject to federal, state and local laws, rules, regulations and policies governing the use, generation, manufacture, storage, air emission, effluent discharge, handling and disposal of certain materials, biological specimens and wastes. Although we believe that we have complied with the applicable laws, regulations and policies in all material respects and have not been required to correct any material noncompliance, we may be required to incur significant costs to comply with environmental and health and safety regulations in the future. Current or future laws and regulations may impair our research, development or production efforts. Failure to comply with these laws and regulations also may result in substantial fines, penalties or other sanctions. Our operating results and liquidity needs could be negatively affected by market fluctuations, economic downturn and unfavorable global economic conditions. Our operating results and liquidity could be negatively affected by economic conditions generally, both in the United States and elsewhere around the world. Domestic and international equity and debt markets have experienced and may in the future experience heightened volatility and turmoil based on domestic and  international  economic  conditions  and  concerns.  In  the  event  these  economic  conditions  worsen  and  market  volatility  increases,  our  operating  results  and liquidity  could  be  adversely  affected  by  those  factors  in  many  ways,  including  weakening  demand  for  certain  of  our  product  candidates  and  making  it  more difficult for us to raise funds if necessary, and our stock price may decline. Additionally, although we plan to market our products primarily in the United States, our partners may have extensive global operations, indirectly exposing us to risk. On June 23, 2016, the electorate in the United Kingdom voted in favor of leaving the European Union, commonly referred to as Brexit. Thereafter, on March 29, 2017, the country formally notified the European Union of its intention to withdraw pursuant to Article 50 of the Lisbon Treaty. The United Kingdom formally left the European Union on January 31, 2020. A transition period began on February 1, 2020, during which European Union pharmaceutical law remains applicable to the United Kingdom. This transition period is due to end on December 31, 2020. Since the regulatory framework for pharmaceutical products in the United  Kingdom  covering  quality,  safety  and  efficacy  of  pharmaceutical  products,  clinical  trials,  marketing  authorization,  commercial  sales  and  distribution  of pharmaceutical products is derived from European Union directives and regulations, Brexit could materially impact the future regulatory regime which applies to drugs  and  the  approval  of  drug  candidates  in  the  United  Kingdom.  It  remains  to  be  seen  how,  if  at  all,  Brexit  will  impact  regulatory  requirements  for  product candidates and products in the United Kingdom. Given the lack of comparable precedent, it is unclear what financial, trade and legal implications the withdrawal of the United Kingdom from the European Union, especially in the case of a “hard” Brexit, would have and how such withdrawal would affect us. The long-term impact of Brexit, including on our business and our industry, will depend on the terms that are negotiated in relation to the United Kingdom’s future relationship with the European Union, and we are closely monitoring the Brexit developments in order to determine, quantify and proactively address changes as they become clear. 50                                                   For example, Brexit could result in the United Kingdom or the European Union significantly altering its regulations affecting the clearance or approval of our product candidates that are developed in the United Kingdom. Any new regulations could add time and expense to the conduct of our business, as well as the process by which our product candidates receive regulatory approval in the United Kingdom, the European Union and elsewhere. In addition, the announcement of Brexit  and  the  withdrawal  of  the  United  Kingdom  from  the  European  Union have  had  and  may  continue  to  have  a  material  adverse  effect  on global  economic conditions and the stability of global financial markets, and may significantly reduce global market liquidity and restrict the ability of key market participants to operate  in  certain  financial  markets.  Any  of  these  effects  of  Brexit,  among  others,  could  adversely  affect  our  business,  our  results  of  operations,  liquidity  and financial condition.   Security breaches and other disruptions in our information technology systems could limit our capacity to effectively monitor and control our operations, compromise our or third parties’ confidential information or otherwise adversely affect our operating results or business reputation. Our information technology systems, some of which are managed by third parties, facilitate our ability to monitor and control our operations and adjust to changing  market  conditions,  including  processing,  transmitting,  storing,  managing  and  supporting  a  variety  of  business  processes,  activities  and  information. Further, as we pursue our growth and business development strategy and pursue new initiatives that improve our operations, we are also expanding and improving our information technologies, resulting in a larger technological presence and corresponding exposure to cybersecurity risk. Any disruption in any of these systems or the failure of any of these systems to operate as expected could, depending on the magnitude of the problem, adversely affect our operating results by limiting our capacity to effectively monitor and control our operations and adjust to changing market conditions. Additionally, we collect and store sensitive data, including proprietary business information and the proprietary business information of third parties, in data centers  and  on  information  technology  networks,  including  cloud-based  networks.  The  secure  operation  of  these  information  technology  networks  and  the processing and maintenance  of this information  is critical  to our business operations and strategy.  Despite security  measures  and business continuity plans, our information technology networks and infrastructure may be vulnerable to damage, disruptions or shutdowns due to attacks by cyber criminals or breaches due to employee error or malfeasance or other disruptions during the process of upgrading or replacing computer software or hardware, power outages, computer viruses, telecommunication  or utility failures, terrorist acts or natural disasters or other catastrophic events. Further, the growing use and rapid evolution of technology, including mobile devices, has heightened the risk of unintentional data breaches or leaks. The occurrence of any of these events could compromise our networks, and the information  stored  there  could  be accessed,  publicly  disclosed,  lost or stolen. In addition,  as security  threats  continue  to evolve  we may need to invest additional  resources  to  protect  the  security  of  our  systems  or  to  comply  with  privacy,  data  security,  cybersecurity  and  data  protection  laws  applicable  to  our business.  The  risk  of  a  security  breach  or  disruption,  particularly  through  cyber-attacks  or  cyber-intrusion,  including  by  computer  hackers,  criminals,  foreign governments, and cyber terrorists, has generally increased as the number, intensity and sophistication of attempted attacks and intrusions from around the world have increased.  The loss of clinical  trial  data  from  completed  or ongoing or planned  clinical  trials  could result  in delays  in our regulatory  approval  efforts  and significantly increase our costs to recover or reproduce the data. Any failure to effectively prevent, detect and/or recover from any such access, disclosure or other loss of information, or to comply with any such current or future law related thereto, could result in legal claims or proceedings, liability or regulatory penalties under laws protecting the privacy of personal information, disrupt operations, and damage our reputation, which could adversely affect our business. 51             Our ability to utilize our net operating loss (“NOL”) carryforwards and other deferred tax assets may be limited. In  2019,  due  to  the  significant  financings  that  occurred  during  the  year,  the  Company  performed  an  analysis  under  Section  382  and  reduced  its  NOL carryforwards  to  account  for  the  ownership  changes.  As  of  December  31,  2019,  the  Company  had  $5.8  million  in  both  federal  and  state  NOL  carryforwards available  to  reduce  future  taxable  income,  if  any,  for  income  tax  purposes.  The  NOLs generated  before  2018 begin  expiring  in  2020 for  both  federal  and  state income tax purposes and those generated since do not expire. Compliance with global privacy and data security requirements could result in additional costs and liabilities to us or inhibit our ability to collect and process data globally, and the failure to comply with such requirements could have a material adverse effect on our business, financial condition or results of operations. Privacy  and  data  security  have  become  significant  issues  in  the  U.S.,  Europe  and  in  many  other  jurisdictions  where  we  conduct  or  may  in  the  future conduct our operations. The regulatory framework for the collection, use, safeguarding, sharing and transfer of information worldwide is rapidly evolving and is likely to remain uncertain for the foreseeable future. Globally, virtually every jurisdiction in which we operate has established its own data security and privacy frameworks with which we must comply. On May 25, 2018, the European General Data Protection Regulation 2016/679, which is commonly referred to as GDPR, took  effect.  GDPR  applies  to  any  company  established  in  the  European  Union  as  well  as  any  company  outside  the  European  Union  that  collects  or  otherwise processes personal data in connection with the offering goods or services to individuals in the European Union or the monitoring of their behavior. GDPR enhances data protection obligations for processors and controllers of personal data, including, for example, expanded disclosures about how personal information is to be used, limitations on retention of information, mandatory data breach notification requirements and onerous new obligations on services providers. GDPR imposes additional  obligations  and  risk  upon  our  business  and  substantially  increases  the  penalties  to  which  we  could  be  subject  in  the  event  of  any  non-compliance, including fines of up to €20 million or 4% of total worldwide annual turnover, whichever is higher. Given the breadth and depth of changes in data protection obligations,  preparing  for  and  complying  with  GDPR  requirements  has  required  and  will  continue  to  require  significant  time,  resources  and  a  review  of  our technologies, systems and practices, as well as those of any third-party collaborators, service providers, contractors or consultants that process or transfer personal data  collected  in  the  European  Union.  If  enacted,  we  will  be  subject  to  the  EU  ePrivacy  Regulation,  which  is  a  proposed  regulation  of  privacy  and  electronic communications.  In addition, we are subject to the California Consumer Privacy Act, which took effect on January 1, 2020 and imposes sweeping privacy and security obligations on many companies doing business in California and provides for substantial fines for non-compliance and, in some cases, a private right of action to consumers who are victims of data breaches involving their unredacted or unencrypted personal information. While there is currently an exception for protected  health  information  that  is  subject  to  HIPAA  and  clinical  trial  regulations,  as  currently  written,  the  CCPA  may  impact  our  business  activities.  The California  Attorney  General  has  proposed  draft  regulations  (which  have  not  been  finalized  to  date)  and  will  commence  enforcement  actions  against  violators beginning  July  1,  2020.  GDPR  and  other  changes  in  laws  or  regulations  associated  with  the  enhanced  protection  of  certain  types  of  sensitive  data,  such  as healthcare data or other personal information from our clinical trials, could lead to government enforcement actions and significant penalties against us and could have a material adverse effect on our business, financial condition or results of operations. We may be adversely affected by natural disasters and other catastrophic events, and by man-made problems such as terrorism, that could disrupt our business operations and our business continuity and disaster recovery plans may not adequately protect us from a serious disaster. Our corporate headquarters are located in Charlottesville, Virginia. If a disaster, power outage or other event occurred that prevented us from using all or a significant portion of our headquarters, that damaged critical infrastructure, such as enterprise financial systems, manufacturing resource planning or enterprise quality systems, or that otherwise disrupted operations, it may be difficult or, in certain cases, impossible for us to continue our business for a substantial period of time. Additionally, our business may be impacted by pandemics and public health emergencies, including the ongoing Coronavirus outbreak, as our business could be  shut  down  and  individuals  could  become  ill,  quarantined,  or  otherwise  unable  to  work  and/or  travel  due  to  health  reasons  or  governmental  restrictions.  Our contract  manufacturers’  and  suppliers’  facilities  are  located  in  multiple  locations,  where  other  natural  disasters  or  similar  events,  such  as  blizzards,  tornadoes, earthquakes, fires, explosions or large-scale accidents or power outages, could severely disrupt our operations and have a material adverse effect on our business, financial  condition,  operating  results  and  prospects.  In  addition,  acts  of  terrorism  and  other  geo-political  unrest  could  cause  disruptions  in  our  business  or  the businesses of our partners, manufacturers or the economy as a whole. All of the aforementioned risks may be further increased if we do not implement a disaster recovery plan or our partners’ or manufacturers’ disaster recovery plans prove to be inadequate. To the extent that any of the above should result in delays in the regulatory approval, manufacture, distribution or commercialization of our product candidates, our business, financial condition, operating results and prospects would suffer. 52               Risks Related to Our Intellectual Property We may not be able to obtain or enforce patent rights or other intellectual property rights that cover our product candidates and technologies that are of sufficient breadth to prevent third parties from competing against us. Our success with respect to our product candidates and technologies will depend in part on our ability to obtain and maintain patent protection in both the United States and other countries, to preserve our trade secrets and to prevent third parties from infringing upon our proprietary rights. Our ability to protect any of our product candidates from unauthorized or infringing use by third parties depends in substantial part on our ability to obtain and maintain valid and enforceable patents. Our patent portfolio includes patents and patent applications in the United States and foreign jurisdictions where we believe there is a market opportunity for our products. The covered technology and the scope of coverage vary from country to country. For those countries where we do not have granted patents, we may not have any ability to prevent the unauthorized use of our technologies. Any patents that we may obtain may be narrow in scope and thus easily circumvented by competitors. Further, in countries where we do not have granted patents, third parties may be able to make, use or sell products identical to or substantially similar to, our product candidates. The  patent  application  process,  also  known  as  patent  prosecution,  is  expensive  and  time-consuming,  and  we  and  our  current  or  future  licensors  and licensees may not be able to prepare, file and prosecute all necessary or desirable patent applications at a reasonable cost or in a timely manner. It is also possible that we or our current licensors, or any future licensors or licensees, will fail to identify patentable aspects of inventions made in the course of development and commercialization activities before it is too late to obtain patent protection on them. Therefore, these and any of our patents and applications may not be prosecuted and enforced in a manner consistent with the best interests of our business. It is possible that defects of form in the preparation or filing of our patents or patent applications may exist, or may arise in the future, such as with respect to proper priority claims, inventorship, claim scope or patent term adjustments. If our current licensors, or any future licensors or licensees, are not fully cooperative or disagree with us as to the prosecution, maintenance or enforcement of any patent rights, such patent rights could be compromised and we might not be able to prevent third parties from making, using and selling competing products. If there are material defects in the form or preparation of our patents or patent applications, such patents or applications may be invalid and unenforceable. Moreover, our competitors may  independently  develop  equivalent  knowledge,  methods  and  know-how.  Any  of  these  outcomes  could  impair  our  ability  to  prevent  competition  from  third parties, which may have an adverse impact on our business, financial condition and operating results. Due  to  legal  standards  relating  to  patentability,  validity,  enforceability  and  claim  scope  of  patents  covering  pharmaceutical  inventions,  our  ability  to obtain, maintain and enforce patents is uncertain and involves complex legal and factual questions. Accordingly, rights under any existing patents or any patents we  might  obtain  or  license  may  not  cover  our  product  candidates,  or  may  not  provide  us  with  sufficient  protection  for  our  product  candidates  to  afford  a commercial  advantage  against  competitive  products  or  processes,  including  those  from  branded  and  generic  pharmaceutical  companies.  In  addition,  we  cannot guarantee that any patents will issue from any pending or future patent applications owned by or licensed to us. Even if patents have issued or will issue, we cannot guarantee that the claims of these patents are or will be held valid or enforceable by the courts or will provide us with any significant protection against competitive products or otherwise be commercially valuable to us. 53                 Competitors in the fields of oncology have created a substantial amount of prior art, including scientific publications, patents and patent applications. Our ability to obtain and maintain valid and enforceable patents depends on whether the differences between our technology and the prior art allow our technology to be patentable over the prior art. Although we believe that our technology includes certain inventions that are unique and not duplicative of any prior art, we do not have outstanding issued patents covering all of the recent developments in our technology and we are unsure of the patent protection that we will be successful in obtaining, if any. Even if the patents do successfully issue, third parties may design around or challenge the validity, enforceability or scope of such issued patents or any other issued patents we own or license, which may result in such patents being narrowed, invalidated or held unenforceable. If the breadth or strength of protection provided by the patents we hold or pursue with respect to our product candidates is challenged, it could dissuade companies from collaborating with us to develop, or threaten our ability to commercialize, our product candidates. The laws of some foreign jurisdictions do not provide intellectual property rights to the same extent as in the United States and many companies have encountered significant difficulties in protecting and defending such rights in foreign jurisdictions. If we encounter such difficulties in protecting or are otherwise precluded from effectively protecting our intellectual property in foreign jurisdictions, our business prospects could be substantially harmed. The patent positions of  pharmaceutical  and  biotechnology  companies  can  be  highly  uncertain  and  involve  complex  legal  and  factual  questions  for  which  important  legal  principles remain unresolved. Changes in either the patent laws or in the interpretations of patent laws in the United States and other countries may diminish the value of our intellectual property. Accordingly, we cannot predict the breadth of claims that may be allowed or enforced in our patents or in third-party patents. The degree of future protection of our proprietary rights is uncertain. Patent protection may be unavailable or severely limited in some cases and may not adequately protect our rights or permit us to gain or keep our competitive advantage. For example: ● ● ● ● ● ● we might not have been the first to invent or the first to file the inventions covered by each of our pending patent applications and issued patents; others may independently develop similar or alternative technologies or duplicate any of our technologies; the patents of others may have an adverse effect on our business; any  patents  we  obtain  or  our  licensors’  issued  patents  may  not  encompass  commercially  viable  products,  may  not provide  us with  any competitive advantages or may be challenged by third parties; any patents we obtain or our in-licensed issued patents may not be valid or enforceable; and we may not develop additional proprietary technologies that are patentable. Patents have a limited lifespan. In the United States, the natural expiration of a patent is generally 20 years after it is filed. Various extensions may be available;  however  the  life  of  a  patent,  and  the  protection  it  affords,  is  limited.  Without  patent  protection  for  our  product  candidates,  we  may  be  open  to competition  from  generic  versions  of  our  product  candidates.  Further,  the  extensive  period  of  time  between  patent  filing  and  regulatory  approval  for  a  product candidate limits the time during which we can market a product candidate under patent protection, which may particularly affect the profitability of our early-stage product candidates. Proprietary trade secrets and unpatented know-how are also very important to our business. Although we have taken steps to protect our trade secrets and unpatented  know-how  by  entering  into  confidentiality  agreements  with  third  parties,  and  intellectual  property  protection  agreements  with  certain  employees, consultants and advisors, third parties may still obtain this information or we may be unable to protect our rights. We also have limited control over the protection of  trade  secrets  used  by  our  suppliers,  manufacturers  and  other  third  parties.  There  can  be  no  assurance  that  binding  agreements  will  not  be  breached,  that  we would have adequate remedies for any breach or that our trade secrets and unpatented know-how will not otherwise become known or be independently discovered by our competitors. If trade secrets are independently discovered, we would not be able to prevent their use. Enforcing a claim that a third party illegally obtained and is using our trade secrets or unpatented know-how is expensive and time-consuming, and the outcome is unpredictable. In addition, courts outside the United States may be less willing to protect trade secret information. 54                                     Changes in patent law could diminish the value of patents in general, thereby impairing our ability to protect our product candidates. The  United  States  has  enacted  and  is  currently  implementing  wide-ranging  patent  reform  legislation.  Further,  U.S.  Supreme  Court  rulings  have  either narrowed the scope of patent protection available in certain circumstances or weakened the rights of patent owners in certain situations. In addition to increasing uncertainty  with  regard  to  our  ability  to  obtain  patents  in  the  future,  this  combination  of  events  has  created  uncertainty  with  respect  to  the  scope  and  value  of patents, once obtained. For our U.S. patent applications containing a priority claim after March 16, 2013, there is a greater level of uncertainty in the patent law. In September 2011,  the  Leahy-Smith  America  Invents  Act,  also  known  as  the  America  Invents  Act  (“AIA”)  was  signed  into  law.  The  AIA  includes  a  number  of  significant changes to U.S. patent law, including provisions that affect the way patent applications will be prosecuted and may also affect patent litigation. The USPTO is currently developing regulations and procedures to govern administration of the AIA, and many of the substantive changes to patent law associated with the AIA. It  is  not  clear  what  other,  if  any,  impact  the  AIA  will  have  on  the  operation  of  our  business.  Moreover,  the  AIA  and  its  implementation  could  increase  the uncertainties and costs surrounding the prosecution of our patent applications and the enforcement or defense of our issued patents, all of which could have an adverse effect on our business. An important change introduced by the AIA is that, as of March 16, 2013, the United States transitioned to a “first-to-file” system for deciding which party should be granted a patent when two or more patent applications are filed by different parties claiming the same invention. A third party that files a patent application in the USPTO after that date but before us could therefore be awarded a patent covering an invention of ours even if we had made the invention before it was made by the third party. This will require us to be cognizant going forward of the time from invention to filing of a patent application. Among  some  of  the  other  changes  introduced  by  the  AIA  are  changes  that  limit  where  a  patentee  may  file  a  patent  infringement  suit  and  providing opportunities  for  third  parties  to  challenge  any  issued  patent  in  the  USPTO.  This  applies  to  all  of  our  U.S.  patents,  even  those  issued  before  March  16,  2013. Because of a lower evidentiary standard in USPTO proceedings compared to the evidentiary standard in United States federal court necessary to invalidate a patent claim, a third party could potentially provide evidence in a USPTO proceeding sufficient for the USPTO to hold a claim invalid even though the same evidence would be insufficient to invalidate the claim if first presented in a district court action. Accordingly, a third party may attempt to use the USPTO procedures to invalidate our patent claims that would not have been invalidated if first challenged by the third party as a defendant in a district court action. Depending on decisions by the U.S. Congress, the U.S. federal courts, the USPTO or similar authorities in foreign jurisdictions, the laws and regulations governing patents could change in unpredictable ways that may weaken our and our licensors’ ability to obtain new patents or to enforce existing patents we and our licensors or partners may obtain in the future. We may not be able to protect our intellectual property rights throughout the world. Filing,  prosecuting  and  defending  patents  on  our  product  candidates  in  all  countries  throughout  the  world  would  be  prohibitively  expensive.  The requirements  for  patentability  may  differ  in  certain  countries,  particularly  developing  countries.  In  addition,  the  laws  of  some  foreign  countries  do  not  protect intellectual property rights to the same extent as laws in the United States. Consequently, we may not be able to prevent third parties from practicing our inventions in all countries outside the United States. Competitors may use our technologies in jurisdictions where we have not obtained patent protection to develop their own products  and,  further,  may  export  otherwise  infringing  products  to  territories  where  we  have  patent  protection,  but  enforcement  on  infringing  activities  is inadequate. These products may compete with our products, and our patents or other intellectual property rights may not be effective or sufficient to prevent them from competing. 55                   Many companies have encountered significant problems in protecting and defending intellectual property rights in foreign jurisdictions. The legal systems of certain countries, particularly certain developing countries, do not favor the enforcement of patents and other intellectual property protection, particularly those relating to pharmaceuticals,  which could make it difficult for us to stop the infringement  of our patents or marketing of competing products in violation of our proprietary rights generally. Proceedings to enforce our patent rights in foreign jurisdictions could result in substantial costs and divert our efforts and attention from other aspects of our business, could put our patents at risk of being invalidated or interpreted narrowly and our patent applications at risk of not issuing, and could provoke third parties to assert claims against us. We may not prevail in any lawsuits that we initiate and the damages or other remedies awarded, if any, may not be commercially meaningful. In addition, certain countries in Europe and certain developing countries have compulsory licensing laws under which a patent owner may be compelled to grant licenses to third parties. In those countries, we may have limited remedies if our patents are infringed or if we are compelled to grant  a  license  to  our  patents  to  a  third  party,  which  could  materially  diminish  the  value  of  those  patents.  This  could  limit  our  potential  revenue  opportunities. Accordingly,  our  efforts  to  enforce  our  intellectual  property  rights  around  the  world  may  be  inadequate  to  obtain  a  significant  commercial  advantage  from  the intellectual  property that we own or license. Finally, our ability to protect and enforce our intellectual  property rights may be adversely affected by unforeseen changes in foreign intellectual property laws. Obtaining and maintaining our patent protection depends on compliance with various procedural, document submission, fee payment and other requirements imposed by governmental patent agencies, and our patent protection could be reduced or eliminated for non-compliance with these requirements. Periodic  maintenance  and  annuity  fees  on  any  issued  patent  are  due  to  be  paid  to  the  USPTO  and  foreign  patent  agencies  in  several  stages  over  the lifetime of the patent. The USPTO and various foreign governmental patent agencies require compliance with a number of procedural, documentary, fee payment and other similar provisions during the patent application process. While an inadvertent lapse can in many cases be cured by payment of a late fee or by other means in accordance with the applicable rules, there are situations in which noncompliance can result in abandonment or lapse of the patent or patent application, resulting in partial or complete loss of patent rights in the relevant jurisdiction. Non-compliance events that could result in abandonment or lapse of a patent or patent  application  include  failure  to  respond  to  official  actions  within  prescribed  time  limits,  non-payment  of  fees  and  failure  to  properly  legalize  and  submit formal documents. If we or our licensors fail to maintain the patents and patent applications covering our product candidates, our competitors might be able to enter the market, which would have an adverse effect on our business. If we are sued for infringing intellectual property rights of third parties, it will be costly and time-consuming, and an unfavorable outcome in that litigation could have a material adverse effect on our business. Our commercial success depends upon our ability to develop, manufacture, market and sell our product candidates and use our proprietary technologies without infringing the proprietary rights of third parties. We cannot assure you that marketing and selling such candidates and using such technologies will not infringe existing or future patents. Numerous U.S. and foreign issued patents and pending patent applications owned by third parties exist in the fields relating to our product candidates. As the biotechnology and pharmaceutical industries expand and more patents are issued, the risk increases that others may assert that our product candidates, technologies or methods of delivery or use infringe their patent rights. Moreover, it is not always clear to industry participants, including us, which  patents  cover  various  drugs,  biologics,  drug  delivery  systems  or  their  methods  of  use,  and  which  of  these  patents  may  be  valid  and  enforceable.  Thus, because of the large number of patents issued and patent applications filed in our fields, there may be a risk that third parties may allege they have patent rights encompassing our product candidates, technologies or methods. In  addition,  there  may  be  issued  patents  of  third  parties  that  are  infringed  or  are  alleged  to  be  infringed  by  our  product  candidates  or  proprietary technologies. Because some patent applications in the United States may be maintained in secrecy until the patents are issued, because patent applications in the United States and many foreign jurisdictions are typically not published until eighteen (18) months after filing and because publications in the scientific literature often lag behind actual discoveries, we cannot be certain that others have not filed patent applications for technology covered by our own and in-licensed issued patents or our pending applications. Our competitors may have filed, and may in the future file, patent applications covering our product candidates or technology similar to ours. Any such patent application may have priority over our own and in-licensed patent applications or patents, which could further require us to obtain rights to issued patents covering such technologies. If another party has filed a U.S. patent application on inventions similar to those owned or in-licensed to us, we or, in the case of in-licensed technology, the licensor may have to participate, in the United States, in an interference proceeding to determine priority of invention. 56                 We may be exposed to, or threatened with, future litigation by third parties having patent or other intellectual property rights alleging that our product candidates or proprietary technologies infringe such third parties’ intellectual property rights, including litigation resulting from filing under Paragraph IV of the Hatch-Waxman  Act. These lawsuits could claim  that there are existing patent rights for such drug and this type of litigation  can be costly and could adversely affect our operating results and divert the attention of managerial and technical personnel, even if we do not infringe such patents or the patents asserted against us are  ultimately  established  as  invalid.  There  is  a  risk  that  a  court  would  decide  that  we  are  infringing  the  third  party’s  patents  and  would  order  us  to  stop  the activities covered by the patents. In addition, there is a risk that a court will order us to pay the other party damages for having violated the other party’s patents. There  is  a  substantial  amount  of  litigation  involving  patent  and  other  intellectual  property  rights  in  the  biotechnology  and  pharmaceutical  industries generally. To date, no litigation asserting infringement claims has been brought against us. If a third party claims that we infringe its intellectual property rights, we may face a number of issues, including: ● ● ● ● ● infringement and other intellectual property claims which, regardless of merit, may be expensive and time-consuming to litigate and may divert our management’s attention from our core business; substantial damages for infringement, which we may have to pay if a court decides that the product or technology at issue infringes or violates the third party’s rights, and if the court finds that the infringement was willful, we could be ordered to pay treble damages and the patent owner’s attorneys’ fees; a court prohibiting us from selling or licensing the product or using the technology unless the third party licenses its intellectual property rights to us, which it is not required to do; if a license is available from a third party, we may have to pay substantial royalties or upfront fees or grant cross-licenses to intellectual property rights for our products or technologies; and redesigning  our  products  or  processes  so  they  do  not  infringe,  which  may  not  be  possible  or  may  require  substantial  monetary expenditures and time. Some of our competitors may be able to sustain the costs of complex patent litigation more effectively than we can because they have substantially greater resources. In addition, any uncertainties resulting from the initiation and continuation of any litigation could harm our ability to raise additional funds or otherwise adversely affect our business, financial condition, operating results and prospects. Because we may in the future rely on certain third-party licensors and partners, if one of those licensors or partners is sued for infringing a third party’s intellectual  property  rights,  our  business,  financial  condition,  operating  results  and  prospects  could  suffer  in  the  same  manner  as  if  we  were  sued  directly.  In addition to facing litigation risks, we may agree in the future to indemnify certain third-party licensors and partners against claims of infringement caused by our proprietary technologies, and we may enter into cost-sharing agreements with some our licensors and partners that could require us to pay some of the costs of patent litigation brought against those third parties whether or not the alleged infringement is caused by our proprietary technologies. In certain instances, these cost-sharing  agreements  could  also  require  us  to  assume  greater  responsibility  for  infringement  damages  than  would  be  assumed  just  on  the  basis  of  our technology. 57                                 The occurrence of any of the foregoing could adversely affect our business, financial condition, operating results and prospects. We may become involved in lawsuits to protect or enforce our patents or other intellectual property which could be expensive and time-consuming. Competitors may infringe our intellectual property, including our patents. As a result, we may be required to file infringement claims to stop third-party infringement or unauthorized use. This can be expensive, particularly for a company of our size, and time-consuming. In addition, in an infringement proceeding, a court may decide that a patent of ours is not valid or is unenforceable, or may refuse to stop the other party from using the technology at issue on the grounds that our patent claims do not cover its technology or that the factors necessary to grant an injunction against an infringer are not satisfied. An adverse determination of any litigation or other proceedings could put one or more of our patents at risk of being invalidated, interpreted narrowly or amended such that they do not cover our  product  candidates.  Moreover,  such  adverse  determinations  could  put  our  patent  applications  at  risk  of  not  issuing,  or  issuing  with  limited  and  potentially inadequate scope to cover our product candidates or to prevent others from marketing similar products. Interference, derivation or other proceedings brought at the USPTO may be necessary to determine the priority or patentability of inventions with respect to our patent applications or those of our licensors or potential partners. Litigation or USPTO proceedings brought by us may fail or may be invoked against us by third parties. Even if we are successful, domestic or foreign litigation or USPTO or foreign patent office proceedings may result in substantial costs and distraction to our management. We may not be able, alone or with our licensors or potential partners, to prevent misappropriation of our proprietary rights, particularly in countries where the laws may not protect such rights as fully as in the United States. Furthermore, because of the substantial amount of discovery required in connection with intellectual property litigation or other proceedings, there is a risk that some of our confidential information could be compromised by disclosure during this type of litigation or other proceedings. In addition, during the course of this kind of litigation or proceedings, there could be public announcements of the results of hearings, motions or other interim proceedings or developments or public access to related documents. If investors perceive these results to be negative, the market price for common stock could be significantly harmed. We may be subject to claims that our employees, consultants or independent contractors have wrongfully used or disclosed to us alleged trade secrets of their former employers or their former or current customers. As  is  common  in  the  biotechnology  and  pharmaceutical  industries,  certain  of  our  employees  were  formerly  employed  by  other  biotechnology  or pharmaceutical companies, including our competitors or potential competitors. Moreover, we engage the services of consultants to assist us in the development of our  product  candidates,  many  of  whom  were  previously  employed  at  or  may  have  previously  been  or  are  currently  providing  consulting  services  to,  other biotechnology or pharmaceutical companies, including our competitors or potential competitors. We may be subject to claims that these employees and consultants or  we  have  inadvertently  or  otherwise  used  or  disclosed  trade  secrets  or  other  proprietary  information  of  their  former  employers  or  their  former  or  current customers. Although we have no knowledge of any such claims being alleged to date, if such claims were to arise, litigation may be necessary to defend against any  such  claims.  Even  if  we  are  successful  in  defending  against  any  such  claims,  any  such  litigation  could  be  protracted,  expensive,  a  distraction  to  our management team, not viewed favorably by investors and other third parties and may potentially result in an unfavorable outcome. 58                   Risks Related to Ownership of Our Common Stock and Other Securities If we cannot regain compliance with the Nasdaq Capital Market continued listing standards and other Nasdaq rules, our common stock could be delisted, which would harm our business, the trading price of our common stock, our ability to raise additional capital and the liquidity of the market for our common stock. Our common stock is currently listed on the Nasdaq Capital Market. To maintain the listing of our common stock on the Nasdaq Capital Market, we are required to meet certain listing requirements, including, among others, either: (i) a minimum closing bid price of $1.00 per share, a market value of publicly held shares (excluding shares held by our executive officers, directors and 10% or more stockholders) of at least $1 million and stockholders’ equity of at least $2.5 million; or (ii) a minimum closing bid price of $1.00 per share, a market value of publicly held shares (excluding shares held by our executive officers, directors and 10% or more stockholders) of at least $1 million and a total market value of listed securities of at least $35 million. There is no assurance that we will continue to meet the minimum closing price requirement and other listing requirements. For example, on December 11, 2019, we received a written notice from the staff (the “Staff”) of the Listing Qualifications Department of The Nasdaq Stock Market, LLC (“Nasdaq”) indicating that we were not in compliance with Nasdaq Listing Rule 5550(a)(2) because the bid price for our common stock had closed below $1.00 per share for the previous 30 consecutive business days. In accordance with Nasdaq Listing Rule 5810(c)(3)(A), we have 180 calendar days from the date of such notice, or until June 8, 2020, to regain compliance with the minimum bid price requirement. To regain compliance, the bid price for our common stock must close at $1.00 per share or more for a minimum of 10 consecutive business days. Nasdaq’s written notice has no effect on the listing or trading of our common stock at this time, and we are currently  evaluating  our  alternatives  to  resolve  this  listing  deficiency.  If  necessary  to  regain  compliance  with  Nasdaq  listing  standards,  we  intend,  subject  to approval of our board of directors and shareholders, to implement  a reverse  stock split. However, there can be no assurance  that the reverse  stock split will be approved or will result in a sustained higher stock price that will allow us to meet the Nasdaq stock price listing requirements, and there is no guarantee we will continue to satisfy the other Nasdaq Capital Market continued listing standards. In addition, on December 17, 2019, we received a public reprimand letter (the “Letter”) from the Staff. The Letter notified us that our recent offering of 5,104,429 shares of our common stock, pre-funded warrants to purchase 6,324,143 shares of our common stock and warrants to purchase 22,857,144 shares of our common stock completed on November 13, 2019 (the “November 2019 Offering”) did not satisfy Nasdaq Listing Rule 5635(d) because (a) the Staff determined that the November 2019 Offering was not a “public offering” as defined in Nasdaq Listing Rule IM-5635-3 and (b) more than 20% of our pre-Offering shares of common stock were issued in the November 2019 Offering at a price calculated by the Staff to be less than minimum price required in an offering that did not meet the definition of a “public offering”. As a consequence, the Staff determined that approval by our shareholders was required for the November 2019 Offering, and because such shareholder approval was not received, we violated the Nasdaq’s shareholder approval rules. The Staff determined delisting our common stock was not an appropriate sanction and closed this matter by issuing the Letter in accordance with Nasdaq Listing Rule 5810(c)(4). The receipt of the Letter has no effect on the listing of our common stock. The trading volume of our Common Stock has historically been low and extremely volatile, which may result in decreased periods of liquidity or large, short-term fluctuations in our stock price. The number of shares of our Common Stock being traded on a daily basis has historically been low and extremely volatile. The quotation of our common stock on the Nasdaq Capital Market does not assure that a meaningful, consistent and liquid trading market currently exists. Any holder of our common stock wishing to sell his, her or its shares may cause a significant fluctuation in the trading price of our common stock. In addition,  low trading  volume  of a stock  increases  the  possibility  that,  despite  rules against  such activity,  the price  of the stock may be manipulated  by persons acting  in  their  own  self-interest.  We  may  not  have  adequate  market  makers  and  market  making  activity  to  prevent  manipulation  in  our  common  stock.  Such volatility may be the result of broad market and industry factors. In addition to market and industry factors, the price and trading volume for common stock may be highly volatile for factors specific to our own operations, many of which are beyond our control, including those described elsewhere in this annual report on Form 10-K and our other public filings. 59                     Future issuances of our common stock or securities convertible into our common stock may depress the market price of our common stock. We  need  to  raise  substantial  additional  funds  to  continue  our  operations,  fund  additional  clinical  trials  of  our  product  candidates  and  potentially commercialize our product candidates. We plan to continue to finance our operations with a combination of equity issuances, debt arrangements and a possible partnership or license of development and/or commercialization rights to our product candidates. Issuances of a substantial number of shares of common stock or securities convertible into common stock in the public or private market could occur at any time. Any issuance, or the perception in the market that the holders of a large number of shares intend to sell shares, could reduce the market price of common stock. If a large number of shares of common stock or securities convertible into common stock are sold in the public market, the sales could reduce the trading price of common stock and impede our ability to raise future capital. In  December  2019,  the  Company  completed  an  offering  (the  “December  2019  Offering”)  of  6,266,787  shares  of  its  common  stock  and  warrants  to purchase  6,266,787  shares  of  common  stock.  The  shares  of  common  stock  and  warrants  were  sold  for  a  combined  purchase  price  of  $0.5585  per  share  for  net proceeds of $3.0 million. The December 2019 Offering warrants are exercisable beginning on the date of their issuance until June 13, 2025 at an initial exercise price equal to $0.4335 per share. In addition, at the closing of the December 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 313,339 shares of common stock to designees of the placement agent. The placement agent's warrants have an exercise price of $0.6981 per share, a term of five years from the date of issuance and otherwise substantially similar terms to the form of the investor warrant. In November 2019, the Company completed the November 2019 Offering of 5,104,429 shares of its common stock, 6,324,143 pre-funded warrants each to purchase one share of common stock, together with warrants to purchase up to 22,857,144 shares of common stock at a combined public offering price of $0.35 per share and associated warrants for total net proceeds of $3.3 million. The warrants were issued with an exercise price of $0.35 per warrant and are exercisable beginning on their date of issuance. Of the warrants issued, 11,428,572 have an original term of 18 months and 11,428,572 have an original term of 5 years. During the year ended December 31, 2019, 11,091,716 of those warrants were exercised for proceeds of approximately $3.9 million. In addition, at the closing of the November 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 571,429 shares of common stock to designees of the placement agent. The placement agent's warrants have an exercise price of $0.4375 per share, a term of five years from the date of issuance and otherwise substantially similar terms to the form of the investor warrant. In May 2019, the Company completed a registered direct public offering (the “May 2019 Offering”) of 1,317,060 shares of common stock and a private placement  of  warrants  to  purchase  1,317,060  shares  of  common  stock.  The  shares  of  common  stock  and  warrants  were  sold  for  a  combined  purchase  price  of $4.895 for total net proceeds of $5.6 million. The warrants are exercisable beginning on the date of their issuance until November 29, 2024 at an initial exercise price equal to $5.00. In addition, at the closing of the May 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 65,853 shares of common stock to designees of the placement  agent.  The  placement  agent's  warrants  have  an  exercise  price  of  $6.11875  per  share,  a  term  of  5  years  from  the  date  of  issuance  and  otherwise substantially similar terms to the form of the investor warrant. As of December 31, 2019, we had warrants outstanding to purchase a total of 22,385,141 shares of our common stock. As of March 10, 2020, the exercise price on all of our outstanding warrants exceeded our market price per share of common stock, except for 10,866,357  outstanding  warrants  issued  in  the  November  2019  Offering.  Also,  if  our  market  price  increases  above  the  exercise  price  on  some  or  all  of  our remaining  outstanding  warrants,  holders  of  the  warrants  may  exercise  the  warrants  and  sell  the  underlying  common  stock,  depressing  our  price  per  share  of common stock. In addition, pursuant to our 2015 Equity Incentive Plan, as amended, our compensation committee is authorized to grant equity-based incentive awards to our directors, executive officers and other employees and service providers, including officers, employees and service providers of our subsidiaries and affiliates. As of March 10, 2020, the number of shares of our common stock we have reserved for issuance under our 2015 Equity Incentive Plan is 387,355 and future option grants and issuances of common stock under our 2015 Equity Incentive Plan will dilute the percentage ownership of our investors and may adversely affect the market price of our common stock. 60                         If we fail to maintain an effective system of internal control over financial reporting, we may not be able to accurately report our financial results or prevent fraud. As a result, stockholders could lose confidence in our financial and other public reporting, which would harm our business and the trading price of common stock. Effective internal controls over financial reporting are necessary for us to provide reliable financial reports and, together with adequate disclosure controls and procedures, are designed to prevent fraud. Any failure to implement required new or improved controls, or difficulties encountered in their implementation, could  cause  us  to  fail  to  meet  our  reporting  obligations.  Ineffective  internal  controls  could  also  cause  investors  to  lose  confidence  in  our  reported  financial information, which could have a negative effect on the trading price of common stock. In addition, any future testing by us conducted in connection with Section 404 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002, as amended (“SOX”), or any required subsequent testing by our independent registered public accounting firm, may reveal deficiencies in our internal controls over financial reporting that are deemed to be material weaknesses or that may require prospective or retroactive changes to our consolidated financial statements or identify other areas for further attention or improvement. We are required, pursuant to Section 404 of SOX, to furnish a report by management on, among other things, the effectiveness of our internal control over financial  reporting  as  of  December  31,  2019.  However,  our  independent  registered  public  accounting  firm  is  not  required  to  attest  to  the  effectiveness  of  our internal  control  over  financial  reporting  pursuant  to  Section  404.  Under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  Chief  Executive  Officer  and  Chief Financial Officer our management conducted an evaluation of the effectiveness of our internal control over financial reporting based on the framework in Internal Control-Integrated  Framework  (2013)  issued  by  the  Committee  of  Sponsoring  Organizations  of  the  Treadway  Commission.  Based  on  that  evaluation,  our management concluded that our internal control over financial reporting was effective as of December 31, 2019. An independent assessment of the effectiveness of our internal controls could detect problems that our management’s assessment might not. Undetected material weaknesses in our internal controls could lead to financial statement restatements and require us to incur the expense of remediation. Our disclosure controls and procedures may not prevent or detect all errors or acts of fraud. We are subject to the periodic reporting requirements of the Exchange Act. Our disclosure controls and procedures are designed to reasonably assure that information  required  to  be  disclosed  by  us  in  reports  we  file  or  submit  under  the  Exchange  Act  is  accumulated  and  communicated  to  management,  recorded, processed, summarized and reported within the time periods specified in the rules and forms of the SEC. We believe that any disclosure controls and procedures or internal controls and procedures, no matter how well conceived and operated, can provide only reasonable, not absolute, assurance that the objectives of the control system are met. These inherent limitations include the realities that judgments in decision-making can be faulty, and that breakdowns can occur because of simple error or mistake. Additionally, controls can be circumvented by the individual acts of some persons, by collusion of two or more people or by an unauthorized override of the controls. Accordingly, because of the inherent limitations in our control system, misstatements due to error or fraud may occur and not be detected. We incur significant costs as a result of our public company status and devote substantial management time to operating as a public company. As  a  public  company,  we  incur  significant  legal,  accounting  and  other  expenses  to  comply  with  the  reporting  requirements  of  the  Exchange  Act  and applicable requirements of SOX and the Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act, as well as rules and regulations subsequently implemented by the SEC and Nasdaq, including the establishment and maintenance of effective disclosure and financial controls, changes in corporate governance practices and required  filing  of  annual,  quarterly  and  current  reports  with  respect  to  our  business  and  operating  results.  These  requirements  increase  our  legal  and  financial compliance  costs  and  make  some  activities  more  time-consuming  and  costly.  In  addition,  our  management  and  other  personnel  devote  significant  time  and attention to these public company requirements, which diverts their time attention from operational and other business matters. 61                   Delaware law and provisions in our restated articles of incorporation and restated bylaws could make a merger, tender offer or proxy contest difficult, thereby depressing the trading price of Common Stock. The anti-takeover provisions under Delaware corporate law may discourage, delay or prevent a change of control by prohibiting us from engaging in a business combination with stockholders owning in excess of 15 percent (15%) of our outstanding voting stock for a period of three years after the person becomes an  interested  stockholder,  even  if  a  change  of  control  would  be  beneficial  to  our  existing  stockholders.  In  addition,  our  restated  articles  of  incorporation  and restated bylaws contain provisions that may make the acquisition of our company more difficult, including the following: • • • • • provide that  only our Board will have the right  to fill a vacancy created  by the expansion of our Board or the  resignation,  death or removal  of a director, which prevents stockholders from being able to fill vacancies on our Board; provide that only our Chairman of the Board, our Chief Executive Officer or a majority of our Board will be authorized to call a special meeting of stockholders; authorize  the  issuance  of  undesignated  preferred  stock,  the  terms  of  which  may  be  established  and  shares  of  which  may  be  issued  without stockholder approval, and which may include rights superior to the rights of the holders of common stock; provide that our Board is expressly authorized to make, alter or repeal our bylaws; and establish advance notice requirements for nominations for elections to our Board or for proposing matters that can be acted upon by stockholders at stockholder meetings. These provisions could also discourage proxy contests and make it more difficult for our stockholders to elect directors of their choosing so as to cause us to take certain corporate actions our stockholders may desire to take. Our bylaws designate the Court of Chancery of the State of Delaware as the sole and exclusive forum for certain types of actions and proceedings that may be initiated by our stockholders, which could limit our stockholders’ ability to obtain a favorable judicial forum for disputes with us or our directors, officers or employees. Our  bylaws  provide  that,  subject  to  limited  exceptions,  the  Court  of  Chancery  of  the  State  of  Delaware  will  be  the  sole  and  exclusive  forum  for  any derivative action or proceeding brought on our behalf, any action asserting a claim of breach of a fiduciary duty owed by any of our directors, officers or other employees  to  us  or  our  stockholders,  any  action  asserting  a  claim  against  us  arising  pursuant  to  any  provision  of  the  Delaware  General  Corporation  Law,  our certificate of incorporation or our bylaws or any other action asserting a claim against us that is governed by the internal affairs doctrine. Any person or entity purchasing  or  otherwise  acquiring  any  interest  in  shares  of  our  capital  stock  shall  be  deemed  to  have  notice  of  and  to  have  consented  to  the  provisions  of  our certificate  of  incorporation  described  above.  This  choice  of  forum  provision  may  limit  a  stockholder’s  ability  to  bring  a  claim  in  a  judicial  forum  that  it  finds favorable  for  disputes  with  us  or  our  directors,  officers  or  other  employees,  which  may  discourage  such  lawsuits  against  us  and  our  directors,  officers  and employees. Alternatively, if a court were to find these provisions of our certificate of incorporation inapplicable to, or unenforceable in respect of, one or more of the specified types of actions or proceedings, we may incur additional costs associated with resolving such matters in other jurisdictions, which could adversely affect our business and financial condition. 62                                 If securities or industry analysts do not publish research or publish inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price and trading volume could decline. The trading market for common stock will depend in part on the research and reports that securities or industry analysts publish about us or our business. We do not currently have and may never obtain research coverage by securities and industry analysts. If no securities or industry analysts commence coverage of our company, the trading price for common stock would be negatively impacted. If we obtain securities or industry analyst coverage and if one or more of the analysts who covers us downgrades our stock or publishes inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price would likely decline. If one or more of these analysts ceases coverage of us or fails to publish reports on us regularly, demand for common stock could decrease, which could cause our stock price and trading volume to decline. If securities or industry analysts do not publish research or publish inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price and trading volume could decline. The trading market for common stock will depend in part on the research and reports that securities or industry analysts publish about us or our business. We do not currently have and may never obtain research coverage by securities and industry analysts. If no securities or industry analysts commence coverage of our company, the trading price for common stock would be negatively impacted. If we obtain securities or industry analyst coverage and if one or more of the analysts who covers us downgrades our stock or publishes inaccurate or unfavorable research about our business, our stock price would likely decline. If one or more of these analysts ceases coverage of us or fails to publish reports on us regularly, demand for common stock could decrease, which could cause our stock price and trading volume to decline. We may be at an increased risk of securities litigation, which is expensive and could divert management attention. The market price of our common stock may be volatile, and in the past companies that have experienced volatility in the market price of their stock have been  subject  to  securities  class  action  litigation.  We  may  be  the  target  of  this  type  of  litigation  in  the  future.  Securities  litigation  against  us  could  result  in substantial costs and divert our management’s attention from other business concerns, which could seriously harm our business. We have never paid dividends on our capital stock, and we do not anticipate paying any cash dividends in the foreseeable future. We have never declared nor paid cash dividends on our capital stock. We currently intend to retain any future earnings, if any, to finance the operation and expansion of our business, and we do not expect to declare or pay any dividends in the foreseeable future. Consequently, stockholders must rely on sales of their common stock after price appreciation, which may never occur, as the only way to realize any future gains on their investment. 63                   ITEM 1B. UNRESOLVED STAFF COMMENTS None. ITEM 2. PROPERTIES Our principal executive office is located in a leased facility in Charlottesville, Virginia, where we lease approximately 8,000 square feet of office space for approximately $10,000 per month. ITEM 3. LEGAL PROCEEDINGS From time to time, we are subject to various pending or threatened legal actions and proceedings, including those that arise in the ordinary course of its business,  which  may  include  employment  matters,  breach  of  contract  disputes  and  stockholder  litigation.  Such  actions  and  proceedings  are  subject  to  many uncertainties  and  to  outcomes  that  are  not  predictable  with  assurance  and  that  may  not  be  known  for  extended  periods  of  time.  We  record  a  liability  in  our consolidated financial statements for costs related to claims, including future legal costs, settlements and judgments, when we have assessed that a loss is probable and  an  amount  can  be  reasonably  estimated.  If  the  reasonable  estimate  of  a  probable  loss  is  a  range,  we  record  the  most  probable  estimate  of  the  loss  or  the minimum  amount  when  no  amount  within  the  range  is  a  better  estimate  than  any  other  amount.  We  disclose  a  contingent  liability  even  if  the  liability  is  not probable or the amount is not estimable, or both, if there is a reasonable possibility that a material loss may have been incurred. In the opinion of management, as of the date hereof, the amount of liability, if any, with respect to these matters, individually or in the aggregate, will not materially affect our consolidated results of operations, financial position or cash flows. On August 7, 2014, a complaint was filed in the Superior Court of Los Angeles County, California by Paul Feller, the Company’s former Chief Executive Officer under the caption Paul Feller v. RestorGenex Corporation, Pro Sports & Entertainment, Inc., ProElite, Inc. and Stratus Media Group, GmbH (Case No. BC553996).  The  complaint  asserts  various  causes  of  action,  including,  among  other  things,  promissory  fraud,  negligent  misrepresentation,  breach  of  contract, breach of employment agreement, breach of the covenant of good faith and fair dealing, violations of the California Labor Code and common counts. The plaintiff is seeking, among other things, compensatory damages in an undetermined amount, punitive damages, accrued interest and an award of attorneys’ fees and costs. On December 30, 2014, we filed a petition to compel arbitration and a motion to stay the action. On April 1, 2015, the plaintiff filed a petition in opposition to our petition  to  compel  arbitration  and  a  motion  to  stay  the  action.  After  a  hearing  for  the  petition  and  motion  on  April  14,  2015,  the  Court  granted  our  petition  to compel arbitration and a motion to stay the action. On January 8, 2016, the plaintiff filed an arbitration demand with the American Arbitration Association. On November 19, 2018 at an Order to Show Cause Re Dismissal Hearing, the Court found sufficient grounds not to dismiss the case, and an arbitration hearing has been scheduled for November 2020. We believe this matter is without merit and we intend to defend the arbitration vigorously. Because this matter is in an early stage, we are unable to predict its outcome and the possible loss or range of loss, if any, associated with its resolution or any potential effect the matter may have on our financial position. Depending on the outcome or resolution of this matter, it could have a material effect on our financial position. 64                   ITEM 4. MINE SAFETY DISCLOSURES None. ITEM 5. Market Price PART II MARKET FOR REGISTRANT’S COMMON EQUITY, RELATED STOCKHOLDER MATTERS AND ISSUER PURCHASES OF EQUITY SECURITIES Our common stock trades publicly on the Nasdaq Capital Market under the symbol “DFFN.” Number of Record Holders As of March 10, 2020, there were 480 record holders of our common stock. This does not include beneficial owners of our common stock whose stock is held in nominee or “street name”. Dividends To date, we have not declared or paid any cash dividends on our common stock and do not intend to do so in the near future. Securities Authorized for Issuance Under Equity Compensation Plans For certain information concerning securities authorized for issuance under our equity compensation plan, see Item 12 — Security Ownership of Certain Beneficial Owners and Management and Related Stockholder Matters. Recent Sales of Unregistered Equity Securities None Issuer Purchases of Equity Securities During the fourth quarter ended December 31, 2019, we did not purchase any shares of our common stock or other Diffusion equity securities. Our Board of Directors has not authorized any repurchase plan or program for the purchase of shares of our common stock or other securities on the open market or otherwise. 65                                         ITEM 6. SELECTED FINANCIAL DATA Item 6 is not applicable to us as a smaller reporting company and has been omitted. ITEM 7. MANAGEMENT’S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS Introduction This  Management’s  Discussion  and  Analysis  provides  material  historical  and  prospective  disclosures  intended  to  enable  investors  and  other  users  to assess our financial condition and results of operations. Statements that are not historical are forward-looking and involve risks and uncertainties discussed under the  headings  “Part I. Item 1. Business—Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements”  and  “Part I. Item 1A. Risk Factors”  of  this  report.  The following discussion of our results of operations and financial condition should be read in conjunction with our financial statements and the related notes thereto included elsewhere in this report. These risks could cause our actual results to differ materially from any future performance suggested below. Business Overview We are a clinical stage biotechnology company developing new treatments for life threatening conditions by improving the body’s ability to bring oxygen to the areas where it is needed most. We are developing our lead product candidate, transcrocetinate sodium, also known as trans sodium crocetinate (“TSC”), for use in those life-threatening conditions in which cellular oxygen deprivation (“hypoxia”) is the basis for significant unmet medical needs. TSC is designed to safely and selectively target and re-oxygenate the micro-environment of hypoxic cells, and can potentially be used in many indications, including stroke, oncology and cardiovascular disease. In stroke, TSC helps promote the diffusion of oxygen into those brain cells in which oxygen-deprivation causes neuronal death resulting in patient mortality or morbidity. In cancer, TSC re-oxygenates treatment-resistant cancerous tissue, making the cancer cells up to three times more susceptible to the therapeutic effects of standard-of-care radiation therapy and chemotherapy. A range of tissue types, including both normal and cancerous cells, has been shown to be safely re-oxygenated in our preclinical and clinical studies using TSC’s  novel  mechanism  of  action.  We  believe  TSC’s  ability  to  re-oxygenate  normal  (i.e.  non-cancerous)  tissue  that  has  become  oxygen-deprived  provides opportunities for new therapeutic approaches to conditions ranging from stroke and emergency medicine to cardiovascular and neurodegenerative diseases. In the treatment of cancerous tissue, we believe TSC’s therapeutic potential to lessen the tumors treatment resistance to radiation and chemo-therapy is not limited to one specific tumor type, thereby making it potentially useful to improve standard-of-care treatments in many life-threatening cancers. Given TSC's safety profile and animal data, we could, with appropriate funding, move directly into Phase 2 studies for TSC in other cancers. The successful completion of trials for TSC or any other potential product candidate in these or any other indication is dependent upon our ability to further raise necessary capital. We  believe  that  TSC  has  potential  applications  in  stroke  and  emergency  medicine.  In  stroke,  a  Phase  2  trial  in  cooperation  with  the  University  of California Los Angeles (UCLA) and the University of Virginia (UVA) to test TSC in the treatment of acute ischemic or hemorrhagic stroke is currently enrolling patients. Stroke is the 5th leading cause of death in the U.S. and the No. 1 cause of adult disability. Our stroke trial, which features in-ambulance dosing of TSC, is named the “PreHospital Acute Stroke Therapy - TSC” (PHAST - TSC) study, and is expected to enroll 160 patients, with 80 in the treatment arm and 80 in the control arm. We believe in-ambulance dosing of TSC will significantly cut the time in which the stroke-related oxygen deprivation to brain cells goes untreated, potentially leading to a better outcome for stroke victims treated in this manner. Subject to receipt of adequate funding to complete the PHAST – TSC trial, we expect to complete enrollment during the second half of 2021. Our  oncology  program  targets  TSC  against  treatment-resistant  brain  cancer.  A  Phase  2  clinical  program,  completed  in  the  second  quarter  of  2015, evaluated 59 patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (“GBM”), a particularly deadly form of primary brain cancer. GBM affects approximately 12,000 patients annually in the United States and approximately 35,000 patients annually worldwide. This open label, historically controlled study demonstrated a favorable  safety  and efficacy  profile  for TSC when combined  with GBM’s standard of care, including a 37% improvement  in overall  survival over the control group at two years. A particularly strong efficacy signal was seen in the inoperable patients, where survival of TSC-treated patients at two years was increased by almost four-fold over the controls. In December 2017, the Company initiated the INvestigation of TSC Against Cancerous Tumors (INTACT) Phase 3 trial in the newly diagnosed inoperable GBM patient population. The trial is designed to enroll 236 patients in total, with 118 in the treatment arm and 118 in the control arm. 66                         The  trial  began  with  an  FDA-mandated  open  label  8  patient  safety  run-in  for  which  enrollment  has  completed  and  is  now  closed.  With  the  FDA’s permission,  a  total  of  19  patients  were  enrolled  to  ensure  that  at  least  8  complete  data  sets  meeting  the  FDA’s  specified  4-month  exposure  period  would  be available for review. The INTACT Trial Data Safety Monitoring Board (DSMB) met in the third quarter of 2019 and, based on their analysis, recommended that the study be continued. The DSMB concluded that no adverse safety signal had been observed, and unanimously recommended continuing the study as planned using  the  highest  tested  dose  of  TSC  -  1.5  mg/kg  -  during  the  adjuvant  treatment  chemotherapy  period  with  temozolomide.  The  Company  believes  that  a preliminary efficacy signal was also received.  A total of 10 patients were enrolled into the higher dose cohorts and 9 in the lower dose cohorts. In the higher dose patients, where the best results were expected, 3 discontinued treatment before meeting the FDA exposure period criteria.  Of the 7 patients who met the criteria, 5 remain alive as of March 12, 2020.  Commencement of enrollment in the randomization portion of the INTACT Phase 3 Trial is contingent upon our entering into a strategic partnership providing the necessary resources to undertake the full trial. In addition to the TSC programs, we are exploring alternatives regarding how best to capitalize upon our product candidate RES-529, which may include possible out-licensing and other options. RES-529 is a novel PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase 1 clinical trials for age-related macular degeneration and was in preclinical development in oncology, specifically GBM. RES-529 has shown activity in both in vitro and in vivo glioblastoma animal models and has been demonstrated to be orally bioavailable and capable of crossing the blood brain barrier. Critical Accounting Policies Certain of our critical  accounting estimates require the application of significant judgment by management in selecting the appropriate assumptions in determining the estimate. By their nature, these judgments are subject to an inherent degree of uncertainty. We develop these judgments based on our historical experience, terms of existing contracts, our observance of trends in the industry and information available from other outside sources, as appropriate. Actual results may  differ  from  these  judgments  under  different  assumptions  or  conditions.  Different,  reasonable  estimates  could  have  been  used  for  the  current  period. Additionally,  changes  in  accounting  estimates  are  reasonably  likely  to  occur  from  period  to  period.  Both  of  these  factors  could  have  a  material  impact  on  the presentation of our financial condition, changes in financial condition or results of operations. We believe the following accounting estimate is the most critical to aid in fully understanding and evaluating our financial statements as they require our most subjective or complex judgments: Intangible Assets Our sole intangible asset as of December 31, 2019 consists of an in-process research and development (“IPR&D”) intangible asset acquired in 2016. The fair value of the IPR&D asset was determined as of the acquisition date using the cost approach, which establishes a value based on the cost of reproducing or replacing the asset, often referred to as current replacement cost. The cost approach was chosen as we were not able to estimate an income stream attributable to the IPR&D asset given the fact that the related products have only completed limited preclinical and clinical trials and the timeline to commercial viability, if the FDA approval process is successful, is somewhat uncertain and would take a number of years, and the costs would be significant. As the development efforts for our remaining RES-529 IPR&D asset continues, based on the facts and circumstances at the time of a future valuation for the purposes of assessing impairment, it is possible  that  the value  for  RES-529 could  be substantially  reduced  or eliminated,  which could result  in a maximum  pretax  charge  to operations  equal  to the current carrying value of our intangible asset of $8.6 million as of December 31, 2019. We tested the IPR&D intangible asset for impairment on October 1, which is our annual impairment testing date. We consider certain triggering events when evaluating whether an interim IPR&D impairment analysis is warranted. There was no impairment to our IPR&D asset during the years ended December 31, 2019 and 2018. 67                   Financial Summary At  December  31,  2019,  we  had  cash  and  cash  equivalents  balances  of  $14.2  million.  We  have  incurred  operating  losses  since  inception,  have  not generated any product sales revenue and have not achieved profitable operations. We incurred a net loss of $11.8 million and $18.4 million for the years ended December 31, 2019 and 2018, respectively. Our accumulated deficit as of December 31, 2019, was $91.7 million, and we expect to continue to incur substantial losses in future periods. We anticipate that our operating expenses will increase substantially as we continue to advance our lead, clinical-stage product candidate, TSC. We anticipate that our expenses will increase as we: ● ● ● ● ● ● continue our Phase 2 clinical trial for TSC in stroke; continue  the  research,  development  and  scale-up  manufacturing  capabilities  to  optimize  products  and  dose  forms  for  which  we  may obtain regulatory approval; conduct other preclinical and clinical studies to support the filing of a NDA for TSC with the FDA; maintain, expand and protect our global intellectual property portfolio; hire additional clinical, manufacturing, and scientific personnel; and add, acquire or develop operational, financial and management information systems and personnel, including personnel to support our drug development and potential future commercialization efforts. We intend to use our existing cash and cash equivalents for working capital and to fund the research and development of TSC. We expect that our existing cash as of December 31, 2019, will enable us to fund our operating expenses and capital expenditure requirements (including our clinical trials) into January of 2021. Financial Operations Overview Revenues We have not yet generated any revenue from product sales. We do not expect to generate revenue from product sales for the foreseeable future. Research and Development Expense Research and development costs include, but are not limited to, third-party contract research arrangements, employee-related expenses, including salaries, benefits, stock-based compensation and travel expense reimbursement. Research and development activities are central to our business model. Product candidates in later stages of clinical development generally have higher development costs than those in earlier stages of clinical development, primarily due to the increased size and duration of later-stage clinical trials. As we advance our product candidates, we expect the amount of research and development costs will continue to increase for the foreseeable future. Research and development costs are charged to expense as incurred. 68                                               General and Administrative Expense General  and  administrative  expense  consists  principally  of  salaries  and  related  costs  for  executive  and  other  personnel,  including  stock-based compensation and travel expenses. Other general and administrative expenses include professional fees that were incurred in connection with operating as a public company,  facility-related  costs,  communication  expenses  and  professional  fees  for  legal,  patent  prosecution  and  maintenance,  and  consulting  and  accounting services. Goodwill Impairment Expense Goodwill impairment expense relates to a non-cash impairment charge recognized as a write-down of the Company's goodwill due to the Company's carrying value of equity exceeding its fair value throughout the second half of 2018. Interest (Income) Expense, Net Interest  (income)  expense,  net  consisted  principally  of  the  interest  expense  recorded  in  connection  with  our  previously  outstanding  convertible  debt instruments offset by the interest earned from our cash and cash equivalents. Income Tax (Expense) Benefit Since inception, the Company has incurred net losses, and until 2018, had not recorded any U.S. federal or state income tax benefits for the losses. In 2018, as a result of the change in net operating loss carryforward period associated with the Tax Cuts and Jobs Act ("the 2017 Tax Act"), the Company recognized an income tax benefit to reflect the adjustment allowed by the 2017 Tax Act to utilize indefinite deferred tax liabilities as a source of income against indefinite lived portions of the Company’s deferred tax assets. In 2019, as a result of a change in ownership under the provisions of internal revenue code section 382, the cumulative benefit of net operating losses was remeasured which resulted in tax expense. Results of Operations for Year Ended December 31, 2019 Compared to Year Ended December 31, 2018 The following table sets forth our results of operations for the years ended December 31, 2019 and 2018: Operating expenses: Research and development General and administrative Goodwill impairment Depreciation Loss from operations Interest (income) expense, net Loss from operations before income taxes Income tax expense (benefit) Net loss Year ended December 31, 2019 2018 Change   $   $ 6,619,597    $ 4,834,284      —      97,915      11,551,796      (85,302)     (11,466,494)     332,885      (11,799,379)   $ 5,751,940    $ 6,167,177      6,929,258      110,371      18,958,746      (151,647)     (18,807,099)     (437,289)     (18,369,810)   $ 867,657  (1,332,893) (6,929,258) (12,456) (7,406,950) 66,345  7,340,605  770,174  6,570,431  Research  and  development  expenses  were  $6.6  million  during  the  year  ended  December  31,  2019  compared  to  $5.8  million  during  the  year  ended December 31, 2018. The increase in research and development expense was attributable to a $1.9 million increase in expense related to our Phase 2 stroke trial and an increase in manufacturing expense of $0.3 million, offset by a decrease of $1.3 million in expense related to our Phase 3 GBM trial. The lead-in portion of the Phase 3 GBM trial was completed in the fourth quarter of 2019. 69                                                                                                     General  and  administrative  expenses  were  $4.8  million  during  the  year  ended  December  31,  2019  compared  to  $6.2  million  during  the  year  ended December 31, 2018. The decrease in general and administrative expense was primarily due to a $0.7 million decrease in stock-based compensation expense, a $0.4 million decrease in salaries and wages and a $0.2 million decrease in professional fees and other expenses. We recognized a non-cash goodwill impairment charge of $6.9 million during the year ended December 31, 2018 as a result of a sustained decrease in our market capitalization during the second half of 2018. There was no such charge in 2019. The  decrease  in  interest  (income)  expense,  net  for  the  year  ended  December  31,  2019  compared  to  the  year  ended  December  31,  2018  was  primarily attributable  to  having  a  smaller  cash  and  cash  equivalents  balance  earning  less  interest  during  the  year  ended  December  31,  2019  compared  to  the  year  ended December 31, 2018. As a result of the change in net operating loss carryforward period associated with the 2017 Tax Act, we recognized an income tax benefit of $0.4 million during the year ended December 31, 2018, respectively, to reflect the utilization of indefinite deferred tax liabilities as a source of income against indefinite lived portions of the our deferred tax assets.  In 2019,  as a result of a change in ownership under the provisions of internal revenue code section 382,  the cumulative benefit of net operating losses was remeasured which resulted in tax expense of $0.3 million. The tax expense is the result of reversing the 2018 benefit recorded of $0.4 million, net of $0.1 million benefit related to losses incurred in 2019. Liquidity and Capital Resources Working Capital The following table summarizes our working capital as of December 31, 2019 and 2018: Cash and cash equivalents Prepaid expenses, deposits and other assets Total current liabilities Working capital December 31, 2019 2018   $   $ 14,177,349    $ 472,464      1,721,421      12,928,392    $ 7,991,172  923,059  804,044  8,110,187  We expect to continue to incur net losses for the foreseeable future. We intend to use our existing cash and cash equivalents for working capital and to fund the research and development of our product candidates. Cash Flows The following table sets forth our cash flows for the years ended December 31, 2019 and 2018: Net cash (used in) provided by: Operating activities Financing activities Net increase (decrease) in cash and cash equivalents Operating Activities December 31, 2019 (9,858,375)   $ 16,044,552      6,186,177    $ 2018 (10,772,816) 9,867,520  (905,296)   $   $ Net cash used in operating activities of $9.9 million during the year ended December 31, 2019 was primarily attributable to our net loss of $11.8 million and a $0.3 million  change in deferred  income taxes. This amount was offset by our net change in operating assets and liabilities  of $1.0 million,  and non-cash charges comprised of $0.5 million of stock-based compensation expense and depreciation expense of $0.1 million. 70                                                                         Net cash used in operating activities of $10.8 million during the year ended December 31, 2018 was primarily attributable to our net loss of $18.4 million, a $0.4 million change in deferred income taxes, and our net change in operating assets and liabilities of $0.3 million. This amount was offset by the recognition of a $6.9  million  non-cash  impairment  charge  to  goodwill  and  $1.4  million  in  other  non-cash  charges,  which  were  made  up  of  stock-based  compensation,  common stock issued for advisory services and depreciation. Financing Activities Net cash provided by financing activities was $16.0 million during the during the year ended December 31, 2019, which was attributable to the $12.3 million in proceeds received upon the sale of our common stock, pre-funded warrants and warrants and the $3.9 million in proceeds received from the exercise of common stock warrants, offset by approximately $0.2 million in payments for offering costs. Net  cash  provided  by  financing  activities  was  $9.9  million  during  the  during  the  year  ended  December  31,  2018,  which  was  attributable  to  the  $10.8 million  in  proceeds  received  upon  the  sale  of  our  common  stock  offset  by  approximately  $0.4  million  in  payments  for  offering  costs.  During  the  year  ended December 31, 2018, we also repaid the outstanding principal balance of our Series B convertible notes in the amount of approximately $0.6 million. Capital Requirements We expect to continue to incur substantial expenses and generate significant operating losses as we continue to pursue our business strategy of developing our lead product candidate, TSC, for use in the treatment of GBM, stroke and other hypoxia related indications. Our operations have consumed substantial amounts of cash since inception. We expect to continue to spend substantial amounts of cash to advance the clinical development of our product candidates. At the current time, the bulk of our cash resources for clinical development is dedicated to the Phase 2 trial for TSC in acute stroke. While we believe we have adequate cash resources to continue operations into January of 2021, we will need to raise additional funds in order to complete these trials. We do not expect to commence any clinical trials beyond these trials unless we are able to raise additional capital, enter into strategic collaborations, or make alternative financing arrangements for any such trials. To date, we have funded our ongoing business operations and short-term liquidity needs, primarily through the sale and issuance of preferred stock, common  stock  and  convertible  debt.  We  expect  to  continue  this  practice  for  the  foreseeable  future,  however,  we  may  enter  into  strategic  partnerships  or transactions in order to fund our ongoing capital requirements. As of December 31, 2019, we did not have credit facilities under which we could borrow funds or any other sources of committed capital. We will seek to raise additional funds through various sources, such as equity and debt financings, or through strategic collaborations or licensing agreements. We can give no assurances that we will be able to secure additional sources of funds to support our operations, or if such funds are available to us, that such additional financing will be sufficient  to meet our needs or be on terms acceptable  to us. This risk may increase if economic and market conditions deteriorate.  If we are unable to obtain additional financing when needed, we may need to terminate, significantly modify or delay the development of our product candidates and our operations, or we may need to obtain funds through collaborators that may require us to relinquish rights to our technologies or product candidates that we might otherwise seek  to  develop  or  commercialize  independently.  If  we  are  unable  to  raise  any  additional  capital  in  the  near-term  and/or  we  cannot  significantly  reduce  our expenses and are forced to terminate our operations, investors may experience a complete loss of their investment. To the extent that we raise additional capital through the sale of our common stock, the interests of our current stockholders may be diluted. If we issue additional preferred stock or convertible debt securities, it could affect the rights of our common stockholders or reduce the value of our common stock or any outstanding classes of preferred stock. In particular, specific rights granted to future holders of preferred stock or convertible debt securities may include voting rights, preferences as to dividends and liquidation, conversion and redemption rights, sinking fund provisions, and restrictions on our ability to merge with or sell our assets to a third party. Debt financing, if available, may involve agreements that include covenants limiting or restricting our ability to take specific actions, such as incurring additional debt, making capital expenditures or declaring dividends. 71                     Contractual Obligations As of December 31, 2019, we had the following contractual commitments: Payments due by period Contractual Obligations Operating lease (1) (1)      Operating lease obligations reflect our obligation to make payments in connection with our corporate headquarters in Charlottesville, Virginia. 274,718    $ 116,464    $ 158,254    $ —    $   $ 1-3 years 3-5 years Total Less than 1 year More than 5 years —  Off-Balance Sheet Arrangements We  do  not  have  any  off-balance  sheet  arrangements,  as  defined  by  the  rules  and  regulations  of  the  SEC  that  have  or  are  reasonably  likely  to  have  a material  effect  on  our  financial  condition,  changes  in  financial  condition,  revenue  or  expenses,  results  of  operations,  liquidity,  capital  expenditures  or  capital resources. As a result, we are not materially exposed to any financing, liquidity, market or credit risk that could arise if we had engaged in these arrangements. Recently Issued Accounting Pronouncements Recently issued accounting pronouncements are addressed in Note 3 in the Notes to Consolidated Financial Statements included in Item 8 hereto. ITEM 7A. QUANTITATIVE AND QUALITATIVE DISCLOSURE ABOUT MARKET RISK Item 7A is not applicable to us as a smaller reporting company and has been omitted. ITEM 8. FINANCIAL STATEMENTS AND SUPPLEMENTARY DATA Description Report of Independent Registered Public Accounting Firm Consolidated Balance Sheets as of December 31, 2019 and 2018 Consolidated Statements of Operations for the years ended December 31, 2019 and 2018 Consolidated Statements of Changes in Stockholders’ Equity for the years ended December 31, 2019 and 2018 Consolidated Statements of Cash Flows for the years ended December 31, 2019 and 2018 Notes to the Consolidated Financial Statements for the years ended December 31, 2019 and 2018 72 Page 73 74 75 76 77 78                                                                               Report of Independent Registered Public Accounting Firm To the Stockholders and Board of Directors Diffusion Pharmaceuticals Inc.: Opinion on the Consolidated Financial Statements We have audited the accompanying consolidated balance sheets of Diffusion Pharmaceuticals Inc. and subsidiaries (the Company) as of December 31, 2019 and 2018,  the  related  consolidated  statements  of  operations,  changes  in  stockholders’  equity,  and  cash  flows  for  the  years  then  ended,  and  the  related  notes (collectively,  the  consolidated  financial  statements).  In  our  opinion,  the  consolidated  financial  statements  present  fairly,  in  all  material  respects,  the  financial position  of  the  Company  as  of  December  31,  2019  and  2018,  and  the  results  of  its  operations  and  its  cash  flows  for  the  years  then  ended,  in  conformity  with U.S. generally accepted accounting principles. Going Concern The accompanying consolidated financial statements have been prepared assuming that the Company will continue as a going concern. As discussed in Note 2 to the  consolidated  financial  statements,  the  Company  has  suffered  recurring  losses  from  operations,  has  limited  resources  available  to  fund  current  research  and development  activities,  and  will  require  substantial  additional  financing  to  continue  to  fund  its  research  and  development  activities  that  raise  substantial  doubt about its ability to continue as a going concern. Management’s plans in regard to these matters are also described in Note 2. The consolidated financial statements do not include any adjustments that might result from the outcome of this uncertainty. Basis for Opinion These consolidated financial statements are the responsibility of the Company’s management. Our responsibility is to express an opinion on these consolidated financial  statements  based  on  our  audits.  We  are  a  public  accounting  firm  registered  with  the  Public  Company  Accounting  Oversight  Board  (United  States) (PCAOB)  and  are  required  to  be  independent  with  respect  to  the  Company  in  accordance  with  the  U.S.  federal  securities  laws  and  the  applicable  rules  and regulations of the Securities and Exchange Commission and the PCAOB. We  conducted  our  audits  in  accordance  with  the  standards  of  the  PCAOB.  Those  standards  require  that  we  plan  and  perform  the  audit  to  obtain  reasonable assurance about whether the consolidated financial statements are free of material misstatement, whether due to error or fraud. The Company is not required to have, nor were we engaged to perform, an audit of its internal control over financial reporting. As part of our audits, we are required to obtain an understanding of internal  control  over  financial  reporting  but  not  for  the  purpose  of  expressing  an  opinion  on  the  effectiveness  of  the  Company’s  internal  control  over  financial reporting. Accordingly, we express no such opinion. Our audits included performing procedures to assess the risks of material misstatement of the consolidated financial statements, whether due to error or fraud, and performing  procedures  that  respond  to those risks. Such procedures  included  examining,  on a test  basis, evidence  regarding  the  amounts  and disclosures  in the consolidated financial statements. Our audits also included evaluating the accounting principles used and significant estimates made by management, as well as evaluating the overall presentation of the consolidated financial statements. We believe that our audits provide a reasonable basis for our opinion. /s/ KPMG LLP We have served as the Company’s auditor since 2015. McLean, Virginia March 17, 2020 73                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED BALANCE SHEETS Assets Current assets: Cash and cash equivalents Prepaid expenses, deposits and other current assets Total current assets Property and equipment, net Intangible asset Right of use asset Other assets Total assets Liabilities and Stockholders’ Equity Current liabilities: Accounts payable Accrued expenses and other current liabilities Current operating lease liability Total current liabilities Deferred income taxes Noncurrent operating lease liability Total liabilities Commitments and Contingencies (Note 6) Stockholders’ Equity: Common stock, $0.001 par value: 1,000,000,000 shares authorized; 33,480,365 and 3,376,230 shares issued and outstanding at December 31, 2019 and 2018, respectively Additional paid-in capital Accumulated deficit Total stockholders' equity Total liabilities and stockholders' equity See accompanying notes to consolidated financial statements. 74 December 31, 2019 2018 14,177,349    $ 472,464      14,649,813      252,366      8,639,000      247,043      322,301      24,110,523    $ 1,251,412    $ 358,532      111,477      1,721,421      2,119,274      135,566      3,976,261      7,991,172  923,059  8,914,231  350,281  8,639,000  —  298,480  18,201,992  198,818  605,226  —  804,044  1,786,389  —  2,590,433  33,481      111,824,859      (91,724,078)     20,134,262      24,110,523    $ 3,377  95,532,881  (79,924,699) 15,611,559  18,201,992    $   $   $   $                                                                                                                                                                           DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF OPERATIONS Operating expenses: Research and development General and administrative Goodwill impairment Depreciation Loss from operations Other expense (income): Interest (income) expense, net Loss from operations before income taxes Income tax expense (benefit) Net loss Accretion of Series A cumulative preferred dividends Deemed dividend related to the make-whole provision for the conversion of Series A convertible preferred stock into common stock Net loss attributable to common stockholders Per share information: Net loss per share of common stock, basic and diluted Weighted average shares outstanding, basic and diluted See accompanying notes to consolidated financial statements. 75 Year Ended December 31, 2018 2019 6,619,597    $ 4,834,284      —      97,915      11,551,796      (85,302)     (11,466,494)     332,885      (11,799,379)   $ —      —      (11,799,379)   $ 5,751,940  6,167,177  6,929,258  110,371  18,958,746  (151,647) (18,807,099) (437,289) (18,369,810) (85,993) (8,167,895) (26,623,698) (1.76)   $ 6,706,509      (8.21) 3,242,301    $   $   $   $                                                                                                                                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF CHANGES IN STOCKHOLDERS’ EQUITY Convertible Preferred Stock Series A Common Stock Shares Amount Shares     Amount Stockholders' Equity Additional Paid-in Capital     Accumulated    Deficit Total Stockholders'  Equity Balance at January 1, 2018 Conversion of Series A convertible preferred     8,306,278    $ —      967,976    $ 968    $ 82,783,865    $ (61,554,889)   $ 21,229,944  stock to common stock     (8,306,278)     —      553,752      554      (554)     —      Issuance of common stock to Series A convertible preferred stockholders under make-whole adjustment feature Issuance of common stock related to accrued dividends Series A cumulative preferred dividend Issuance of common stock and warrants, net of issuance costs Common stock issued for advisory services Stock-based compensation expense Net loss Balance at December 31, 2018 Issuance of common stock, pre-funded warrants and warrants, net of issuance costs Proceeds from warrants Stock-based compensation expense Net loss Balance at December 31, 2019 —      —      —      —      —      —      —      —      —      —      —      —      —    $ —  —  1,148,307  (85,993) —      777,895      778      (778)     —      —      68,815      —      69      —      1,148,238      (85,993)     —      —      —      —      1,000,000      7,792      —      —      —      —      —      —      3,376,230      —      12,688,276      —      17,415,859      —      —      —      —      —      33,480,365    $ 1,000      10,416,520      49,992      1,221,591      —      3,377      95,532,881      8      —      —      —      —      —      (18,369,810)     (79,924,699)     10,417,520  50,000  1,221,591  (18,369,810) 15,611,559  12,688      11,905,207      3,871,009      17,416      515,762      —      —      —      11,917,895  3,888,425  515,762  (11,799,379) 33,481    $ 111,824,859    $ (91,724,078)   $ 20,134,262  —      —      —      (11,799,379)     See accompanying notes to consolidated financial statements. 76                                                                                                                 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF CASH FLOW Operating activities: Net loss Adjustments to reconcile net loss to net cash used in operating activities: Depreciation Stock-based compensation expense Common stock issued for advisory services Change in deferred income taxes Goodwill impairment Changes in operating assets and liabilities: Prepaid expenses, deposits and other assets Accounts payable, accrued expenses and other liabilities Net cash used in operating activities Cash flows provided by financing activities: Proceeds from sale of common stock, pre-funded warrants and warrants Proceeds from the exercise of common stock warrants and pre-funded warrants Repayment of convertible debt Payment of offering costs Net cash provided by financing activities Net increase (decrease) in cash and cash equivalents Cash and cash equivalents at beginning of year Cash and cash equivalents at end of year Supplemental disclosure of cash flow information: Cash paid for interest Supplemental disclosure of non-cash investing and financing activities: Offering costs in accounts payable and accrued expenses Operating lease right of use asset and liability Reclassification of accrued dividends related to the issuance of common stock to Series A convertible preferred stock holders Series A cumulative preferred dividends See accompanying notes to consolidated financial statements. 77 Year Ended December 31, 2018 2019   $ (11,799,379)   $ (18,369,810) 97,915      515,762      —      332,885      —      426,774      567,668      (9,858,375)     12,318,956      3,888,425      —      (162,829)     16,044,552      110,371  1,221,591  50,000  (437,289) 6,929,258  (1,102) (275,835) (10,772,816) 10,846,062  —  (550,000) (428,542) 9,867,520  6,186,177      (905,296) 7,991,172      14,177,349    $ 8,896,468  7,991,172  —    $ 40,142  238,232    $ 334,205    $ —  —  —    $ —    $ 1,148,307  85,993    $   $   $   $   $   $                                                                                                                                                                                                                                                                     DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS 1. Organization and Description of Business Diffusion  Pharmaceuticals  Inc.  (“Diffusion”  or  the  “Company”),  a  Delaware  corporation,  is  a  clinical  stage  biotechnology  company  developing  new treatments for life-threatening conditions by improving the body’s ability to bring oxygen to the areas where it is needed most. The Company is developing its lead product candidate, transcrocetinate sodium, also known as trans sodium crocetinate (“TSC”), for use in those life-threatening conditions in which cellular oxygen deprivation (“hypoxia”) is the basis for significant unmet medical needs. TSC is designed to safely and selectively target and re-oxygenate the micro-environment of  hypoxic  cells,  and  can  potentially  be  used  in  many  indications,  including  stroke,  oncology  and  cardiovascular  disease.  In  stroke,  TSC  helps  promote  the diffusion  of  oxygen  into  those  brain  cells  in  which  oxygen-deprivation  causes  neuronal  death  resulting  in  patient  mortality  or  morbidity.  In  cancer,  TSC  re- oxygenates treatment-resistant cancerous tissue, making the cancer cells up to three times more susceptible to the therapeutic effects of standard-of-care radiation therapy and chemotherapy. In addition to the TSC programs, the Company is exploring alternatives regarding how best to capitalize upon our product candidate RES-529, which may include possible out-licensing and other options. RES-529 is a novel PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase 1 clinical trials for age-related macular degeneration and is in preclinical development in oncology, specifically GBM. RES-529 has shown activity in both in vitro and in vivo glioblastoma animal models and has been demonstrated to be orally bioavailable and capable of crossing the blood brain barrier. 2. Liquidity The Company has not generated any revenues from product sales and has funded operations primarily from the proceeds of public and private offerings of equity,  convertible  debt  and  convertible  preferred  stock.  Substantial  additional  financing  will  be  required  by  the  Company  to  continue  to  fund  its  research  and development activities. No assurance can be given that any such financing will be available when needed or that the Company’s research and development efforts will be successful. The Company regularly explores alternative means of financing its operations and seeks funding through various sources, including public and private securities  offerings,  collaborative  arrangements  with  third  parties  and  other  strategic  alliances  and  business  transactions.  During  2019,  the  Company  raised approximately  $16.0 million in three separate financings, including the proceeds from the exercise of warrants issued in such financing. See Note 7 for further details. The  Company  currently  does  not  have  any  commitments  to  obtain  additional  funds  and  may  be  unable  to  obtain  sufficient  funding  in  the  future  on acceptable  terms,  if  at  all.  If  the  Company  cannot  obtain  the  necessary  funding,  it  will  need  to  delay,  scale  back  or  eliminate  some  or  all  of  its  research  and development programs or enter into collaborations with third parties to: commercialize potential products or technologies that it might otherwise seek to develop or commercialize  independently;  consider  other  various  strategic  alternatives,  including  a  merger  or  sale  of  the  Company;  or  cease  operations.  If  the  Company engages in collaborations, it may receive lower consideration upon commercialization of such products than if it had not entered into such arrangements or if it entered into such arrangements at later stages in the product development process. The Company has prepared its financial statements assuming that it will continue as a going concern, which contemplates realization of assets and the satisfaction of liabilities in the normal course of business. The Company has incurred net losses since inception and it expects to generate losses from operations for the foreseeable future primarily due to research and development costs for its potential product candidates, which raises substantial doubt about the Company’s ability to continue as a going concern. The Company currently has no sources of revenue and its ability to continue as a going concern is dependent on its ability to raise  capital  to  fund  its  future  business  plans.  Additionally,  volatility  in  the  capital  markets  and  general  economic  conditions  in  the  United  States  may  be  a significant obstacle to raising the required funds. These factors raise substantial doubt about its ability to continue as a going concern. The financial statements included herein do not include any adjustments that might be necessary should the Company be unable to continue as a going concern. If the going concern basis were not appropriate for these financial statements, adjustments would be necessary in the carrying value of assets and liabilities, the reported expenses and the balance sheet classifications used. Operations of the Company are subject to certain risks and uncertainties including various internal and external factors that will affect whether and when the Company’s product candidates become approved drugs and how significant their market share will be, some of which are outside of the Company’s control. The  length  of  time  and  cost  of  developing  and  commercializing  these  product  candidates  and/or  failure  of  them  at  any  stage  of  the  drug  approval  process  will materially  affect  the  Company’s  financial  condition  and  future  operations.  The  Company  believes  its  cash  and  cash  equivalents  as  of  December  31,  2019  are sufficient to fund operations into January of 2021. 78                            DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS 3. Basis of Presentation and Summary of Significant Accounting Policies Basis of Presentation The accompanying consolidated financial statements of the Company have been prepared in accordance with US GAAP. Any reference in these notes to applicable guidance is meant to refer to US GAAP as found in the Accounting Standards Codification (“ASC”) and Accounting Standards Updates (“ASU”) of the Financial Accounting Standards Board (“FASB”). Use of Estimates The  preparation  of  financial  statements  in  conformity  with  US  GAAP  requires  the  Company  to  make  estimates  and  assumptions  that  affect  the  reported amounts  of  assets  and  liabilities  and  disclosure  of  contingent  assets  and  liabilities  at  the  date  of  the  financial  statements  and  the  reported  amounts  of  expenses during the reporting period. On  an  ongoing  basis,  the  Company  evaluates  its  estimates  using  historical  experience  and  other  factors,  including  the  current  economic  environment. Significant  items  subject  to  such  estimates  are  assumptions  used  for  purposes  of  determining  stock-based  compensation  and  accounting  for  research  and development activities. Management believes its estimates to be reasonable under the circumstances. Actual results could differ significantly from those estimates. Fair Value of Financial Instruments Fair value is the price that could be received to sell an asset or paid to transfer a liability in an orderly transaction between market participants. Fair value determination in accordance with applicable accounting guidance requires that a number of significant judgments be made. Additionally, fair value is used on a nonrecurring basis to evaluate assets for impairment or as required for disclosure purposes by applicable accounting guidance on disclosures about fair value of financial instruments. Depending on the nature of the assets and liabilities, various valuation techniques and assumptions are used when estimating fair value. The carrying amounts of certain of the Company’s financial instruments, including cash equivalents and accounts payable are shown at cost, which approximates fair value due to the short-term nature of these instruments. The Company follows the provisions of FASB ASC Topic 820,  Fair Value Measurement, for financial assets  and  liabilities  measured  on  a  recurring  basis.  The  guidance  requires  fair  value  measurements  be  classified  and  disclosed  in  one  of  the  following  three categories: • • • Level 1: Unadjusted quoted prices in active markets that are accessible at the measurement date for identical, unrestricted assets or liabilities. Level 2: Quoted prices in markets that are not active, or inputs which are observable, either directly or indirectly, for substantially the full term of the asset or liabilities. Level 3: Prices or valuation techniques that require inputs that are both significant to the fair value measurement and unobservable (i.e., supported by little or no market activity). The following fair value hierarchy table presents information about the Company’s cash equivalents measured at fair value on a recurring basis: Fair value measurement at reporting date using Quoted prices in active markets for identical assets (Level 1) Significant other observable inputs (Level 2) Significant unobservable inputs (Level 3)   $   $ 14,006,193    $ 7,990,900    $ —    $ —    $ —  —  (in thousands) December 31, 2019: Assets: Cash equivalents December 31, 2018: Assets: Cash equivalents Concentration of Credit Risk Financial  instruments  that  potentially  expose  the  Company  to  concentrations  of  credit  risk  consist  principally  of  cash  on  deposit  with  multiple  financial institutions, the balances of which frequently exceed federally insured limits. Cash and Cash Equivalents The Company considers any highly liquid investments, such as money market funds, with an original maturity of three months or less to be cash and cash equivalents.                                                                                                                             Property and Equipment The Company records property and equipment at cost less accumulated depreciation and amortization. Costs of renewals and improvements that extend the  useful  lives  of  the  assets  are  capitalized.  Maintenance  and  repairs  are  expensed  as  incurred.  Depreciation  is  recognized  on  a  straight-line  basis  over  the estimated useful lives of the assets, which generally range from 2 to 15 years. The Company amortizes leasehold improvements over the shorter of the estimated useful life of the asset or the term of the related lease. Upon retirement or disposition of assets, the costs and related accumulated depreciation and amortization are removed from the accounts with the resulting gains or losses, if any, reflected in results of operations. 79       Long-Lived Assets DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Long-lived assets are reviewed for potential impairment whenever events indicate that the carrying amount of such assets may not be recoverable. The Company does this by comparing the carrying value of the long-lived assets with the estimated future undiscounted cash flows expected to result from the use of the assets, including cash flows from disposition. If it is determined an impairment exists, the asset is written down to its estimated fair value. The Company has not recognized any impairment of long-lived assets during the years ended December 31, 2019 and 2018. Intangible Asset The Company has an indefinite-lived In-Process Research and Development Asset (IPR&D) called RES-529, which has a balance of $8.6 million at both December 31, 2019 and December 31, 2018. RES-529 is a PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor in preclinical development for oncology. Intangible assets deemed to have indefinite lives are not amortized but rather are assessed for impairment annually on October 1 of the Company’s fiscal year or more frequently if impairment indicators exist. There was no impairment to the Company’s RES-529 intangible asset recognized during the years ended December 31, 2019 and 2018. Leases In  February  2016,  the  FASB issued  a  new standard  related  to  leases  to  increase  transparency  and  comparability  among  organizations  by requiring  the recognition  of  operating  lease  right-of-use  (“ROU”)  assets  and  lease  liabilities  on  the  balance  sheet.  Most  prominent  among  the  changes  in  the  standard  is  the recognition of ROU assets and lease liabilities by lessees for those leases classified as operating leases. Under the standard, disclosures are required to meet the objective of enabling users of financial statements to assess the amount, timing, and uncertainty of cash flows arising from leases. See Note 6 for further details. Research and Development Major components of research and development costs include internal research and development (such as salaries and related employee benefits, equity- based compensation, supplies and allocated facility costs) and contracted services (research and development activities performed on the Company’s behalf). Costs incurred for research and development are expensed as incurred. At the end of the reporting period, the Company compares payments made to third-party service providers to the estimated progress toward completion of the research or development objectives. Such estimates are subject to change as additional information becomes available. Depending on the timing of payments to the service providers and the progress that the Company estimates has been made as a result of the services provided, the Company may record net prepaid or accrued expenses relating to these costs.       Upfront payments made to third parties who perform research and development services on the Company’s behalf are expensed as services are rendered.  Patent Costs Patent costs, including related legal costs, are expensed as incurred and are recorded within general and administrative expenses in the statements of operations. 80                             Income Taxes DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS As a corporation, the Company uses the asset and liability method of accounting for income taxes. Deferred tax assets and liabilities are recognized for the estimated future tax consequences attributable to differences between the financial statement carrying amounts of existing assets and liabilities and their respective  tax  bases  and  operating  loss  and  credit  carryforwards.  Deferred  tax  assets  and  liabilities  are  measured  using  enacted  tax  rates  expected  to  apply  to taxable income in the years in which those temporary differences are expected to be recovered or settled. A valuation allowance is provided when it is more likely than not that some portion or all of a deferred tax asset will not be realized. The Company recognizes the benefit of an uncertain tax position that it has taken or expects to take on its income tax return it files, if such a position is more likely than not to be sustained. Stock-based Compensation The Company measures stock-based awards at grant-date fair value and records compensation expense on a straight-line basis over the vesting period of the award. The Company uses the Black-Scholes option pricing model to value its stock option awards. Estimating the fair value of stock option awards requires management to apply judgment and make estimates, including the volatility of the Company’s common stock, the expected term of the Company’s stock options, the  expected  dividend  yield  and  the  fair  value  of  the  Company’s  common  stock  on the  measurement  date.  As a  result,  if  factors  change  and  management  uses different assumptions, stock-based compensation expense could be materially different for future awards. The expected term of stock options was estimated using the “simplified method” for employee options as the Company has no historical information to develop  reasonable  expectations  about  future  exercise  patterns  and  post  vesting  employment  termination  behavior  for  its  stock  option  grants.  The  simplified method  is  based  on  the  average  of  the  vesting  tranches  and  the  contractual  life  of  each  grant.  For  options  granted  to  non-employees,  the  Company  uses  the remaining contractual life. For stock price volatility, the Company uses a combination of their own historical stock price and comparable public companies as a basis for its expected volatility to calculate the fair value of option grants. The Company assumes no dividend yield because dividends are not expected to be paid in the near future, which is consistent with the Company’s history of not paying dividends. The risk-free interest rate is based on U.S. Treasury notes with a term approximating the expected life of the option. The Company accounts for forfeitures in the periods they occur. Net Loss Per Common Share Basic net loss per share is computed by dividing net loss attributable to common stockholders by the weighted average number of shares of common stock outstanding during each period. Diluted net loss per share includes the effect, if any, from the potential exercise or conversion of securities, such as convertible preferred stock, common stock warrants, stock options and unvested restricted stock that would result in the issuance of incremental shares of common stock. In computing  the  basic  and  diluted  net  loss  per  share  applicable  to  common  stockholders,  the  weighted  average  number  of  shares  remains  the  same  for  both calculations due to the fact that when a net loss exists, dilutive shares are not included in the calculation as the impact is anti-dilutive. The following potentially dilutive securities outstanding have been excluded from the computation of diluted weighted average shares outstanding, as they would be anti-dilutive: Common stock warrants Stock options December 31, 2019 2018 22,385,141      309,276      22,694,417      2,087,012  203,736  2,290,748  Recently Issued But Not Yet Adopted Accounting Pronouncements In August 2018, the FASB issued ASU 2018-03, Disclosure Framework- Changes to the Disclosure Requirements for Fair Value Measurements, which changes  the  fair  value  measurement  disclosure  requirements  of  ASC  820.  The  goal  of  the  ASU  is  to  improve  the  effectiveness  of  ASC  820's  disclosure requirements. The guidance is applicable to public business entities for fiscal years beginning after December 15, 2019 and interim periods within those years. The Company does not believe that the adoption of this standard will have a material impact on its related disclosures. 81                                                               Recently Adopted Accounting Pronouncements DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS In February 2016, the FASB issued ASU 2016-02, Leases (Topic 842) to increase transparency and comparability among organizations by requiring the recognition of operating lease right-of-use assets and lease liabilities on the balance sheet. Most prominent among the changes in the standard is the recognition of ROU assets and lease liabilities by lessees for those leases classified as operating leases. Under ASC 842, disclosures are required to meet the objective of enabling users of financial statements to assess the amount, timing, and uncertainty of cash flows arising from leases. The  Company  adopted  ASC  842,  effective  January  1,  2019  using  a  modified  retrospective  approach  and  elected  to  apply  the  available  practical expedients. The standard had an impact on the Company’s consolidated balance sheet but did not have an impact on the Company’s consolidated statements of operations or consolidated statements of cash flows upon adoption. The most significant impact of ASC 842 was the recognition of a $0.3 million ROU asset and corresponding lease liability for the Company's single operating lease. On  January  1,  2019,  the  Company  adopted  ASU  2018-07,  Compensation—Stock Compensation (Topic 718): Improvements to Non-employee Share- Based Payment Accounting (“ASU No. 2018-07”) which simplifies the accounting for share-based payments granted to non-employees for goods and services. The ASU  supersedes  ASC  505-50  Equity-based Payments to Non-employees and  expands  the  scope  of  ASC  718  to  include  all  share-based  payment  arrangements related  to  the  acquisition  of  goods  and  services  from  both  non-employees  and  employees.  The  adoption  of  ASU  No.  2018-17  did  not  have  an  impact  on  the consolidated financial statements of the Company. 4. Property and Equipment Property and equipment consists of the following: Laboratory equipment Furniture and office equipment Leasehold improvements Total property and equipment Less: accumulated depreciation Property and equipment, net December 31, 2019 2018 182,357    $ 151,442      430,000      763,799      (511,433)     252,366    $ 182,357  155,113  430,000  767,470  (417,189) 350,281    $   $ Depreciation expense was approximately $0.1 million for both the years ended December 31, 2019 and 2018, respectively. 82                                                           DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS 5. Accrued Expenses and Other Current Liabilities Accrued expenses and other current liabilities consist of the following: Accrued payroll and payroll related expenses Accrued professional fees Accrued clinical studies expenses Other Total 6. Commitments and Contingencies Office Space Lease Commitment December 31, 2019 2018 182,708    $ 48,338      57,378      70,108      358,532    $ 409,889  69,231  34,000  92,106  605,226    $   $ The  Company  has  a  non-cancelable  operating  lease  for  office  and  laboratory  space  in  Charlottesville,  Virginia,  which  began  in  April  2017  and,  as  of December 31, 2019, has a remaining lease term of approximately 2.3 years. As disclosed in Note 3, the Company adopted ASC 842 in the first quarter of 2019 and as a result of the adoption, the Company recognized a current operating lease liability of $0.1 million and a noncurrent operating lease liability of $0.2 million with a corresponding ROU asset of the combined amounts, which is based on the present value of the minimum rental payments of the lease. The discount rate used to account for the Company's operating lease under ASC 842 is the Company’s estimated incremental borrowing rate of 10%. The original term of the lease ends in the  second  quarter  of  2022  and  the  Company  has  an  option  to  extend  for  another  5  years.  This  option  to  extend  was  not  recognized  as  part  of  the  Company's measurement of the ROU asset and operating lease liability as of December 31, 2019. Rent expense related to the Company's operating lease for both the years ended December 31, 2019 and 2018 was approximately $0.1 million. Future minimum rental payments under the Company's non-cancelable operating lease at December 31, 2019 were as follows: 2020 2021 2022 Total Less: imputed interest Future minimum rental payments under the Company's non-cancelable operating lease was as follows as of December 31, 2018: 2019 2020 2021 2022 Total Research and Development Arrangements Rental Commitments 116,464  118,519  39,735  274,718  (27,675) 247,043  Rental Commitments 114,409  116,464  118,519  39,735  389,127    $   $   $   $ In  the course  of normal  business  operations,  the  Company enters  into  agreements  with  universities  and  contract  research  organizations,  or CROs, to assist in the performance of research and development activities and contract manufacturers to assist with chemistry, manufacturing, and controls related expenses. Expenditures to CROs represent a significant cost in clinical development for the Company. The Company could also enter into additional collaborative research, contract research, manufacturing, and supplier agreements in the future, which may require upfront payments and long-term commitments of cash. 83                                                                                                       Defined Contribution Retirement Plan DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The Company has established a 401(k) defined contribution plan (the 401(k) Plan) that covers all employees who qualify under the terms of the plan. Eligible employees may elect to contribute to the 401(k) Plan up to 90% of their compensation, limited by the IRS-imposed maximum. The Company provides a safe  harbor  match  with  a  maximum  amount  of  4%  of  the  participant’s  compensation.  The  Company  made  matching  contributions  under  the  401(k)  Plan  of approximately $68,000 for both the years ended December 31, 2019 and 2018. Legal Proceedings On August 7, 2014, a complaint was filed in the Superior Court of Los Angeles County, California by Paul Feller, the Company’s former Chief Executive Officer under the caption Paul Feller v. RestorGenex Corporation, Pro Sports & Entertainment, Inc., ProElite, Inc. and Stratus Media Group, GmbH (Case No. BC553996).  The  complaint  asserts  various  causes  of  action,  including,  among  other  things,  promissory  fraud,  negligent  misrepresentation,  breach  of  contract, breach of employment agreement, breach of the covenant of good faith and fair dealing, violations of the California Labor Code and common counts. The plaintiff is seeking, among other things, compensatory damages in an undetermined amount, punitive damages, accrued interest and an award of attorneys’ fees and costs. On  December  30,  2014,  the  Company  filed  a  petition  to  compel  arbitration  and  a  motion  to  stay  the  action.  On  April  1,  2015,  the  plaintiff  filed  a  petition  in opposition to the Company’s petition to compel arbitration and a motion to stay the action. After a hearing for the petition and motion on April 14, 2015, the Court granted  the  Company’s  petition  to  compel  arbitration  and  a  motion  to  stay  the  action.  On  January  8,  2016,  the  plaintiff  filed  an  arbitration  demand  with  the American Arbitration Association. On November 19, 2018 at an Order to Show Cause Re Dismissal Hearing, the Court found sufficient grounds not to dismiss the case, and an arbitration hearing has been scheduled for November 2020. The Company believes this matter is without merit and intends to defend the arbitration vigorously. Because this matter is in an early stage, the Company is unable to predict its outcome and the possible loss or range of loss, if any, associated with its resolution or any potential effect the matter may have on the Company’s financial position. Depending on the outcome or resolution of this matter, it could have a material effect on the Company’s financial position. 7. Stockholders' Equity and Common Stock Warrants 2019 Common Stock Offerings In December 2019, Company completed an offering (the “December 2019 Offering”) of 6,266,787 shares of its common stock and warrants to purchase 6,266,787 shares of common stock. The shares of common stock and warrants were sold for a combined purchase price of $0.5585 per share for net proceeds of $3.0 million. The December 2019 Offering warrants are exercisable beginning on the date of their issuance until June 13, 2025 at an initial exercise price equal to $0.4335 per share. In addition, at the closing of the December 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 313,339 shares of common stock to designees of the placement agent. The placement agent's warrants have an exercise price of $0.6981 per share and a term of five years from the date of issuance. In November 2019, the Company completed a registered direct public offering (the “November 2019 Offering”) of 5,104,429 shares of its common stock, and 6,324,143 pre-funded warrants each to purchase one share of common stock, together with warrants to purchase up to 22,857,144 shares of common stock at a combined public offering price of $0.35 per share and associated warrants for total net proceeds of $3.3 million. The warrants were issued with an exercise price of $0.35 per warrant and are exercisable beginning on their date of issuance. Of the warrants issued, 11,428,572 have a term of 18 months and 11,428,572 have a term of 5 years. During the year ended December 31, 2019, 11,091,716 of those warrants were exercised for proceeds of $3.9 million. 84                         DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS In addition, at the closing of the November 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 571,429 shares of common stock to designees of the placement agent. The placement agent's warrants have an exercise price of $0.4375 per share and a term of five years from the date of issuance. In May 2019, the Company completed a registered direct public offering (the “May 2019 Offering”) of 1,317,060 shares of common stock and a private placement  of  warrants  to  purchase  1,317,060  shares  of  common  stock.  The  shares  of  common  stock  and  warrants  were  sold  for  a  combined  purchase  price  of $4.895 for total net proceeds of $5.6 million. The warrants are exercisable beginning on the date of their issuance until November 29, 2024 at an initial exercise price equal to $5.00. In addition, at the closing of the May 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 65,853 shares of common stock to designees of the placement agent. The placement agent's warrants have an exercise price of $6.11875 per share and a term of 5 years from the date of issuance. 2018 Common Stock Offering In January 2018, the Company entered into an Underwriting Agreement (the “Agreement”) pursuant to which it issued 1,000,000 shares of common stock and warrants to purchase 1,000,000 shares of common stock with an initial exercise price of $12.00 per share for cash proceeds of $10.8 million. In addition, as compensation for its services, the Company granted to the underwriter in the transaction an option (the “Over-Allotment Option”) to purchase, in the aggregate, 150,000 shares of common stock (the “Option Shares”) and warrants to purchase up to 150,000 shares of common stock (the “Option Warrants”). The underwriter exercised its right to purchase a portion of the Option Warrants and received an additional 131,375 warrants to purchase common stock with an initial exercise price $12.00 per share. In  addition,  at  the  closing,  the  Company  issued  to  designees  of  the  underwriter  warrants  to  purchase  up  to  50,000  shares  of  common  stock.  The underwriter’s warrants have an exercise price of $15.00 per share and a term of five years from the date of issuance. As  a  result  of  the  Company's  common  stock  offering  in  January  2018,  all  outstanding  shares  of  the  Company's  Series  A  convertible  preferred  stock converted into 1,400,462 shares of common stock of which (i) 553,752 shares were issued for the automatic conversion of Series A convertible preferred stock (ii) 68,815 shares were issued upon settlement of accrued dividends and (iii) 777,895 shares were issued for the settlement of the “make-whole” adjustment feature. A deemed dividend of $8.2 million was recognized for the value of the common shares issued for the settlement of the make-whole adjustment feature. Common Stock Warrants During its evaluation of equity classification for the Company's common stock warrants issued in 2019 and 2018, the Company considered the conditions as  prescribed  within  ASC  815-40,  Derivatives and Hedging, Contracts in an Entity’s own Equity (“ASC  815-40”).  The  conditions  within  ASC  815-40  are  not subject  to  a  probability  assessment.  The  warrants  do  not  fall  under  the  liability  criteria  within  ASC  480  Distinguishing Liabilities from Equity as  they  are  not puttable and do not represent an instrument that has a redeemable underlying security. The warrants do meet the definition of a derivative instrument under ASC 815, but are eligible for the scope exception as they are indexed to the Company’s own stock and would be classified in permanent equity if freestanding. 85                     DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS As of December 31, 2019, the Company had the following warrants outstanding to acquire shares of its common stock: Outstanding Range of exercise price per share Expiration dates Common stock warrants issued in 2017 related to Series A convertible preferred stock offering Common stock warrants issued in 2018 related to the common stock offering Common stock warrants issued related to the May 2019 Offering Common stock warrants issued related to the November 2019 Offering Common stock warrants issued related to the December 2019 Offering 903,870      1,181,375    $12.00 $5.00 1,382,913    $0.35 12,336,857    During the years ended December 31, 2019 and 2018, 1,767 and 28,123 warrants expired, respectively. 6,580,126    $0.4335 22,385,141       - $0.6981   $33.30   - - - March 2022 January 2023 $15.00 $6.11875  May and December 2024 $0.4375   May 2024 December 2024 and June 2025 8. Stock-Based Compensation 2015 Equity Plan The  Diffusion  Pharmaceuticals  Inc.  2015  Equity  Incentive  Plan,  as  amended  (the  "2015  Equity  Plan"),  provides  for  increases  to  the  number  of  shares reserved for issuance thereunder each January 1 equal to 4.0% of the total shares of the Company’s common stock outstanding as of the immediately preceding December 31, unless a lesser amount is stipulated by the Compensation Committee of the Company's board of directors. Accordingly, 1,339,215 shares were added to the reserve  as of January  1, 2020, which shares  may  be issued in connection  with the grant  of stock-based  awards, including  stock options, restricted  stock, restricted stock units, stock appreciation rights and other types of awards as deemed appropriate, in each case, in accordance with the terms of the 2015 Equity Plan.  As of  December  31,  2019,  there  were  19,740  shares  of  common  stock  available  for  future  issuance  under  the  2015 Equity  Incentive  Plan.  Generally,  the options have a ten (10) year contractual term and vest in equal monthly installments over three (3) years. The  Company  recorded  stock-based  compensation  expense  in  the  following  expense  categories  of  its  consolidated  statements  of  operations  for  the periods indicated: Research and development General and administrative Total stock-based compensation expense 86 Year ended December 31,   $   $ 2019 2018 54,155    $ 461,607      515,762    $ 62,161  1,159,430  1,221,591                                                                                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The following table summarizes the activity related to all stock option: Balance at January 1, 2018 Granted Forfeited Expired Balance at January 1, 2019 Granted Forfeited Expired Outstanding at December 31, 2019 Exercisable at December 31, 2019 Vested and expected to vest at December 31, 2019 Weighted average exercise price per share Weighted average remaining contractual life (in years) Aggregate Intrinsic Value Number of Options 170,461    $ 44,005      (10,583)     (147)     203,736    $ 117,270      (11,583)     (147)     309,276    $ 235,415    $ 309,276    $ 109.74      15.37      131.25      256.50      88.14      2.62      83.81      276.00      55.78      71.75      55.78      6.70    $ 143  6.98    $ 6.34    $ 6.98    $ —  —  —  The weighted average grant date fair value of stock option awards granted was $2.16 and $12.63 during the years ended December 31, 2019 and 2018, respectively.  The  total  fair  value  of  options  vested  during  the  years  ended  December  31,  2019  and  2018  were  $0.6  million  and  $1.2  million,  respectively.  No options were exercised during any of the periods presented. At December 31, 2019, there was $0.3 million of unrecognized compensation cost related to unvested options that will be recognized as expense over a weighted-average period of 1.06 years. The  grant  date  fair  value  of  employee  stock  options  is  determined  using  the  Black-Scholes  model.  The  following  assumptions  were  used  during  the years ended December 31, 2019 and 2018: 2019 2018 Expected term (in years) Risk-free interest rate Expected volatility Dividend yield 9. Income Taxes 5.25      —      1.9%    —      5.66  2.8%     112.4%    —      114.4%    113.6%    —      115.0%     —  5.27      —      2.3%    —          —      —      —      —  5.77  2.5%        —  Since inception, the Company has incurred net losses, and until 2018, had not recorded any U.S. federal or state income tax benefits for the losses. In 2018, as a result of the change in net operating loss carryforward period associated with the Tax Cuts and Jobs Act ("the 2017 Tax Act"), the Company recognized an income tax benefit to reflect the adjustment allowed by the 2017 Tax Act to utilize indefinite deferred tax liabilities as a source of income against indefinite lived portions of the Company’s deferred tax assets. In 2019, as a result of a change in ownership under the provisions of Internal Revenue Code Section 382, the cumulative benefit of net operating losses was remeasured which resulted in tax expense to reverse the 2018 benefit recorded and record a benefit relative to losses incurred in 2019 after the date of the change in ownership. Deferred tax assets and liabilities are determined based on the differences between the financial statement carrying amounts and tax bases of assets and liabilities using enacted tax rates in effect for years in which differences are expected to reverse. 87                                                                                                                                                                                     DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Significant components of the Company's deferred tax assets for federal income taxes consisted of the following: Deferred tax assets Net operating loss carryforwards Stock option compensation Orphan Drug credits Lease liability Capitalized start-up costs and other Valuation allowance Deferred tax assets Deferred tax liabilities Intangible assets Right of use asset Deferred tax liabilities Net deferred tax liability   December 31, 2019     December 31, 2018   5,875,074    $ 2,456,410  2,847,803  1,504,496    $ 1,381,750      81,700      63,589      9,187,898      (12,051,440)     167,993      7,349,092  (18,091,090) 437,289  (2,223,678)     (63,589)     (2,287,267)     (2,223,678) —  (2,223,678)   $ (2,119,274)   $ (1,786,389) The Company does not have unrecognized tax benefits as of December 31, 2019 or December 31, 2018. The Company's policy is to recognize interest and penalties accrued on any unrecognized tax benefits as a component of income tax expense. The  Company  had  net  operating  loss  carryforwards  (“NOL”)  for  federal  and  state  income  tax  purposes  at  December  31,  2019  and  2018  of approximately: Combined NOL Carryforwards: Federal State December 31, 2019 December 31, 2018   $ 5,844,972    $ 5,844,972      22,819,972  22,845,568  The pre-2018 net operating loss carryforwards begin expiring in 2020 for both federal and state income tax purposes. In November 2019, as a result of a change of ownership under the provisions of Internal Revenue Code Section 382 and similar state provisions, the Company’s ability to utilize their net operating loss carryforwards to offset future income was limited. The Company recorded a valuation allowance against a portion of their deferred tax assets as of December 31, 2019 because of the uncertainty of their realization. A reconciliation of income tax benefit at the statutory federal income tax rate and income taxes as reflected in the financial statements is as follows: Rate reconciliation: Federal tax benefit at statutory rate State tax, net of Federal benefit Goodwill impairment Orphan drug credit Change in valuation allowance Stock compensation Other Total provision   December 31, 2019     December 31, 2018   (21.0)%    (2.5)%    — %    25.3 %    (7.5)%    8.6 %    0.1 %    3.0 %    (21.0)% (2.9)% 7.7 % (1.3)% 15.2 % — % — % (2.3)% 88                                                                                                                                                  DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The Company files income tax returns in the U.S. federal jurisdiction and various state jurisdictions. The Company’s 2016 to 2018 tax years remain open and subject to examination. 10. Related Party Transactions The Company’s Director of Information Technologies is the son of the Chief Executive Officer and he has held that position since December 2014. 11. Subsequent Event Through March 17, 2020, 1,124,071 warrants were exercised at $0.35 per warrant resulting in proceeds received of $0.4 million. 89                     ITEM 9. CHANGES IN AND DISAGREEMENTS WITH ACCOUNTANTS ON ACCOUNTING AND FINANCIAL DISCLOSURE None. ITEM 9A. CONTROLS AND PROCEDURES Evaluation of Disclosure Controls and Procedures The  term  “disclosure  controls  and  procedures”  means  our  controls  and  other  procedures  that  are  designed  to  ensure  that  information  required  to  be disclosed by us in the reports that we file or submit under the Securities Exchange Act of 1934, as amended, is recorded, processed, summarized and reported, within the time periods specified in the SEC’s rules and forms. Disclosure controls and procedures include, without limitation, controls and procedures designed to ensure  that  information  required  to  be  disclosed  by  us  in  the  reports  that  we  file  or  submit  under  the  Exchange  Act  is  accumulated  and  communicated  to  our management,  including  our  principal  executive  officer  and  principal  financial  officer,  or  persons  performing  similar  functions,  as  appropriate  to  allow  timely decisions regarding required disclosure. We  carried  out  an  evaluation,  under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  management,  including  our  principal  executive  officer  and principal financial officer, of the effectiveness of our disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a – 15(e) and 15d – 15(e)). Based upon that evaluation, our principal executive officer and principal financial officer concluded that, as of the end of the period covered in this report, our disclosure controls  and  procedures  were  effective  to  ensure  that  information  required  to  be  disclosed  in  reports  filed  under  the  Exchange  Act  is  recorded,  processed, summarized and reported within the required time periods and is accumulated and communicated to our management, including our principal executive officer and principal financial officer, as appropriate to allow timely decisions regarding required disclosure. Our principal executive officer and principal financial officer do not expect that our disclosure controls or internal controls will prevent all error and all fraud. Although our disclosure controls and procedures were designed to provide reasonable assurance of achieving their objectives, a control system, no matter how well conceived and operated, can provide only reasonable, not absolute assurance that the objectives of the system are met. Further, the design of a control system  must  reflect  the  fact  that  there  are  resource  constraints,  and  the  benefits  of  controls  must  be  considered  relative  to  their  costs.  Because  of  the  inherent limitations in all control systems, no evaluation of controls can provide absolute assurance that all control issues and instances of fraud, if any, within our company have been detected. These inherent limitations include the realities that judgments in decision-making can be faulty, and that breakdowns can occur because of a simple error or mistake. Additionally, controls can be circumvented if there exists in an individual a desire to do so. There can be no assurance that any design will succeed in achieving its stated goals under all potential future conditions. Management’s Report on Internal Control Over Financial Reporting Our management is responsible for establishing and maintaining adequate internal control over financial reporting, as such term is defined in Exchange Act  Rules  13a-15(f)  and  15d-15(f).  Under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  Chief  Executive  Officer  and  Senior  Vice  President,  Finance,  our management conducted an evaluation of the effectiveness of our internal control over financial reporting based on the framework in Internal Control—Integrated Framework (2013) issued by the Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission. Based on that evaluation, our management concluded that our internal control over financial reporting was effective as of December 31, 2019. Attestation Report of the Independent Registered Public Accounting Firm This  report  does  not  include  an  attestation  report  of  our  independent  registered  public  accounting  firm  regarding  internal  control  over  financial reporting. Management’s report was not subject to attestation by our independent registered public accounting firm pursuant to Section 989G of the Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act, which exempts smaller reporting companies from the auditor attestation requirement. 90                             Change in Internal Control Over Financial Reporting There  was  no  change  in  our  internal  control  over  financial  reporting  that  occurred  during  our  fourth  quarter  ended  December  31,  2019  that  has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, our internal control over financial reporting. ITEM 9B. OTHER INFORMATION None. 91               PART III ITEM 10. DIRECTORS, EXECUTIVE OFFICERS AND CORPORATE GOVERNANCE Information with respect to this item will be set forth in the Proxy Statement for the 2020 Annual Meeting of Stockholders (“Proxy Statement”) or an amendment to this Annual Report on Form 10-K (“Form 10-K/A”) under the headings “Election of Directors,” “Executive Officers,” “Section 16(a) Beneficial Ownership Reporting Compliance” and “Corporate Governance” and is incorporated herein by reference. The Proxy Statement or Form 10-K/A will be filed with the SEC within 120 days after the end of the fiscal year covered by this Annual Report. ITEM 11. EXECUTIVE COMPENSATION Information  with  respect  to  this  item  will  be  set  forth  in  the  Proxy  Statement  or  Form  10-K/A  under  the  headings  “Executive  Compensation”  and “Director Compensation,” and is incorporated herein by reference. The Proxy Statement or Form 10-K/A will be filed with the SEC within 120 days after the end of the fiscal year covered by this Annual Report. ITEM 12. SECURITY OWNERSHIP OF CERTAIN BENEFICIAL OWNERS AND MANAGEMENT AND RELATED STOCKHOLDER MATTERS Information  with  respect  to  this  item  will  be  set  forth  in  the  Proxy  Statement  or  Form  10-K/A  and  is  incorporated  herein  by  reference.  The  Proxy Statement or Form 10-K/A will be filed with the SEC within 120 days after the end of the fiscal year covered by this Annual Report. ITEM 13. CERTAIN RELATIONSHIPS AND RELATED TRANSACTIONS, AND DIRECTOR INDEPENDENCE Information  with respect  to  this  item  will  be  set  forth  in  the  Proxy  Statement  or  Form  10-K/A under the  headings  “Certain  Relationships  and  Related Party Transactions” and “Corporate Governance” and is incorporated herein by reference. The Proxy Statement or Form 10-K/A will be filed with the SEC within 120 days after the end of the fiscal year covered by this Annual Report. ITEM 14. PRINCIPAL ACCOUNTING FEES AND SERVICES Information  with  respect  to  this  item  will  be  set  forth  in  the  Proxy  Statement  or  Form  10-K/A  under  the  heading  “Ratification  of  the  Selection  of Independent Registered Public Accounting Firm,” and is incorporated herein by reference. The Proxy Statement or Form 10-K/A will be filed with the SEC within 120 days after the end of the fiscal year covered by this Annual Report. 92                                   ITEM 15. EXHIBITS, FINANCIAL STATEMENT SCHEDULES Our financial statements are included in Item 8 of Part II of this report. PART IV The exhibits to this report are listed on the Exhibit Index to this report. A copy of any of the exhibits listed will be furnished at a reasonable cost, upon receipt from any person of a written request for any such exhibit. Such request should be sent to Diffusion Pharmaceuticals Inc., 1317 Carlton Avenue, Suite 200, Charlottesville, Virginia 22902, Attention: Stockholder Information. The Exhibit Index indicates each management contract or compensatory plan or arrangement required to be filed as an exhibit to this report. ITEM 16. FORM 10-K SUMMARY None. 93                   Exhibit No. 3.1 3.2 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.1 4.11 4.12 10.1 10.2 10.3 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. EXHIBIT INDEX TO ANNUAL REPORT ON FORM 10-K FOR THE YEAR ENDED DECEMBER 31, 2018 Description   Method of Filing Certificate of Incorporation of Diffusion Pharmaceuticals Inc., as amended Bylaws of Diffusion Pharmaceuticals Inc., as amended Form of Warrant issued to Investors in the 2017 Private Placement by Diffusion Pharmaceuticals Inc. Form of 2018 Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 3.1 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2018   Incorporated by reference to Exhibit 3.4 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on March 15, 2017   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on January 19, 2018 Form of 2018 Underwriters’ Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report Form of May 2019 Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on January 22, 2018 on Form 8-K filed on May 28, 2019 Form of May 2019 Placement Agent’s Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on May 28, 2019 Form of November 2019 Series I Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report Form of November 2019 Series II Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report Form of November 2019 Pre-Funded Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.3 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on November 13, 2019 on Form 8-K filed on November 13, 2019 Form of November 2019 Placement Agent’s Warrant Form of December 2019 Common Stock Warrant on Form 8-K filed on November 13, 2019   Incorporated by reference to Exhibit 4.4 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on November 13, 2019   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on December 13, 2019 Form of December 2019 Placement Agent’s Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report Description of Securities Employment Agreement dated as of September 6, 2016 by and between David G. Kalergis and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Employment Agreement dated as of October 18, 2016 by and between John L. Gainer and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Amended and Restated Employment Agreement, dated as of September 21, 2018, by and between William Karl Hornung and Diffusion Pharmaceuticals Inc. * 94 on Form 8-K filed on December 13, 2019   Filed herewith   Incorporated by reference to Exhibit 10.1 to the registrant’s current report on Form 8-K as filed on September 8, 2016   Incorporated by reference to Exhibit 10.18 to the registrant’s annual report on Form 10-K/A as filed on April 28, 2017   Incorporated by reference to Exhibit 10.2 to the registrants Current Report on Form 8-K filed September 27, 2018         10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.90 10.10 10.11 10.12 10.13 10.14 21.1 23.1 31.1 31.2 32.1 101 Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan**   Incorporated by reference to Exhibit 10.2 to the registrant’s current report on Form 8-K as filed on June 18, 2015   Incorporated by reference to Appendix B to the registrants definitive proxy statement on Schedule 14A filed on June 10, 2016 Incorporated by reference to Exhibit 10.5 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2017   Incorporated by reference to Exhibit 10.24 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.3 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on June 18, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.4 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on June 18, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.12 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2014   Incorporated by reference to Exhibit 10.13 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2014   Incorporated by reference to Exhibit 10.3 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015   Incorporated by reference to Exhibit 10.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on March 15, 2017 Incorporated by reference to Exhibit 10.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on January 8, 2016 Amendment No. 1 to Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan Form of Diffusion Pharmaceuticals Inc. Stock Option Award Agreement* Form of Diffusion Pharmaceuticals LLC Stock Option Award Agreement* Form of 2015 Incentive Stock Option Agreement under the Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan* Form of 2015 Non-Statutory Stock Option Agreement under the Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan* Form of Stock Option Agreement between the Company and certain former Executive Officers* Form of Stock Option Agreement between the Company and certain former Directors* Form of Indemnification Agreement between Diffusion Pharmaceuticals Inc. and each of its Directors and Officers* Lease Agreement, dated March 31, 2017, by and between Diffusion Pharmaceuticals Inc. and One Carlton LLC Contingent Value Rights Agreement, dated as of January 8, 2016, by and between Diffusion Pharmaceuticals Inc. and Computershare, Inc., as Rights Agent Subsidiaries of Diffusion Pharmaceuticals Inc.   Filed herewith Consent of KPMG LLP, independent registered public accounting firm   Filed herewith Filed herewith Certification of Chief Executive Officer Pursuant to Section 302 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 and SEC Rule 13a-14(a) Certification of Principal Financial Officer Pursuant to Section 302 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 and SEC Rule 13a-14(a) Certification of Chief Executive Officer Pursuant to 18 U.S.C. Section 1350, as Adopted Pursuant to Section 906 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 The following materials from the registrant’s annual report on Form 10- K for the year ended December 31, 2019, formatted in XBRL (Extensible Business Reporting Language): (i) Consolidated Balance Sheets, (ii) Consolidated Statements of Operations, (iii) Consolidated Statements of Cash Flows, and (iv) Notes to Consolidated Financial Statements Filed herewith Filed herewith Filed herewith * A management contract or compensatory plan or arrangement. 95                               Pursuant to the requirements of Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, the registrant has duly caused this report to be signed on its behalf by the undersigned, thereunto duly authorized. SIGNATURES Dated: March 17, 2020 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. By: /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis Chairman and Chief Executive Officer (Principal Executive Officer) Pursuant to the requirements of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, this report has been signed below by the following persons on behalf of the registrant and in the capacities and on the dates indicated. Name and Signature /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis /s/ William K. Hornung William K. Hornung /s/ Robert Adams Robert Adams /s/ Robert J. Cobuzzi Robert J. Cobuzzi /s/ John L. Gainer John L. Gainer /s/ Mark T. Giles Mark T. Giles /s/ Alan Levin Alan Levin Title Chairman of the Board and Chief Executive Officer (Principal Executive Officer) Date March 17, 2020 Chief Financial Officer (Principal Financial and Accounting Officer) Director Director Director Director Director 96 March 17, 2020 March 17, 2020 March 17, 2020 March 17, 2020 March 17, 2020 March 17, 2020                                                                                                                                                                         DESCRIPTION OF SECURITIES REGISTERED PURSUANT TO SECTION 12 OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Exhibit 4.12 As of the date of this Annual Report on Form 10-K, Diffusion Pharmaceuticals Inc. (“we,” “our,” “us” or the “Company”) had the following class of securities registered under Section 12 of the Securities Exchange Act of 1934, as amended (the “Exchange Act”): our common stock, par value $0.001 per share. Capitalized terms used but not defined herein shall have the meaning ascribed to them in the Annual Report on Form 10-K to which this Description of Securities is attached as an exhibit. Common Stock, par value $0.001 per share The following description is based on relevant portions of the Delaware General Corporation Law (the “DGCL”) and our Certificate of Incorporation, as amended (the “Certificate of Incorporation”). This summary is a description of the material terms of, and is qualified in its entirety by, reference to our Certificate of Incorporation, a copy of which is filed as an exhibit to our previous filings with the SEC and incorporated by reference to the Annual Report on Form 10-K of which this Description of Securities is attached as an exhibit. Authorized. We are authorized to issue 1,000,000,000 shares of common stock, of which 33,480,365 shares were issued and outstanding as of March 12, 2020.  We  may  amend  from  time  to  time  our  Certificate  of  Incorporation  to  increase  the  number  of  authorized  shares  of  common  stock.  Any  such  amendment would require the approval of the holders of a majority of the voting power of the shares entitled to vote thereon. Voting Rights. For all matters submitted to a vote of stockholders, each holder of common stock is entitled to one vote for each share registered in the holder’s name on our books. Our common stock does not have cumulative voting rights. At all meetings of the stockholders, except where otherwise provided by law, our Certificate of Incorporation or our Bylaws, the presence, in person or by proxy duly authorized, of the holders of a majority of the outstanding shares of common stock entitled to vote constitutes a quorum for the transaction of business. Except as otherwise provided by law or by our Certificate of Incorporation or our Bylaws, in all matters other than the election of directors, the affirmative vote of the majority of shares of common stock present in person or represented by proxy at the meeting and entitled to vote generally on the subject matter shall be the act of the stockholders. Except as otherwise provided by law, our Certificate of Incorporation  or  our  Bylaws,  directors  are  elected  by  a  plurality  of  the  votes  of  the  shares  of  common  stock  present  in  person  or  represented  by  proxy  at  the meeting and entitled to vote generally on the election of directors. Dividends.  Subject  to  limitations  under  Delaware  law  and  any  preferences  that  may  be  applicable  to  any  then  outstanding  preferred  stock,  holders  of common stock are entitled to receive ratably those dividends, if any, as may be declared by the board of directors out of legally available funds. Liquidation.  Upon  our  liquidation,  dissolution  or  winding  up,  the  holders  of  common  stock  will  be  entitled  to  share  ratably  in  the  net  assets  legally available for distribution to stockholders after the payment of all of our debts and other liabilities of our company, subject to any prior rights of any preferred stock then outstanding. Fully Paid and Non-assessable. All shares of our outstanding common stock are fully paid and non-assessable and any additional shares of common stock that we issue will be fully paid and non-assessable. Other Rights and Restrictions. Holders of common stock do not have preemptive or subscription rights, and they have no right to convert their common stock into any other securities. There are no redemption or sinking fund provisions applicable to common stock. The rights, preferences and privileges of common stockholders are subject to the rights of the stockholders of any series of preferred stock which we may designate in the future. Our Certificate of Incorporation and our Bylaws do not restrict the ability of a holder of common stock to transfer the holder’s shares of common stock.                        Listing. Our common stock is quoted on the Nasdaq Capital Market under the symbol “DFFN.” As of March 12, 2020, there were [___] record holders of our common stock. Transfer Agent and Registrar.  The  transfer  agent  and  registrar  for  our  common  stock  is  Computershare  Investor  Services,  LLC,  250  Royall  Street, Canton, Massachusetts, telephone number: 1-800-942-5909. Anti-Takeover Provisions Delaware Anti-Takeover Law We are subject to Section 203 of the DGCL. Section 203 generally prohibits a public Delaware corporation from engaging in a “business combination” with an “interested stockholder” for a period of three years after the date of the transaction in which the person became an interested stockholder, unless: • • • prior to the date of the transaction, the board of directors of the corporation approved either the business combination or the transaction that resulted in the stockholder becoming an interested stockholder; the interested stockholder owned at least 85% of the voting stock of the corporation outstanding at the time the transaction commenced, excluding for purposes  of  determining  the  number  of  shares  outstanding  (a)  shares  owned  by  persons  who  are  directors  and  also  officers  of  the  corporation  and (b) shares issued under employee stock plans under which employee participants do not have the right to determine whether shares held subject to the plan will be tendered in a tender or exchange offer; or on  or  subsequent  to  the  date  of  the  transaction,  the  business  combination  is  approved  by  the  board  and  authorized  at  an  annual  or  special  meeting  of stockholders, and not by written consent, by the affirmative vote of at least 66 2⁄3% of the outstanding voting stock that is not owned by the interested stockholder. Section 203 defines a business combination to include: • • • • • any merger or consolidation involving the corporation and the interested stockholder; any sale, transfer, pledge or other disposition involving the interested stockholder of 10% or more of the assets of the corporation; subject  to  exceptions,  any  transaction  that  results  in  the  issuance  or  transfer  by  the  corporation  of  any  stock  of  the  corporation  to  the  interested stockholder; any transaction involving the corporation that has the effect of increasing the proportionate share of its stock owned by the interested stockholder; or the receipt by the interested stockholder of the benefit of any loans, advances, guarantees, pledges or other financial benefits provided by or through the corporation. In general, Section 203 defines an interested stockholder as any entity or person beneficially owning 15% or more of the outstanding voting stock of the corporation and any entity or person affiliated with or controlling or controlled by the entity or person.                                                   SUBSIDIARIES OF THE REGISTRANT Exhibit 21.1 State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization DE DE VA Direct or Indirect Ownership Interest by Company 100% 100% 100% Name of Subsidiary Canterbury Laboratories, LLC Hygeia Therapeutics, Inc. Diffusion Pharmaceuticals LLC       Consent of Independent Registered Public Accounting Firm Exhibit 23.1 The Board of Directors  Diffusion Pharmaceuticals Inc.: We consent to the incorporation by reference in the registration statements (No. 333-206408, No. 333-206409, No. 333-218060, No. 333-226782, and No. 333- 233381) on Form S-8, (No. 333-222203, No. 333-233686, No. 333-234234, and No. 333-235670) on Form S-1, and (No. 333-218062, No. 333-222879, and No. 333-231541) on Form S-3 of Diffusion Pharmaceuticals Inc. of our report dated March 17, 2020, with respect to the consolidated balance sheets of Diffusion Pharmaceuticals Inc. as of December 31, 2019 and 2018, and the related consolidated statements of operations, changes in stockholders’ equity, and cash flows for each of the years then ended, and the related notes, which report appears in the December 31, 2019 annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc. Our report dated March 17, 2020, contains an explanatory paragraph that states that the Company has suffered recurring losses from operations, has limited resources available to fund current research and development activities, and will require substantial additional financing to continue to fund its research and development activities that raise substantial doubt about its ability to continue as a going concern. The consolidated financial statements do not include any adjustments that might result from the outcome of this uncertainty. /s/ KPMG LLP McLean, Virginia  March 17, 2020                 EXHIBIT 31.1 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CERTIFICATION OF CEO PURSUANT TO SECTION 302 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 CERTIFICATION I, David G. Kalergis, certify that: 1. I have reviewed this annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc.; 2. Based on my knowledge, this report does not contain any untrue statement of a material fact or omit to state a material fact necessary to make the statements made, in light of the circumstances under which such statements were made, not misleading with respect to the period covered by this report; 3. Based on my knowledge, the financial statements, and other financial information included in this report, fairly present in all material respects the financial condition, results of operations and cash flows of the registrant as of, and for, the periods presented in this report; 4. The registrant’s other certifying officer and I are responsible for establishing and maintaining disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(e) and 15d-15(e)) and internal control over financial reporting (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(f) and 15d-15(f)) for the registrant and have: a) Designed such disclosure controls and procedures, or caused such disclosure controls and procedures to be designed under our supervision, to ensure that material information relating to the registrant, including its consolidated subsidiaries, is made known to us by others within those entities, particularly during the period in which this report is being prepared; b) Designed such internal control over financial reporting, or caused such internal control over financial reporting to be designed under our supervision, to provide reasonable assurance regarding the reliability of financial reporting and the preparation of financial statements for external purposes in accordance with generally accepted accounting principles; c) Evaluated the effectiveness of the registrant’s disclosure controls and procedures and presented in this report our conclusions about the effectiveness of the disclosure controls and procedures, as of the end of the period covered by this report based on such evaluation; and d) Disclosed in this report any change in the registrant’s internal control over financial reporting that occurred during the registrant’s most recent fiscal quarter (the registrant’s fourth fiscal quarter in the case of an annual report) that has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, the registrant’s internal control over financial reporting; and 5. The registrant’s other certifying officer and I have disclosed, based on our most recent evaluation of internal control over financial reporting, to the registrant’s auditors and the audit committee of the registrant’s board of directors (or persons performing the equivalent functions): a) All significant deficiencies and material weaknesses in the design or operation of internal control over financial reporting which are reasonably likely to adversely affect the registrant’s ability to record, process, summarize and report financial information; and b) Any fraud, whether or not material, that involves management or other employees who have a significant role in the registrant’s internal control over financial reporting. Date: March 17, 2020 /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis Chairman and Chief Executive Officer (Principal Executive Officer)                                                                    EXHIBIT 31.2 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CERTIFICATION OF PFO PURSUANT TO SECTION 302 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 CERTIFICATION I, William K. Hornung, certify that: 1. I have reviewed this annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc.; 2. Based on my knowledge, this report does not contain any untrue statement of a material fact or omit to state a material fact necessary to make the statements made, in light of the circumstances under which such statements were made, not misleading with respect to the period covered by this report; 3. Based on my knowledge, the financial statements, and other financial information included in this report, fairly present in all material respects the financial condition, results of operations and cash flows of the registrant as of, and for, the periods presented in this report; 4. The registrant’s other certifying officer and I are responsible for establishing and maintaining disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(e) and 15d-15(e)) and internal control over financial reporting (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(f) and 15d-15(f)) for the registrant and have: a) Designed such disclosure controls and procedures, or caused such disclosure controls and procedures to be designed under our supervision, to ensure that material information relating to the registrant, including its consolidated subsidiaries, is made known to us by others within those entities, particularly during the period in which this report is being prepared; b) Designed such internal control over financial reporting, or caused such internal control over financial reporting to be designed under our supervision, to provide reasonable assurance regarding the reliability of financial reporting and the preparation of financial statements for external purposes in accordance with generally accepted accounting principles; c) Evaluated the effectiveness of the registrant’s disclosure controls and procedures and presented in this report our conclusions about the effectiveness of the disclosure controls and procedures, as of the end of the period covered by this report based on such evaluation; and d) Disclosed in this report any change in the registrant’s internal control over financial reporting that occurred during the registrant’s most recent fiscal quarter (the registrant’s fourth fiscal quarter in the case of an annual report) that has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, the registrant’s internal control over financial reporting; and 5. The registrant’s other certifying officer and I have disclosed, based on our most recent evaluation of internal control over financial reporting, to the registrant’s auditors and the audit committee of the registrant’s board of directors (or persons performing the equivalent functions): a) All significant deficiencies and material weaknesses in the design or operation of internal control over financial reporting which are reasonably likely to adversely affect the registrant’s ability to record, process, summarize and report financial information; and b) Any fraud, whether or not material, that involves management or other employees who have a significant role in the registrant’s internal control over financial reporting. Date: March 17, 2020  /s/ William K. Hornung   William K. Hornung Chief Financial Officer (Principal Financial and Accounting Officer)                                                              CERTIFICATION PURSUANT TO 18 U.S.C. SECTION 1350, AS ADOPTED PURSUANT TO SECTION 906 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 EXHIBIT 32.1 In connection with the Annual Report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc. (the “Company”) for the period ended December 31, 2019 as filed with the Securities and Exchange Commission on the date hereof (the “Report”), we, David G. Kalergis and William K. Hornung, Chairman and Chief Executive Officer and Chief Financial Officer, respectively, of the Company, certify, pursuant to 18 U.S.C. Section 1350, as adopted pursuant to Section 906 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002, that to our knowledge: (1) The Report fully complies with the requirements of Section 13(a) or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934; and (2) The information contained in the Report fairly presents, in all material respects, the financial condition and results of operations of the Company. March 17, 2020 /s/ David G. Kalergis                                                       David G. Kalergis Chairman and Chief Executive Officer /s/ William K. Hornung                                                    William K. Hornung Chief Financial Officer                      

Continue reading text version or see original annual report in PDF format above