Diffusion Pharmaceuticals Inc.
Annual Report 2020

Plain-text annual report

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 (Mark one) ☒  ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FORM 10-K ☐  TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2020 OR For the transition period from              to Commission file number: 000-24477 Diffusion Pharmaceuticals Inc. (Exact Name of Registrant as specified in its Charter) Delaware (State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization) 1317 Carlton Avenue, Suite 200 Charlottesville, VA (Address of Principal Executive Offices) 30-0645032 (I.R.S. Employer Identification No) 22902 (Zip Code) (434) 220-0718 (Registrant's telephone number, including area code) Securities registered pursuant to Section 12(b) of the Act: Title of Each Class Common Stock, par value $0.001 per share Trading Symbol DFFN Name of Each Exchange on Which Registered The Nasdaq Capital Market Securities registered pursuant to Section 12(g) of the Act: None  Indicate by check mark if the registrant is a well-known seasoned issuer, as defined in Rule 405 of the Securities Act. Yes ☐ No ☒ Indicate by check mark if the registrant is not required to file reports pursuant to Section 13 or Section 15(d) of the Act. Yes ☐ No ☒ Indicate by check mark whether the registrant (1) has filed all reports required to be filed by Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to file such reports), and (2) has been subject to such filing requirements for the past 90 days. Yes ☒ No ☐                                     Indicate by check mark whether the registrant has submitted electronically every Interactive Data File required to be submitted pursuant to Rule 405 of Regulation S-T (§232.405 of this chapter) during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to submit such files). Yes ☒ No ☐ Indicate by check mark whether the registrant is a large accelerated filer, an accelerated filer, a non-accelerated filer, a smaller reporting company, or an emerging growth company. See definitions of “large accelerated filer,” “accelerated filer,” “smaller reporting company,” and “emerging growth company” in Rule 12b-2 of the Exchange Act. Large accelerated filer ☐ Non-accelerated filer ☒ Emerging growth company ☐ Accelerated filer ☐ Smaller reporting company ☒ If an emerging growth company, indicate by check mark if the registrant has elected to use the extended transition period for complying with any new or revised financial accounting standards provided pursuant to Section 13(a) of the Exchange Act. ☐ Indicated by check mark whether the registrant has filed a report on and attestation to its management's assessment of the effectiveness of its internal control  over  financial  reporting  under  Section  404(b)  of  the  Sarbanes-Oxley  Act  (15  U.S.C. 7262(b))  by  the  registered  public  accounting  firm  that  prepared  or issued its audit report. ☐ Indicate by check mark whether registrant is a shell company (as defined in Rule 12b-2 of the Act). Yes ☐ No ☒ The aggregate market value of the registrant’s common stock beneficially owned by non-affiliates of the registrant, calculated based upon the closing sale  price  of the  common  stock  as quoted  by the  Nasdaq Capital  Market  on  June 30, 2020 (the  last  business  day of  the registrant’s  second fiscal  quarter),  was approximately $62.4 million. As of March 12, 2021, 101,903,979 shares of common stock of the registrant were outstanding. DOCUMENTS INCORPORATED BY REFERENCE Portions  of  the  registrant's  definitive  Proxy  Statement  on  Schedule  14A  for  its  2021  Annual  Meeting  of  Stockholders  are  incorporated  by  reference  into  the indicated parts of this Form 10-K, as specified in the responses to the item numbers involved. Such Proxy Statement will be filed within 120 days after December 31, 2020, the end of the fiscal year to which this Annual Report relates.                             TABLE OF CONTENTS PART I ITEM 1. BUSINESS ITEM 1A. RISK FACTORS ITEM 1B. UNRESOLVED STAFF COMMENTS ITEM 2. PROPERTIES ITEM 3. LEGAL PROCEEDINGS ITEM 4. MINE SAFETY DISCLOSURES PART II ITEM 5. MARKET FOR REGISTRANT’S COMMON EQUITY, RELATED STOCKHOLDER MATTERS AND ISSUER PURCHASES OF EQUITY SECURITIES ITEM 6. SELECTED FINANCIAL DATA ITEM 7. MANAGEMENT’S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS ITEM 7A. QUANTITATIVE AND QUALITATIVE DISCLOSURE ABOUT MARKET RISK ITEM 8. FINANCIAL STATEMENTS AND SUPPLEMENTARY DATA ITEM 9. CHANGES IN AND DISAGREEMENTS WITH ACCOUNTANTS ON ACCOUNTING AND FINANCIAL DISCLOSURE ITEM 9A. CONTROLS AND PROCEDURES ITEM 9B. OTHER INFORMATION PART III ITEM 10. DIRECTORS, EXECUTIVE OFFICERS AND CORPORATE GOVERNANCE ITEM 11. EXECUTIVE COMPENSATION ITEM 12. SECURITY OWNERSHIP OF CERTAIN BENEFICIAL OWNERS AND MANAGEMENT AND RELATED STOCKHOLDER MATTERS ITEM 13. CERTAIN RELATIONSHIPS AND RELATED TRANSACTIONS, AND DIRECTOR INDEPENDENCE ITEM 14. PRINCIPAL ACCOUNTING FEES AND SERVICES PART IV ITEM 15. EXHIBITS, FINANCIAL STATEMENT SCHEDULES ITEM 16. FORM 10-K SUMMARY 1 1 21 36 36 36 36 37 37 37 38 45 46 62 62 62 63 63 63 63 63 63 64 64 67                                                                                                                                                                     Note Regarding Company References and Other Defined Terms INTRODUCTORY NOTES Unless the context otherwise requires, in this Annual Report, (i) references to the “Company,” “we,” “our,” or “us” refer to Diffusion Pharmaceuticals Inc. and its subsidiaries and (ii) references to “common stock” refer to the common stock, par value $0.001 per share, of the Company. We have also used several other defined terms in this Annual Report, which are explained or defined below: Term Definition Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan, as amended Tax Cuts and Jobs Act of 2017 Diffusion Pharmaceuticals Inc. 401(k) Defined Contribution Plan U.S. Patient Protection and Affordable Care Act, as amended by the Health Care and Education Reconciliation Act abbreviated new drug application this Annual Report on Form 10-K active pharmaceutical ingredient acute respiratory distress syndrome Accounting Standard Codification of the FASB ASC Subtopic 740-10, Accounting for Uncertainty of Income Taxes ASC 815-40, Derivatives and Hedging, Contracts in an Entity's Own Equity Accounting Standards Updates of the FASB ASU 2018-07, Compensation--Stock Compensation (Topic 718): Improvements to Non-employee Share Based Payment Accounting 2015 Equity Plan 2017 Tax Act 401(k) Plan Affordable Care Act ANDA Annual Report API ARDS ASC ASC 740-10 ASC 815-40 ASUs ASU 2018-07 Black-Scholes Model Black-Scholes-Merton derivative investment instrument pricing model Board Bylaws COVID-19 cGMP CMO CRO CTA December 2019 Offering Diffusion LLC DLCO Dodd-Frank Act E.U. ETASU Exchange Act FASB FDA FDC Act February 2021 Offering our public offering and sale of 33,658,538 shares of common stock completed in February 2021 G&A GAAP GBM GCP GLP our board of directors the Company's bylaws, as amended Corona Virus Disease 2019, the novel coronavirus disease known as COVID-19, caused by SARS-CoV-2 infection current good manufacturing practices contract manufacturing organization contract research organization clinical trial application our registered direct public offering and sale of 6,266,787 shares of common stock and concurrent private placement of warrants to purchase up to 6,266,787 shares of common stock completed in December 2019 Diffusion Pharmaceuticals LLC, a Virginia limited liability company and our wholly owned subsidiary diffusion capacity of lung for carbon monoxide Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act of 2010 European Union elements to assure safe use Securities Exchange Act of 1934, as amended Financial Accounting Standards Board U.S. Food and Drug Administration Federal Food, Drug, and Cosmetic Act general and administrative U.S. generally accepted accounting principles glioblastoma multiforme brain cancer good clinical practice good laboratory practice                 HIPAA HITECH IMM IND IPR&D IRB January 2018 Offering May 2019 Offering May 2020 Investor Warrant Exercise May 2020 Offering Nasdaq NDA NIID NOL November 2019 Offering PaO2 Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial Prior Warrant Proxy Statement R&D Regulation S-K REMS SARS-CoV-2 SEC Securities Act SOX Tax Code TCOM Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act of 2009 irreversible morbidity and mortality investigational new drug application in-process research and development institutional review board our public offering and sale of 1,131,375 shares of common stock and warrants to purchase up to 1,131,375 shares of common stock completed in January 2018 our registered direct public offering and sale of 1,317,060 shares of common stock and concurrent private placement of warrants to purchase up to 1,317,060 shares of common stock completed in May 2019 the exercise of the Prior Warrant in May 2020 pursuant to a warrant exercise agreement our registered direct public offering and sale of 11,428,572 shares of common stock completed in May 2020 Nasdaq Stock Market, LLC new drug application National Institute of Infectious Diseases in Bucharest, Romania net operating loss our public offering and sale of 5,104,429 shares of common stock, pre-funded warrants to purchase up to 6,324,143 shares of common stock, and warrants to purchase up to 22,857,144 shares of common stock completed in November 2019 partial pressure of blood oxygen a Phase 2, controlled, clinical outcome study evaluating TSC in one or more appropriate hypoxiarelated indications that we intend to initiate assuming success in one or more of the TSC Oxygenation Trials a previously outstanding warrant to purchase up to 5,000,000 shares of common stock at an exercise price of $0.35 per share our definitive proxy statement on Schedule 14A for our 2021 Annual Meeting of Stockholders, to be filed with the SEC within 120 days after December 31, 2020, the end of the fiscal year to which this Annual Report relates research and development Regulation S-K promulgated under the Securities Act risk evaluation and mitigation strategy severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, the virus responsible for COVID-19 U.S. Securities and Exchange Commission Securities Act of 1933, as amended Sarbanes-Oxley Act of 2002, as amended U.S. Internal Revenue Code of 1986, as amended transcutaneous oxygen measurement           tPA TSC TSC COVID Trial tissue plasminogen activator trans sodium crocetinate our Phase 1b clinical trial evaluating TSC in hospitalized COVID-19 patients, completed in February 2021 our planned Phase 2a clinical trial evaluating the effects of TSC through the measure of DLCO through the lungs as a surrogate measure of oxygen transfer efficiency in patients with previously diagnosed interstitial lung disease who have a baseline DLCO test that is abnormal our Phase 3 clinical trial evaluating TSC in a newly diagnosed inoperable GBM patient population initiated in December 2017 our planned Phase 1b clinical trial evaluating the effects of TSC on VO2 and PaO2 in normal healthy volunteers exposed to conditions that induce hypoxia TSC DLCO Trial TSC GBM Trial TSC Induced Hypoxia Trial TSC Oxygenation Trialscollectively, the TSC TCOM Trial, the TSC Induced Hypoxia Trial, and the TSC DLCO Trial TSC Stroke Trial our Phase 2 clinical trial evaluating TSC in the treatment of acute ischemic or hemorrhagic stroke, initiated in October 2019 our planned Phase 1b clinical trial evaluating the effects of TSC on peripheral tissue oxygenation in healthy normal volunteers using a TCOM device, which we expect to commence before the end of March 2021 United States U.S. Patent and Trademark Office maximal oxygen consumption TSC TCOM Trial U.S. USPTO VO2         Note Regarding Forward-Looking Statements This Annual Report (including, for purposes of this Note Regarding Forward-Looking Statements, any information or documents incorporated herein by reference) includes express and implied forward-looking statements. By their nature, forward-looking statements involve risks and uncertainties because they relate to events, competitive dynamics and industry change, and depend on the economic circumstances that may or may not occur in the future or may occur on longer or shorter timelines than anticipated. Although we believe that we have a reasonable basis for each forward-looking statement contained in this Annual Report, we caution you that forward-looking statements are not guarantees of future performance and that our actual results of operations, financial condition, liquidity and prospects  may  differ  materially  from  the  forward-looking  statements  contained  in  this  Annual  Report.  In  addition,  even  if  our  results  of  operations,  financial condition, liquidity, and prospects are consistent with the forward-looking statements contained in this Annual Report, they may not be predictive of actual results or reflect unanticipated developments in future periods. Forward-looking  statements  appear  in  a  number  of  places  throughout  this  Annual  Report.  We  may,  in  some  cases,  use  terms  such  as  “believes,” “estimates,” “anticipates,” “expects,” “plans,” “intends,” “may,” “could,” “might,” “will,” “should,” “approximately,” or other words that convey uncertainty of future  events  or  outcomes  to  identify  these  forward-looking  statements.  Forward-looking  statements  also  include  statements  regarding  our  intentions,  beliefs, projections, outlook, analyses, or expectations, including our intentions, beliefs, projections, outlook, analyses, or expectations concerning, among other things: • the  success  and  timing  of  our  clinical  and  preclinical  studies,  including  our  ability  to  enroll  subjects  in  our  ongoing  and  planned  clinical  studies  at anticipated rates; • our ability to obtain and maintain regulatory approval of our product candidates and, if approved, our products, including the labeling under any approval we may obtain; • our plans and ability to develop and commercialize our product candidates and the outcomes of our research and development activities; • the accuracy of our estimates of the size and characteristics of the potential markets for our product candidates, the rate and degree of market acceptance of any of our product candidates that may be approved in the future, and our ability to serve those markets; the success of products that are or may become available which also target the potential markets for our product candidates; • • obtaining and maintaining intellectual property protection for our product candidates and our proprietary technology; • our ability to operate our business without infringing the intellectual property rights of others and the potential for others to infringe upon our intellectual property rights; • our failure to recruit or retain key scientific or management personnel or to retain our executive officers; • the performance of third parties, including contract research organizations, manufacturers, suppliers, and outside consultants, to whom we outsource certain operational, staff and other functions; • our ability to obtain additional financing in the future and continue as a going concern; • our estimates regarding expenses, future revenues, capital requirements, and needs for additional financing; • • regulatory developments in the U.S., E.U., and other foreign jurisdictions; recently enacted and future legislation related to the healthcare system, including trends towards managed care and healthcare cost containment, the impact of  any  significant  spending  reductions  or  cost  controls  affecting  publicly  funded  or  subsidized  healthcare  programs,  or  any  replacement,  repeal, modification, or invalidation of some or all of the provisions of the Affordable Care Act; any significant breakdown, infiltration, or interruption of our information technology systems and infrastructure; • • our ability  to satisfy the continued listing  requirements  of the NASDAQ Capital Market or any other exchange on which our securities  may trade in the future; • uncertainties related to general economic, political, business, industry, and market conditions, including the ongoing COVID-19 pandemic; and • other risks and uncertainties, including those discussed in Part I - Item 1A. - Risk Factors of this Annual Report and elsewhere in our other public filings. As  a  result  of  these  and  other  factors,  known  and  unknown,  actual  results  could  differ  materially  from  our  intentions,  beliefs,  projections,  outlook, analyses,  or  expectations  expressed  in  any  forward-looking  statements  in  this  Annual  Report.  Accordingly,  we  cannot  assure  you  that  the  forward-looking statements contained in this Annual Report will prove to be accurate or that any such inaccuracy will not be material. You should also understand that it is not possible to predict or identify all such factors, and you should not consider any such list to be a complete set of all potential risk or uncertainties. In light of the foregoing and the significant uncertainties in these forward-looking statements, you should not regard these statements as a representation or warranty by us or any other person that we will achieve our objectives and plans in any specified time frame, or at all. For all forward-looking statements, we claim the protection of the safe harbor for forward-looking statements contained in the Private Securities Litigation Reform Act of 1995.                                                   Any forward-looking statement that we make in this Annual Report speaks only as of the date of such statement, and, except as required by applicable law or by the rules and regulations of the SEC, we undertake no obligation to update such statements to reflect events or circumstances after the date of this Annual Report or to reflect the occurrence of unanticipated events. Comparisons of current and any prior period results are not intended to express any ongoing or future trends or indications of future performance, unless explicitly expressed as such, and should only be viewed as historical data. Note Regarding Stock Splits Unless the context otherwise requires, in this Annual Report, all share and per share amounts related to our common stock give effect to (i) our 1-for-15 reverse stock split effective December 13, 2018 and (ii) our 1-for-10 reverse stock split effective August 17, 2016. Note Regarding Trademarks, Trade Names, and Service Marks This Annual Report contains certain trademarks, trade names, and service marks of ours, including “DIFFUSIO2N.” All other trade names, trademarks, and service marks appearing in this Annual Report are, to the knowledge of Diffusion, the property of their respective owners. To the extent any such terms appear without the trade name, trademark, or service mark notice, such presentation is for convenience only and should not be construed as being used in a descriptive or generic sense.                 ITEM 1. BUSINESS Diffusion Pharmaceuticals: Enhancing Oxygen, Fueling Life PART I We are an innovative biopharmaceutical company developing novel therapies that enhance the body’s ability to deliver oxygen to the areas where it is needed most. Our lead product candidate, TSC, is being developed to enhance the diffusion of oxygen to tissues with low oxygen levels, also known as hypoxia, a serious complication of many of medicine’s most intractable and difficult-to-treat conditions. In addition to TSC, our product candidate DFN-529, a novel, allosteric PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor, is in early-stage development. We previously completed  two  Phase  1  clinical  trials  evaluating  DFN-529  in  age-related  macular  degeneration.  DFN-529  was  also  previously  in  preclinical  development  in oncology, specifically GBM. Highlights from 2020 and Early 2021 • • • Board & Management Additions and Changes - During the second half of 2020, our leadership team changed significantly. We appointed our new chief executive  officer,  Robert J. Cobuzzi,  Jr., Ph.D., and our new general  counsel,  William  Elder,  in September  2020, followed  by our new chief  medical officer, Christopher Galloway, M.D., in October 2020. We also welcomed a new director, Jane Hollingsworth, to our Board in August 2020. Dr. Cobuzzi joined the Board in January 2020. Initiation and Completion of TSC COVID Trial -  In  September  2020,  we  announced  the  dosing  of  the  first  two  patients  in  our  TSC  COVID  Trial evaluating TSC in hospitalized COVID-19 patients at the NIID in Bucharest, Romania. On February 9, 2021, we completed dosing of the twenty-fourth and final patient in the TSC COVID Trial. No dose-limiting toxicities or serious adverse events were observed among any patients in the study, including those who received the highest dose of 1.5 mg/kg every 6 hours. Evaluation of secondary endpoint data is ongoing and we anticipate this data will be available early in the second quarter of 2021. February 2021 Equity Offering & Selected Unaudited Financial Information -  During  the  first  quarter  of  2021,  we  completed  the  February  2021 Offering  resulting  in  aggregate  gross  proceeds  to  the  Company  of  approximately  $34.5  million,  before  deducting  underwriting  discounts  and commissions  and  offering  expenses  payable  by  us.  In  addition,  during  the  period  from  January  1,  2021  through  March  15,  2021,  certain  holders  of warrants to purchase common stock cash exercised those warrants resulting in aggregate gross proceeds to the Company of approximately $2.2 million. As  a  result,  combined  with  our  cash  and  cash  equivalents  as  of  December  31,  2020  of  $18.5  million,  we  expect  that  our  existing  cash  and  cash equivalents will enable us to fund our operating expenses and capital expenditures (including our planned clinical trials) through 2023. 1                             Our Strategic Priorities for 2021 Since the founding of Diffusion LLC, we have been principally focused on the development of TSC for the treatment of hypoxia and as a platform to enhance  standard-of-care  treatment  for  conditions  complicated  by  hypoxia.  Prior  to  2020,  these  efforts  generated  a  substantial  amount  of  data  related  to  TSC, including data related to chemistry, manufacturing, and controls, preclinical safety and/or efficacy data in a wide array of experimental models, single dose safety, tolerability, and pharmacokinetic data, and clinical data and other information related to TSC's potential as a supplement to standard-of-care treatment in GBM, peripheral artery disease, and stroke. In  March  2020,  the  COVID-19  pandemic  accelerated  in  the  U.S.  resulting  in  numerous  delays  and  other  challenges  for  biopharmaceutical  companies conducting clinical studies in indications not related to COVID-19, including our TSC Stroke Trial. In early April 2020, we announced plans to initiate a clinical research  program  to  evaluate  TSC  in  patients  with  COVID-19  due  to  the  anticipated  persistence  of  the  COVID-19  pandemic  coupled  with  our  belief  in  the potential of TSC to improve low tissue oxygen levels, a common symptom and complicating factor in the treatment of COVID-19. We believe this decision was both opportunistic and a natural extension of the previous development work conducted with TSC, and in September 2020 we commenced the TSC COVID Trial. In November 2020, we announced that, following changes to our management team in the prior two months, we had initiated a thorough review of our then-existing development program for TSC and commenced plans to modify the program with the intent of accomplishing two principal strategic objectives: •    To optimize the clinical dose and dosing frequency for TSC. •    To evaluate TSC in clinical models designed to establish proof of concept for improvement in oxygenation. The  completion  of  the  TSC  COVID  Trial  in  February  2021  provided  the  first  multiple  daily  dose  safety  and  tolerability  data  for  TSC.  We  expect corresponding  pharmacokinetic  and  other  secondary  endpoint  data  from  this  trial  to  be  available  early  in  the  second  quarter  of  2021.  Obtaining  these  data represents the first, major step in our ongoing efforts to implement our modified development strategy, intended to strategically gap-fill, supplement, and expand on our past development work in TSC, with the ultimate goal of maximizing the probability of regulatory approval and, if TSC is approved, commercial success. During the next twelve months, we intend to continue to execute our strategy and accomplish the following principal, strategic objectives, all of which we expect to be able to fund with cash-on-hand: • Complete the TSC Oxygenation Trials –  As  described  in  more  detail  under  the  heading,  — Our Lead Product Candidate: Trans Sodium Crocetinate — Our Anticipated Next Steps in the TSC Development Program: The TSC Oxygenation Trials, the next phase in our development plan is to evaluate TSC's effects in clinical models of oxygenation in an effort to establish a dose-response relationship. We expect to commence the TSC TCOM Trial before the end of March 2021 with data expected in the second quarter of 2021, and we intend to commence both the TSC DLCO Trial and TSC Induced Hypoxia Trial in the third quarter of 2021 with data expected from each study expected within two months of their respective completion. 2                       • Initiate Phase 2 Trial of TSC in Hypoxia-related Indication – We believe positive data from one or more of the three TSC Oxygenation Trials would provide definitive evidence of TSC's enhancement of oxygenation, whether through increased uptake in the lungs, enhanced delivery, increased utilization at the tissue level, or some combination thereof.  Positive data from any of these studies, if obtained, will guide the subsequent steps of our development strategy focused on demonstrating the clinical and therapeutic benefits of TSC in relevant patient populations on the hypoxia continuum. In particular, if successful in one or more of the three TSC Oxygenation Trials, we intend to initiate a Phase 2, controlled, clinical outcome study evaluating TSC in one or more appropriate hypoxia-related indications, which we refer to as our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial, in the first quarter of 2022. • Continue to Improve Our Efficiency and Effectiveness – This will include evaluating,  refining,  and improving  our policies,  procedures,  and processes  related  to  chemistry,  manufacturing,  and  controls,  quality  assurance,  information  technology,  intellectual  property,  human  capital,  and  other areas, including as described in more detail under the headings, — Products, Product Development, and Our Competition and — Our People and Human Capital Resources. Representation of data supporting the potential use of TSC for the treatment of certain medical conditions complicated by hypoxia. Incidence numbers represent annual incidence in U.S. as reported by U.S. Centers for Disease Control and Prevention and other publicly available sources. Our Lead Product Candidate: Trans Sodium Crocetinate Our  lead  product  candidate,  TSC,  is  being  developed  to  enhance  the  diffusion  of  oxygen  to  tissues  with  low  oxygen  levels,  also  known  as  hypoxia. Hypoxia is associated with the pathophysiology of many acute and chronic conditions including cancers, heart attack, stroke, ARDS, skin and soft tissue diseases, neurodegenerative diseases and other intractable and difficult-to-treat conditions, further complicating treatment of the underlying condition by medical providers. Hypoxia: A Key Driver of Unmet Medical Needs Oxygen is fuel for life. The constant uptake and delivery of oxygen within our body is necessary to sustain life whether at rest or under stress, in sickness and in health. Normally, the body’s supply of oxygen sustains life by meeting the demand for oxygen at the cellular level. This availability of sufficient oxygen enables efficient and sustainable generation of energy to support the metabolic demands of the cells. Low oxygen content in the blood stream, also known as hypoxemia, often leads to hypoxia, a condition in which a region of the body's tissues is deprived of sufficient oxygen to produce the energy it needs to survive. This state can only be sustained for very brief periods of time, sometimes just minutes, before the body tissue experiences ischemia, damage, and, eventually, cellular death. Under normal conditions, when oxygen is inhaled through the lungs it diffuses from this area of high oxygen concentration in the air sacs of the lungs, or alveoli, into pulmonary circulation where the oxygen concentration is lower.  This diffusion process is passive.  Oxygen moves across cell layers and vessel walls into the blood stream in a manner that does not require energy and avoids over-oxygenating the body.  Once oxygen reaches the blood stream, it is rapidly taken up onto our red blood cells while a very small amount dissolves in the plasma.  The hemoglobin within the red blood cells act as mass transport carriers for oxygen.  Red blood cells are pumped throughout our circulatory system by the heart, reaching every cell in our body.  Upon reaching its cellular destination, the oxygen is released from the hemoglobin and again passively diffuses from the area of high concentration in the bloodstream to the lower concentration areas in the tissues. Our body's ability to deliver sufficient oxygen in this manner is determined by several factors, including the amount of oxygen in the air we breathe, our cardiac output (i.e., how well the heart circulates the oxygen), our hemoglobin content (i.e., how many transporters there are to carry the oxygen), and the level of oxygen saturation of hemoglobin, which can carry up to four oxygen molecules.  A variety of medical interventions are available to augment or supplement these factors in the oxygen delivery process in order to increase mass oxygen delivery.  For example, there are medications and mechanical pumps designed to improve cardiac output, blood transfusions to increase hemoglobin content in the blood, and other passive and mechanical methods to increase the systemic availability of oxygen. However, while these existing strategies can be very effective in certain circumstances, they do not specifically focus on enhancing the diffusion process by which oxygen moves from a high concentration area in the bloodstream to a lower concentration are in hypoxic tissue.  Accordingly, we believe there remains a significant unmet need in the treatment of hypoxia. 3                         An additional, important factor in oxygen uptake and delivery is how efficiently the oxygen moves or diffuses across the many impediments that can slow the  movement  of  oxygen through  the  body,  such  as  the red  blood  cell  walls,  water  molecules  in plasma,  cellular  layers  of  the  blood vessels,  and  other  tissues. Currently, there is no well-known or widely-used medical method to augment or supplement this factor in the oxygen delivery process. TSC: A Novel Mechanism of Action and Demonstrated Safety Profile We  believe  that  TSC's  novel  mechanism  of  action  would  be  the  first  therapy  specifically  designed  to  enhance  the  oxygen  diffusion  process,  thereby supporting normal, physiologic levels of oxygen diffusion at the uptake and delivery points. TSC's Novel Mechanism of Action Blood plasma is approximately 90.0% water and these water molecules are constantly moving, bound together in a loosely organized matrix by hydrogen bonds. Due to oxygen’s passive diffusion process through the plasma from areas of high oxygen concentration to areas of low oxygen concentration, a treatment that can reduce the factors that resist this movement should make oxygen more available to hypoxic tissues. Representation of oxygen molecules moving from red blood cells, across the concentration gradient, to oxygen-consuming tissues. TSC was designed to enhance the level of organization among water molecules by increasing the amount of hydrogen bonding. This creates a less dense matrix of water molecules, reducing the resistance to oxygen diffusion across the concentration gradient. In animal models, this diffusion-enhancing mechanism of action has been observed to affect hypoxic tissue preferentially while avoiding excessive oxygen-related tissue toxicity, also known as hyperoxia. Representation of the indirect course of oxygen molecule movement through “unorganized” or randomly moving water molecules (left panel) versus the more direct path through “organized” molecules allowed by TSC (right panel). TSC's Clinical Safety Profile TSC has been observed to be safe and well-tolerated at most doses tested in over 180 subjects included to-date in clinical studies. A maximum tolerated dose was identified in the initial clinical study of TSC conducted in normal healthy volunteers, and subsequent clinical studies have been conducted with lower doses. These studies have included patients with variety of medical conditions often complicated by hypoxia, including our clinical studies conducted in patients afflicted with GBM, peripheral artery disease with intermittent claudication, stroke, and, most recently, COVID-19. In each of these conditions and many others, hypoxia is a significant contributor to morbidity and mortality, and a considerable treatment obstacle for medical providers. 4                         In the TSC COVID Trial, which we completed in February 2021, we evaluated the safety and tolerability of TSC administered on a more frequent dosing regimen than had been previously tested in a clinical trial setting. No dose-limiting toxicities or serious adverse events were observed among any patients in the TSC COVID Trial, including those who received the highest tested dose of TSC, 1.5 mg/kg administered intravenously every six hours for a period of at least five and up to 15 days. TSC's Potential to Treat Hypoxia-Related Conditions Hypoxia  is  a  critical,  complicating  factor  in  many  intractable  and  difficult-to-treat  conditions  affecting  people  of  all  ages,  including  cancers, cardiovascular disease, stroke, respiratory disease including ARDS, skin and soft tissue diseases, and neurodegenerative diseases.  We have previously evaluated TSC in a variety of preclinical and clinical studies.  We believe that the data we have obtained through certain preclinical studies provide support for TSC’s ability to  improve  oxygenation,  while  data  obtained  through  the  clinical  trials  we  have  undertaken  to  date  suggest  TSC  is  safe  and  well-tolerated  at  the  doses  tested, including  administration  of  TSC  to  more  than  180  human  subjects  and  patients  with  GBM,  acute  stroke,  COVID-19,  acute  lung  injury,  and  peripheral  artery disease with intermittent claudication. Clinical and Preclinical Development of TSC to Date Selected Preclinical Experiences TSC has been evaluated in a variety of preclinical models intended to mimic relevant human conditions known to be complicated by hypoxia. In these studies, a number of positive effects have been observed in connection with TSC administration, including: •    Reducing hypoxia in rat brain tumors without hyper-oxygenation of normal tissue. 5                   Positron emission tomography scans showing reduction in hypoxia in a rat C6 glioma brain tumor model 45 min after TSC administration. •    Improving survival in a rat brain tumor model when added to radiotherapy, whether or not combined with chemotherapy. •    Improving tissue oxygenation without hyper-oxygenation of normal tissue and reducing infarct size in a rat ischemic stroke model. •    Demonstrating a functional benefit in a rabbit ischemic stroke model, with or without tPA at one-hour post-clot infection and with tPA at three hours post-clot infection. •    Improving arterial PaO2 levels in a rat model of ARDS. Glioblastoma Multiforme We  believe  TSC  may  be  able  to  benefit  cancer  patients  by  re-oxygenating  hypoxic  cancer  tissue,  making  the  cells  more  susceptible  to  the  therapeutic effects  of  standard-of-care  radiation  therapy  and  chemotherapy.  In  particular,  GBM  is  an  especially  deadly  form  of  brain  cancer  that  each  year  affects approximately 12,000 patients in the U.S. and approximately 35,000 patients worldwide, and for which TSC has received an Orphan Drug Designation from the FDA. We  previously  completed  a  Phase  2  clinical  trial  that  evaluated  59  patients  with  newly  diagnosed  GBM.  This  open-label,  historically  controlled  trial demonstrated a favorable safety and tolerability profile for TSC when combined with standard of care treatment for GBM. Although not prospectively defined, a post hoc subgroup analysis of inoperable patients suggested a higher proportion of TSC-treated patients survived at two years compared to those in the historical control group. Based  upon  data  from  the  inoperable  patient  subgroup  in  the  Phase  2  trial  and  guidance  from  the  FDA  received  at  our  End-of-Phase-2  meeting,  we initiated  the  TSC  GBM  Trial  in  the  newly  diagnosed  inoperable  GBM  patient  population  in  December  2017.  The  TSC  GBM  Trial  was  designed  to  enroll  236 patients in total, with 118 in the treatment arm and 118 in the control arm. The trial began with an FDA-mandated, open-label, dose-escalation safety run-in for which enrollment was completed and has closed. A total of 19 patients were enrolled in an attempt to ensure that at least 8 patients completed the FDA-specified 42-month exposure period. At a meeting in the third quarter of 2019, the data safety monitoring board for the trial concluded that no adverse safety signal was present and unanimously recommended the trial continue as planned, with TSC to be used in combination with temozolomide, an anti-cancer chemotherapy drug, during  the  adjuvant  treatment  chemotherapy  period.  However,  we  determined  we  did  not  have  adequate  resources  at  the  time  to  fully  support  the  randomized portion of the TSC GBM Trial and commencement of enrollment in the randomization portion of the TSC GBM Trial was suspended. Further consideration of if, when,  and  how  to  continue  the  development  of  TSC  as  a  treatment  for  GBM  —  including  any  restart  of  the  TSC  GBM  Trial  —  will  take  place  following completion of the TSC Oxygenation Trials. 6                       Stroke We believe TSC has potential applications in both ischemic and hemorrhagic stroke through mitigation of stroke-induced hypoxia and related damage to brain tissue. A stroke occurs when blood flow to the brain is blocked, referred to as an ischemic stroke, or a blood vessel in the brain ruptures, referred to as a hemorrhagic stroke, causing damage to surrounding brain tissue. According to the U.S. Centers for Disease Control and Prevention, stroke is the fifth leading cause of  death  and  a  leading  cause  of  adult  disability  in  the  U.S.  The  hypoxic  conditions  in  the  brain  of  stroke  patients  may  be  a  significant  factor  contributing  to morbidity and mortality and, based upon certain preclinical safety and efficacy data and additional clinical safety data, we believe TSC could enhance the diffusion of oxygen into brain tissue to reduce stroke-induced hypoxia and neuronal death. In October  2019, we began  enrolling  patients  in our TSC Stroke Trial,  a randomized  Phase 2 trial  designed  to evaluate  TSC in the treatment  of acute ischemic or hemorrhagic stroke. The TSC Stroke Trial was planned to enroll 160 total patients, evenly split between the TSC treatment arm and the control arm, with  all  patients  to  receive  TSC  or  placebo  treatment,  as  applicable,  while  in  the  ambulance  to  ensure  treatment  as  soon  as  possible  after  the  onset  of  clinical symptoms. However, due to a variety of factors, including challenges related to the trial's on-ambulance treatment design and overall healthcare system capacity related to the onset of the COVID-19 pandemic during the first half of 2020, we voluntarily terminated the TSC Stroke Study in the second half of 2020 in order to prioritize resources to shorter duration studies, including the TSC COVID Trial and the TSC Oxygenation Trials. Further consideration of if, when, and how to continue the development of TSC as a treatment for stroke will take place following completion of the TSC Oxygenation Trials. COVID-19 We believe TSC’s oxygen-enhancing mechanism could potentially provide benefit to patients with low oxygen levels at risk of developing ARDS and multiple organ failure, such as patients with COVID-19. On September 10, 2020, we announced the dosing of the first two patients in our TSC COVID Trial evaluating TSC in hospitalized COVID-19 patients at the NIID in Bucharest, Romania. The primary endpoint of the TSC COVID Trial was to evaluate the safety and tolerability of TSC administered every six hours for  at  least  five  and  up  to  15  days,  a  more  frequent  dosing  regimen  than  had  been  used  in  our  previous  clinical  studies.  Secondary  endpoints  included pharmacokinetic measurement of TSC levels after dosing, relative improvements in blood oxygen levels, and certain other clinical parameters related to COVID- 19. On February 9, 2021, we completed dosing of the twenty-fourth and final patient in the TSC COVID Trial. No dose-limiting toxicities or serious adverse events were observed among any patients in the study, including those who received the highest dose of 1.5 mg/kg every 6 hours. Evaluation of secondary endpoint data  is  ongoing  and  we  anticipate  this  data  will  be  available  early  in  the  second  quarter  of  2021.  Further  consideration  of  if,  when,  and  how  to  continue  the development  of  TSC  as  a  treatment  for  COVID-19  —  including  any  commencement  of  enrollment  in  the  previously  announced  Phase  2b  portion  of  the  TSC COVID Trial — will take place following completion of the TSC Oxygenation Trials. Our Anticipated Next Steps in the TSC Development Program: The TSC Oxygenation Trials Following completion of the TSC COVID Trial in February 2021, the next step we have planned in the development of TSC is the design and execution of a trilogy of clinical studies using short-term, experimental models to evaluate the clinical effects of TSC on oxygenation. As of March 15, 2021, TSC has been administered  to  more  than  180  subjects  in  our  clinical  trials.  Data  from  these  clinical  trials  have  contributed  significantly  to  our  understanding  of  the  safety, tolerability,  and  pharmacokinetics  of  TSC.  In  addition,  post  hoc  analyses  of  two  of  our  prior  studies  involving  patients  with  peripheral  artery  disease  with claudication  and  unresected  GBM  tumors  have  provided  preliminary  signals  suggesting  TSC's  effect  on  oxygenation.  However,  neither  of  these  studies  was statistically powered to formally evaluate efficacy, and we therefore believe that further, robust clinical development of TSC requires a prospective exploration of the relationship between the level of exposure (dose) and response (change in oxygenation). To this end, we plan to execute three short-term clinical trials during 2021, each of which we expect to conduct in the U.S. and fund with cash-on-hand. We believe positive data from any one or more of the three TSC Oxygenation Trials would provide evidence of a definitive effect of TSC on oxygenation, whether through increased uptake in the lungs, enhanced delivery, increased utilization at the tissue level, or some combination thereof. Positive data from any of these studies,  if  obtained,  will  also  guide  the  subsequent  steps  of  our  development  strategy  focused  on  demonstrating  the  clinical  and  therapeutic  benefits  of  TSC  in relevant patient populations across the hypoxia continuum. The TSC TCOM Trial: TSC's Effects on Peripheral Tissue Oxygenation The first of the three Oxygenation Trials is the TSC TCOM Trial, which we expect to initiate before the end of March 2021. The TSC TCOM Trial is designed as a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healthy volunteers breathing 100.0% oxygen. The study is designed to evaluate the effects of TSC on peripheral tissue oxygenation using a TCOM device. The TCOM device directly measures the release of oxygen from the blood vessels through the skin and is commonly used to predict the likelihood of wound healing, the potential for success with hyperbaric therapy, and to map the appropriate location for limb amputation.  The  TSC  TCOM  Trial  will  test  single,  ascending  doses  of  TSC  in  an  attempt  to  establish  the  exposure-response  relationship  between  TSC  and enhanced oxygen delivery and will be statistically powered to evaluate the difference in tissue oxygenation levels versus placebo. We anticipate this study will be completed in the second quarter of 2021, with topline results available within two months following study completion. 7                             The TSC Induced Hypoxia Trial: TSC's Effects Under Induced Hypoxic Conditions The second TSC Oxygenation Trial is our planned TSC Induced Hypoxia Trial, which we expect to initiate in the third quarter of 2021. The TSC Induced Hypoxia Trial is expected to be a double-blind, randomized, placebo-controlled study which will evaluate the effects of TSC on maximal oxygen consumption, or VO2, and partial pressure of blood oxygen, or PaO2, in normal healthy volunteers exposed to simulated altitude conditions that induce hypoxia.  Subjects in the TSC Induced Hypoxia Trial will be subjected to incremental levels of physical exertion while exposed to hypoxic and hypobaric conditions. The primary endpoints in the TSC Induced Hypoxia Trial will be change from baseline in VO2 and PaO2 after receiving a single intravenous dose of TSC. The study will be statistically powered  to  evaluate  the  difference  in  effect  of  escalating  doses  of  TSC  versus  placebo  in  an  attempt  to  establish  a  dose-response  relationship  on  oxygen consumption  and  availability.  We  anticipate  this study will  be completed  in  the  second half  of 2021, with  topline  results  available  within two months  of study completion. The TSC DLCO Trial: TSC's Effects on Oxygen Transfer Efficiency The  third  TSC  Oxygenation  Trial  is  our  planned  TSC  DLCO  Trial,  which  we  expect  to  initiate  in  the  third  quarter  of  2021.  The  TSC  DLCO  Trial  is expected to be a double-blind, randomized, placebo-controlled study which will evaluate the effects of TSC on the diffusion of carbon monoxide through the lungs, also  known  as  DLCO,  in  patients  with  previously  diagnosed  interstitial  lung  disease  who  have  a  baseline  DLCO  test  result  that  is  abnormal.  DLCO  testing  is commonly performed as part of standard pulmonary function testing and aids in the diagnosis or dyspnea, also known as shortness of breath, as well as to track improvement or progression over time on prescribed treatments. In the TSC DLCO Trial, DLCO will act as a surrogate measure of oxygen transfer efficiency, or uptake, from the alveoli of the lungs, through the plasma, and onto hemoglobin within red blood cells. The TSC DLCO Trial TSC will test single, ascending doses of  TSC  in  an  attempt  to  establish  the  exposure-response  relationship  between  TSC  and  oxygen  transfer  efficiency.  The  study  will  be  statistically  powered  to evaluate the difference in effect of TSC on improvement in DLCO versus placebo. We anticipate this study will be completed in the second half of 2021, with topline results available within two months of study completion. Anticipated Next Steps Following Completion of the TSC Oxygenation Trials Assuming success in one or more of the three TSC Oxygenation Trials, we expect to identify and announce the specific, hypoxia-related indications we will target in advancing TSC's development in the fourth quarter of 2021 and intend to initiate our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial in the first quarter of 2022. Our Second Product Candidate: DFN-529 Certain medical conditions complicated by hypoxia. Our product candidate DFN-529 is a novel PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor which has completed two Phase 1 clinical trials for age-related macular degeneration and was previously in preclinical development in oncology, specifically for GBM. DFN-529 has shown activity in both in vitro and in vivo GBM animal models and has been demonstrated to be orally bioavailable and capable of crossing the blood brain barrier. We are currently in discussions with multiple third-party research scientists regarding the potential initiation of further studies to evaluate the effects of DFN-529 in preclinical cancer models. We believe these additional data may help guide us in choosing an appropriate clinical development pathway for DFN-529. We also continue to explore business options for DFN- 529, including out-licensing opportunities and other strategic partnerships. 8                         Products, Product Development, and Our Competition Research and Development In recent years, the majority of our research and development expenditures have been directed to the development of TSC. For example, during the year ended December 31, 2020, we incurred approximately $9.4 million in costs related to research and development of our products, an increase of approximately $2.8 million compared to the year ended December 31, 2019.  The majority of these costs were related to the development of TSC and related personnel, including costs associated with the TSC COVID Trial, which commenced in September 2020 and was completed in February 2021, as well as the wind down of the TSC Stroke Trial, which commenced in October 2019 and was terminated in the second half of 2020. We  expect  this  trend  to  continue  for  the  foreseeable  future,  including  planned  expenditures  related  to  the  TSC  Oxygenation  Trials  and  other  costs associated with the conduct of additional, supportive preclinical studies and general research and development activities related to TSC. We intend to focus the remainder  of  our  foreseeable  research  and  development  expenditures  will  on  the  development  of  DFN-529,  including  additional  preclinical  studies  evaluating DFN-529 in cancer models that we are in the early stages of planning. As  a  development-stage  company,  we  continuously  evaluate  opportunities  to  improve  the  value  of  our  development  pipeline,  including  potential acquisition and in-licensing opportunities.  Our efforts include ongoing evaluation and modification of our development plans intended to maximize the probability of technical, developmental, and regulatory success while enhancing patient and stockholder value. These activities have, and we expect they will continue to be for the foreseeable future, focused on opportunities that are synergistic with our overall corporate strategy to develop novel treatments for the treatment of hypoxia and conditions complicated by hypoxia. Our Intellectual Property We believe that a strong intellectual property portfolio is critical to our success. We are committed to obtaining and maintaining appropriate patent and other protections for our products candidates and other technologies, preserving and protecting our trade secrets and other confidential and proprietary information, and fiercely defending our intellectual property portfolio against any potential infringement by third parties. We attempt to protect our intellectual property through among other things, the filing of applications for patent, trademark, and other appropriate intellectual property protections, the use of confidentiality agreements with  consultants,  contractors  and  other  third  parties,  our  employee  policies  regarding  confidentiality,  invention  disclosure,  and  the  assignment  of  inventions,  as well as regular meetings of members of our internal development and legal teams, which contains key members of our management team. We are also committed to operating our business without infringing on the intellectual property of others. In general, patents extend for varying periods according to the date of patent filing or grant and the legal term of patents in various countries where patent protection  is  obtained,  with  term  adjustments  or  extensions  possible  in  certain  cases  based  on  patent  office  delays  or  pursuant  to  certain  administrative  and legislative exceptions. The actual protection afforded by a patent, which can vary from country to country, depends on the type of patent, the scope of its coverage and the availability of legal remedies in the country. We continue to invest significant time, effort, and resources into the development and maintenance of our patent portfolio. As of December 31, 2020, we owned 16 issued U.S. patents and 36 issued non-U.S. patents, and had numerous patent applications pending worldwide including issued patents and applications in major markets such as the U.S., E.U., China, Japan, and India. The normal life (i.e. with no adjustments or extensions) of our key issued patents related to the composition of matter of TSC extends to 2026, with potential patent term extensions to 2031, and the normal life of our patents related to an oral formulation of TSC extends to 2031, with potential patent term extensions to 2036. Additional information regarding patent term extensions can be found under the heading, see — Government Regulation — The Hatch-Waxman Amendments — Patent Term Restoration and Marketing Exclusivity. In addition, TSC has been granted Orphan Drug designation by the FDA for the treatment of both GBM and metastatic brain cancer, which may provide us with certain rights of exclusivity under certain FDA regulations. Additional information regarding orphan and ultra-orphan can be found under the heading, see — Government Regulation — Certain Other FDA Regulations — The Orphan Drug Act of 1983. Materials and Manufacturing We do not currently own or operate any facilities suitable for manufacturing TSC or any of our other product candidates on a scale required to support either clinical development or commercialization. We currently use third-party CMOs to manufacture API, other starting materials, and finished drug product for our preclinical  studies and clinical trials and we intend to continue doing so for the foreseeable future. We anticipate this strategy will be scalable in a manner sufficient to support the production capacity required to support continued clinical development and ultimate commercialization. However, we do not have any formal agreements at this time with any CMO to cover commercial production of TSC or any other product candidate.  Although the use of third party CMOs to manufacture pharmaceutical products is common within the industry, this dependence on third-party CMOs exposes our business to certain risks, including those described in Part I – Item 1A. Risk Factors – Risks Related to the Development, Regulatory Approval, and Commercialization of TSC and Our Other Product Candidates. 9                           Our Competition Currently,  medical  options  to  improve  oxygenation  without  risk  of  hyper-oxygenation  are  limited  and  we  believe  that  TSC's  diffusion  enhancing mechanism  of  action  make  it  a  first-in-class,  novel,  small  molecule.  However,  there  are  several  companies  currently  developing  or  marketing  products, therapeutics, or devices that may nevertheless be competitive with TSC, if approved, including NuvOx Pharma LLC, Hemoglobin Oxygen Therapeutics LLC, and Cardax, Inc. In addition, in the first quarter of 2021, we became aware of a third party affiliated with a former outside consultant of the Company which claims to be in early-stage development of a product candidate that purportedly may operate through a similar mechanism of action to TSC. It is unclear if this particular product candidate would, if developed and approved, actually be competitive with TSC. Our industry is highly competitive and subject to rapid and significant change. Potential competitors in the United States are numerous and include major pharmaceutical  and  specialty  pharmaceutical  companies,  smaller  biopharmaceutical  companies,  research  universities,  and  others.  The  biopharmaceutical  and pharmaceutical industries are characterized by rapidly advancing technologies, intense competition, and a strong emphasis on developing proprietary therapeutics. Numerous  companies  are  engaged  in  the  development,  patenting,  manufacturing,  and  marketing  of  health  care  products  competitive  with  those  that  we  are developing. Many of our competitors have longer operating histories, greater name recognition, substantially greater financial resources, and larger research and development staffs than we do, as well as substantially greater experience than us in developing products, obtaining regulatory approvals, and manufacturing and marketing  pharmaceutical  products.  In  addition,  a  significant  amount  of  research  is  carried  out  at  academic  and  government  institutions.  These  institutions  are aware of the commercial value of their findings and are aggressive in pursuing patent protection and negotiating licensing arrangements to collect royalties for use of  technology  that  they  have  developed.  One  or  more  of  these  companies  or  other  entities  may  have  one  or  more  products  under  development  that  would  be competitive with TSC. Sales and Marketing We currently have no marketed products and, accordingly, currently have no sales or marketing personnel. Government Regulation Pharmaceuticals like TSC, DFN-529, and other product candidates we may develop are highly regulated by governmental authorities in the U.S. and other countries  at  the  federal,  state,  and  local  levels.  These  regulations  are  numerous  and  extensive  in  their  scope,  relating  to,  among  other  things,  the  research  and development,  manufacture,  storage,  quality  control  and  testing,  approval,  labeling  and  packaging,  promotion,  marketing,  and  advertising,  distribution,  post- approval monitoring and reporting, export and import, and record keeping of pharmaceutical products. The FDA Drug Approval Process Generally,  before  a  new  pharmaceutical  product  can  be  marketed,  considerable  data  demonstrating  its  quality,  safety  and  efficacy  must  be  obtained, organized into a format specific for each applicable regulatory authority, submitted for review, and approved by the competent regulatory authority. In the United States, the competent regulatory authority is the FDA, which, pursuant to the FDC Act, is responsible for the review and approval of all data required to support a license to commercially market pharmaceuticals such as TSC and DFN-529. The  process  of  obtaining  regulatory  approvals  and  the  subsequent  compliance  with  FDA  regulations  requires  the  expenditure  of  substantial  time  and financial resources and failure to comply with the applicable requirements at any time during the product development process, approval process, or, if approved, following  approval  may  subject  an  applicant  to  administrative  or  judicial  sanctions.  These  sanctions  could  include,  among  other  actions,  the  FDA’s  refusal  to approve pending applications, withdrawal of an approval, license revocation, a clinical hold, untitled or warning letters, voluntary or mandatory product recalls, market  withdrawals,  product  seizures,  total  or  partial  suspension  of  production  or  distribution,  injunctions,  fines,  refusals  of  government  contracts,  restitution, disgorgement and civil or criminal penalties, any of which could have a material adverse effect on our business, financial position, or results of operations. 10                         Process Overview The FDA drug approval process generally involves the following steps: •    completion of extensive preclinical laboratory studies , including studies conducted in accordance with GLP requirements; •    submission to the FDA of an IND application, which must become effective before clinical trials involving human subjects or patients may begin; •    performance of adequate and well-controlled human clinical trials in accordance with applicable IND regulations, GCP requirements, and other clinical trial-related regulations to establish the safety and efficacy of the investigational product for each proposed indication, including approval by an IRB or independent ethics committee before each trial may be initiated; •    submission to the FDA of an NDA; •    a determination by the FDA within 60 days of its receipt of an NDA as to whether it will accept the filing for review; •    satisfactory completion of one or more FDA pre-approval inspections of the manufacturing facility or facilities where the drug will be produced to assess compliance with cGMP requirements and to assure that the facilities, methods and controls are adequate to preserve the drug’s identity, strength, quality and purity; •    a potential FDA audit of the clinical trial sites that generated the data in support of the NDA; •    payment of user fees for FDA review of the NDA; and •    FDA review and approval of the NDA, including consideration of the views of any FDA advisory committee, prior to any commercial marketing or sale of the biologic or drug in the United States. The  preclinical  and  clinical  testing  and  approval  process  requires  substantial  time,  effort,  and  financial  resources  and  satisfaction  of  FDA  pre-market approval  requirements  typically  takes  many  years,  though  the  actual  time  required  may  vary  substantially  based  upon  the  type,  complexity,  and  novelty  of  the applicable product or indication to be treated. We cannot be certain that any approvals for TSC, DFN-529, or any product candidates we attempt to develop in the future will be granted on a timely basis or at all. Preclinical Studies Preclinical studies include laboratory evaluation of product chemistry, formulation, and toxicity, as well as animal trials to assess the characteristics and potential safety and efficacy of the drug. The results of preclinical testing are submitted to the FDA as part of an IND along with other information related to the drug, including information regarding its chemical make-up, manufacturing process, and quality controls, as well as a proposed clinical trial protocol. Long-term preclinical tests, such as animal tests of reproductive toxicity and carcinogenicity, may continue after the IND is submitted. Clinical Trials Following  completion  of  preclinical  studies  and  the  submission  on  an  IND  to  the  FDA,  a  30-day  waiting  period  is  required.  If  the  FDA  has  neither commented on nor questioned the IND within this 30-day period, the clinical trial proposed in the IND may begin. Clinical trials involve the administration of an investigational new drug to healthy volunteers or patients under the supervision of a qualified investigator. These trials must be conducted in compliance with federal regulations as well as GCP, an international standard meant to protect the rights and health of patients and  to  define  the  roles  of  clinical  trial  sponsors,  administrators,  and  monitors.  Each  trial  is  conducted  under  a  protocol  detailing  the  objectives  of  the  trial,  the parameters to be used in monitoring safety, and the effectiveness criteria to be evaluated. Each protocol involving testing on U.S. patients and subsequent protocol amendments must be submitted to the FDA as part of the IND. 11                                       Clinical  trials  to  support  NDAs  for  marketing  approval  are  typically  conducted  in  three  sequential  phases,  but  the  phases  may  overlap,  especially  in certain indications such as cancer. •    Phase 1 - In Phase 1 trials,  an investigational  new drug is introduced into healthy human subjects and is evaluated  to assess pharmacological actions, side effects associated with increasing doses and, in certain cases, early evidence on efficacy. •        Phase  2 -  In  Phase  2  trials,  the  drug  is  introduced  to  a  limited  patient  population  in  a  particular  indication  to  determine  metabolism, pharmacokinetics,  the  effectiveness  of the  drug  for the  indication,  dosage  tolerance  and optimum  dosage, and  to  identify  potential  adverse  effects  and safety risks. •    Phase 3 - In Phase 3 trials, if a drug has demonstrated evidence of effectiveness and an acceptable safety profile in prior Phase 2 trials, the drug is introduced to a larger patient population in the relevant indication to obtain the additional information about clinical efficacy and safety in a larger number of patients, typically at geographically dispersed clinical trial sites, to permit the FDA to evaluate the overall benefit-risk relationship of the drug, and to provide adequate information for the labeling of the drug, if approved. Not all drug development programs are required to follow the order and content of all three phases. For example, in August 2018, the FDA released a draft guidance entitled, “Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics,” which outlines how drug developers can utilize an adaptive trial design commonly referred to as a seamless trial design in early stages of oncology drug development, i.e., the first-in-human clinical trial, to compress the traditional three phases of trials into one continuous trial called an expansion cohort trial. Information to support the design  of  individual  expansion  cohorts  is  included  in  IND  applications  and  assessed  by  FDA.  Expansion  cohort  trials  can  potentially  bring  efficiency  to  drug development and reduce developmental costs and time. Post-approval  trials,  sometimes  referred  to  as  Phase  4  clinical  trials,  may  be  conducted  after  initial  marketing  approval.  These  trials  are  used  to  gain additional experience from the treatment of patients in the intended therapeutic indication and are commonly intended to generate additional safety data regarding use of the product in a clinical setting. In certain instances, the FDA may mandate the performance of Phase 4 clinical trials as a condition of approval of an NDA. Progress reports detailing the results of the clinical trials, among other information, must be submitted at least annually to the FDA and written IND safety reports must be submitted to the FDA and the investigators 15 calendar days after the trial sponsor determines the information qualifies for reporting for serious and  unexpected  suspected  adverse  events,  findings  from  other  studies  or  animal  or  in  vitro  testing  that  suggest  a  significant  risk  for  human  subjects  and  any clinically  important  increase  in  the  rate  of  a  serious  suspected  adverse  reaction  over  that  listed  in  the  protocol  or  investigator  brochure.  The  sponsor  also  must notify the FDA of any unexpected fatal or life-threatening suspected adverse reaction as soon as possible but in no case later than seven calendar days after the sponsor’s initial receipt of the information. Phase  1,  Phase  2,  Phase  3,  and  other  types  of  clinical  trials  may  not  be  completed  successfully  within  any  specified  period,  if  at  all.  The  FDA  or  the sponsor may suspend or terminate a clinical trial at any time on various grounds, including a finding that the patients are being exposed to an unacceptable health risk. New Drug Application and FDA Review Process After completion of the required clinical testing, an NDA is prepared and submitted to the FDA containing data intended to provide substantial evidence that the drug is safe and effective in the relevant indication, and FDA approval of the NDA is required before commercial marketing of the product may begin in the United States. The NDA must include the results of all preclinical, clinical, and other testing and a compilation of data relating to the product’s pharmacology, chemistry,  manufacturing,  and  controls.  The  cost  of  preparing  and  submitting  an  NDA  is  substantial,  and  the  submission  of  most  NDAs  is  also  subject  to substantial initial and ongoing fees. The FDA has 60 days from its receipt of an NDA to determine whether the NDA will be accepted for filing based on the agency’s threshold determination that  it  is  sufficiently  complete  to  permit  substantive  review.  Once  the  submission  is  accepted  for  filing,  the  FDA  begins  an  in-depth  review  subject  to  certain performance  goals agreed upon by the FDA. Priority  review can be applied in certain  instances,  including with respect  to drugs that the FDA determines  offer major advances in treatment or provide a treatment where no adequate therapy exists. The review process, whether standard or priority, may be extended by the FDA for three additional months to consider certain late-submitted information or information intended to clarify information already provided in the submission. 12                           Before approving an NDA, the FDA will typically inspect one or more clinical sites to assure compliance with GCP. Additionally, the FDA will inspect the facility or facilities at which the drug is manufactured to confirm compliance with cGMP. The FDA may also refer applications for novel drug products, or drug products that present difficult questions of safety or efficacy, to an advisory committee. This advisory committee is typically a panel that includes clinicians and  other  experts  in  the  relevant  indication  or  subject  matter  who  review  and  evaluate  the  NDA  and  provide  a  recommendation  to  the  FDA  as  to  whether  the application should be approved. The FDA is not bound by the recommendation of an advisory committee, but it generally follows such recommendations. After  the  FDA  evaluates  the  NDA,  the  clinical  sites,  the  manufacturing  facilities,  and,  as  needed,  receives  a  recommendation  from  the  advisory committee, it issues either an approval letter or a complete response letter. A complete response letter generally outlines the deficiencies in the submission and may require substantial additional testing, or information, in order for the FDA to reconsider the application. The FDA has committed to reviewing such resubmissions in two to six months depending on the type of new information included. FDA Approval Letter An FDA approval letter authorizes commercial marketing of the drug with specific prescribing information for specific indications. Moreover, product approval may require substantial post-approval testing and surveillance to monitor the drug’s safety or efficacy including, in certain cases, REMS as described in more  detail  under  the  heading,  —Certain Other FDA Regulations – Risk Evaluation and Mitigation Strategies and Other Post-Approval Requirements . Once granted, product approvals may be withdrawn if compliance with regulatory standards is not maintained or problems are identified following initial marketing. Further, changes to some of the conditions established in an approved application, including changes in indications, labeling, or manufacturing processes or facilities, require submission and FDA approval of a new NDA or NDA supplement before the change can be implemented. An NDA supplement for a new indication  typically  requires  clinical  data  similar  to  that  in  the  original  application,  and  the  FDA  uses  similar  procedures  and  actions  in  reviewing  NDA supplements as it does in reviewing NDAs. The Hatch-Waxman Amendments The  Drug  Price  Competition  and  Patent  Term  Restoration  Act,  commonly  referred  to  as  the  Hatch-Waxman  Amendments,  is  a  1984  U.S.  federal  law which  established  the  modern  system  of  generic  drug  regulation  in  the  U.S.  The  Hatch-Waxman  Amendments  were  enacted  to  encourage  the  manufacture  of generic  drugs  by  outlining  the  process  for  generic  pharmaceutical  manufacturers  to  file  an  abbreviated  new  drug  application  and  to  provide  certain  related protections to drug development innovators, namely a new kind of market exclusivity period and the ability to potentially extend patent life by a portion of the time a drug is under regulatory review by the FDA. Orange Book Listing and Abbreviated New Drug Applications In seeking  approval  for a  drug through  an  NDA, applicants  are  required  to list  with the FDA each  patent  whose claims  cover  the  applicant’s  product. Upon  approval  of  a  drug,  each  of  the  patents  listed  in  the  application  for  the  drug  is  then  published  in  the  FDA’s  Approved  Drug  Products  with  Therapeutic Equivalence Evaluations, commonly known as the Orange Book. Drugs listed in the Orange Book can, in turn, be cited by potential generic competitors in support of approval of an ANDA. An ANDA provides for marketing of a drug product that has the same active ingredients in the same strengths and dosage form as the listed drug and has been  shown  through  bioequivalence  testing  to  be  therapeutically  equivalent  to  the  listed  drug.  Other  than  the  requirement  for  bioequivalence  testing,  ANDA applicants are not required to conduct, or submit results of, preclinical or clinical tests to prove the safety or effectiveness of their drug product. Drugs approved in this  way  are  commonly  referred  to  as  “generic  equivalents”  to  the  listed  drug  and  can  often  be  substituted  by  pharmacists  under  prescriptions  written  for  the original listed drug. An  ANDA  applicant  is  required  to  make  certain  certifications  to  the  FDA  concerning  any  such  patents  listed  in  the  Orange  Book  for  the  approved reference  drug  intended  to  confirm  that  the  proposed  generic  equivalent  will  not  infringe  on  any  intellectual  property  related  to  the  reference  drug,  commonly referred  to  as  a Paragraph  IV certification.  The  ANDA process  gives  the  owner  of  the  reference  drug an  opportunity  to  assert  a  patent  infringement  claim  if  it believes its intellectual property rights are being infringed upon following the submission of a Paragraph IV certification. An ANDA will not be approved until all patents and non-patent exclusivity periods listed in the Orange Book for the reference drug have expired. 13                             Patent Term Restoration and Marketing Exclusivity Certain  of  our  current  and  future  product  candidates,  including  TSC,  may  be  eligible  for  patent  term  restoration  and  marketing  exclusivity  under  the Hatch-Waxman Amendment. The  Hatch-Waxman  Amendments  permit  restoration  of  the  patent  term  of  up  to  five  years  as  compensation  for  patent  term  lost  during  product development and the FDA regulatory review process. Patent term restoration, however, cannot extend the remaining term of a patent beyond a total of 14 years from  the  product’s  approval  date.  The  patent  term  restoration  period  is  generally  50.0%  of  the  amount  of  time  between  the  effective  date  of  an  IND  and  the submission date of an NDA, plus the time between the submission date of an NDA and the approval of that application, except that the review period is reduced by any  time  during  which  the  applicant  failed  to  exercise  due  diligence.  Only  one  patent  applicable  to  an  approved  drug  is  eligible  for  such  an  extension  and  the application  for  the  extension  must  be  submitted  prior  to  the  expiration  of  the  patent.  The  USPTO,  in  consultation  with  the  FDA,  reviews  and  approves  the application for any patent term extension or restoration. Marketing  exclusivity  provisions  under  the  FDC  Act  can  also  delay  the  submission  or  the  approval  of  certain  marketing  applications.  The  FDC  Act provides three years of marketing exclusivity for an NDA, or supplement to an existing NDA, if new clinical investigations, other than bioavailability studies, that were conducted or sponsored by the applicant are deemed by the FDA to be essential to the approval of the application, for example investigations related to new indications, dosages, or strengths of an existing drug. This three-year exclusivity covers only the modification for which the drug received approval on the basis of the new clinical investigations and does not prohibit the FDA from approving ANDAs for drugs containing the active agent for the original indication or condition of use. The FDC Act also provides a five-year period of non-patent marketing exclusivity within the United States to the first applicant to obtain approval of an NDA for a new chemical entity, meaning the FDA has not previously approved any other new drug containing the same active moiety, which is the molecule or ion responsible for the action of the drug substance. During the exclusivity period, the FDA may not accept for review an ANDA or a 505(b)(2) NDA submitted by another company for another drug based on the same active moiety, regardless of whether the drug is intended for the same indication as the original innovator drug or for another indication, where the applicant  does  not  own or  have  a  legal  right  of  reference  to  all  the  data  required  for  approval.  However,  an  application  may  be  submitted  after  four  years  if  it contains a certification of patent invalidity or non-infringement to one of the patents listed with the FDA by the innovator NDA holder. Three-year and five-year exclusivity will not delay the submission or approval of a full NDA. However, an applicant submitting a full NDA would be required to conduct or obtain a right of reference to all of the nonclinical studies and adequate and well-controlled clinical trials necessary to demonstrate safety and efficacy. Certain Other FDA Regulations The Orphan Drug Act of 1983 Under the Orphan Drug Act, the FDA may grant orphan designation to a drug product intended to treat a rare disease or condition, which is generally a disease or condition that affects fewer than 200,000 individuals in the United States, or more than 200,000 individuals in the United States and for which there is no reasonable expectation that the cost of developing and making the product available in the United States for this type of disease or condition will be recovered from sales of the product. Our lead product candidate, TSC, has been granted Orphan Drug designations by the FDA with respect to the t Orphan  drug  designation  must  be  requested  before  submitting  an  NDA.  After  the  FDA  grants  orphan  drug  designation,  the  identity  of  the  therapeutic agent and its potential orphan use are disclosed publicly by the FDA. For example, we previously announced that TSC was granted orphan drug designation by the FDA for the treatment of GBM and metastatic brain cancer in July 2011 and in December 2012, respectively. However, orphan drug designation on its own does not convey any advantage in or shorten the duration of the regulatory review and approval process but may result in certain financial and marketing incentives if approved. If a product that has orphan designation subsequently receives the first FDA approval for the disease or condition for which it has such designation, the product is entitled to orphan drug exclusivity, which means that the FDA may not approve any other applications to market the same drug for the same indication for seven years from the date of such approval, except in limited circumstances, such as a showing of clinical superiority to the product with orphan exclusivity by means of greater effectiveness, greater safety, or providing a major contribution to patient care, or in instances of drug supply issues. Competitors, however, may receive  approval  of  either  a  different  product  for  the  same  indication  or  the  same  product  for  a  different  indication.  In  the  latter  case,  because  health  care professionals  are  free  to  prescribe  products  for  off-label  uses,  the  competitor’s  product  could  be  used  for  the  orphan  indication  despite  our  orphan  exclusivity. Orphan drug exclusivity could also block the approval of one of our products for seven years if a competitor obtains approval before we do for the same drug and same indication, as defined by the FDA, for which we are seeking approval, or if our product is determined to be contained within the scope of the competitor’s product for the same indication or disease. If we pursue marketing approval for an indication broader than the orphan drug designation we have received, we may not be entitled to orphan drug exclusivity. Orphan drug status in the E.U. has similar, but not identical, requirements and benefits. 14                         Expedited Development and Review Programs The FDA has a fast track program that is intended to expedite or facilitate the process for reviewing new drugs that meet certain criteria. Specifically, new drugs  are  eligible  for  fast  track  designation  if  they  are  intended  to  treat  a  serious  or  life-threatening  condition  and  preclinical  or  clinical  data  demonstrate  the potential  to  address  unmet  medical  needs  for  the  condition.  Fast  track  designation  applies  to  both  the  product  and  the  specific  indication  for  which  it  is  being studied. The sponsor can request the FDA to designate the product for fast track status any time before receiving NDA approval, but ideally no later than the pre- NDA meeting. Any product submitted to the FDA for marketing, including under a fast track program, may be eligible for other types of FDA programs intended to  expedite  development  and  review,  such  as  priority  review  and  accelerated  approval.  Any  product  is  eligible  for  priority  review  if  it  treats  a  serious  or  life- threatening condition and, if approved, would provide a significant improvement in safety and effectiveness compared to available therapies. The FDA will attempt to direct additional resources to the evaluation of an application for a new drug designated for priority review in an effort to facilitate the review. A product may also be eligible for accelerated approval, if it treats a serious or life-threatening condition and generally provides a meaningful advantage over  available  therapies.  In  addition,  it  must  demonstrate  an  effect  on  a  surrogate  endpoint  that  is  reasonably  likely  to  predict  clinical  benefit  or  on  a  clinical endpoint that can be measured earlier than IMM that is reasonably likely to predict an effect on IMM or other clinical benefit. As a condition of approval, the FDA may require that a sponsor of a drug receiving accelerated approval perform adequate and well-controlled post-marketing clinical trials. If the FDA concludes that a drug shown to be effective can be safely used only if distribution or use is restricted, it will require such post-marketing restrictions, as it deems necessary to assure safe use of the product. If the FDA determines that the conditions of approval are not being met, the FDA can withdraw its accelerated approval for such drug. Additionally, a drug may be eligible for designation as a breakthrough therapy if the product is intended, alone or in combination with one or more other drugs, to treat a serious or life-threatening condition and preliminary clinical evidence indicates that the product may demonstrate substantial improvement over currently approved therapies on one or more clinically significant endpoints. The benefits of breakthrough therapy designation include the same benefits as fast track designation, plus intensive guidance from the FDA to ensure an efficient drug development program. Even if a product qualifies for one or more of these programs, the FDA may later decide that the product no longer meets the conditions for qualification or the time period for FDA review or approval may not be shortened. Furthermore, fast track designation, priority review, accelerated approval, and breakthrough therapy designation do not change the standards for approval, but may expedite the development or approval process. Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher Program In 2012, Congress authorized the FDA to award priority review vouchers to sponsors of certain rare pediatric disease product applications. This program is designed to encourage development of new drug and biological products for prevention and treatment of certain rare pediatric diseases. Specifically, under this program, a sponsor who receives  an approval for a drug or biologic  for a “rare  pediatric  disease”  may qualify for a voucher that can be redeemed  to receive  a priority  review  of  a  subsequent  marketing  application  for  a  different  product.  The  sponsor  of  a  rare  pediatric  disease  drug  product  receiving  a  priority  review voucher may transfer (including by sale) the voucher to another sponsor. The voucher may be further transferred any number of times before the voucher is used, as long as the sponsor making the transfer has not yet submitted the application. The FDA may also revoke any priority review voucher if the rare pediatric disease drug for which the voucher was awarded is not marketed in the U.S. within one year following the date of approval. For purposes of this program, a “rare pediatric disease” is a (a) serious or life-threatening disease in which the serious or life-threatening manifestations primarily  affect  individuals  aged  from  birth  to  18  years,  including  age  groups  often  called  neonates,  infants,  children,  and adolescents;  and  (b)  rare  diseases  or conditions within the meaning of the Orphan Drug Act. On December 27, 2020, the Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher Program was extended. Under the current statutory sunset provisions, after September 30, 2024, FDA may only award a voucher for an approved rare pediatric disease product application if the sponsor has rare pediatric  disease designation  for the drug, and that designation  was granted by September  30, 2024. After September  30, 2026, FDA may not award any Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher. Disclosure of Clinical Trial Information Sponsors  of  clinical  trials  of  FDA-regulated  products  are  required  to  register  and  disclose  to  the  public  certain  clinical  trial  information,  including information  related  to  the  product,  patient  population,  phase  of  investigation,  study  sites,  investigators,  and  other  aspects  of  the  trial  design.  Sponsors  are  also obligated to discuss the results of their clinical trials after completion. However, disclosure of the results of these trials can be delayed until the new product or new indication being studied has been approved as competitors may otherwise use this or other publicly-available information to gain knowledge regarding the progress of development programs and gain a competitive advantage. Risk Evaluation and Mitigation Strategies and Other Post-Approval Requirements As a condition of NDA approval, the FDA may require a REMS to help ensure that the benefits of the drug’s continued approval outweigh the potential risks.  In  determining  whether  a  REMS  is  necessary,  the  FDA  must  consider  the  size  of  the  population  likely  to  use  the  drug,  the  seriousness  of  the  disease  or condition to be treated, the expected benefit of the drug, the duration of treatment, the seriousness of known or potential adverse events, and whether the drug is a new molecular entity. If the FDA determines a REMS is necessary, the drug sponsor must agree to the REMS plan at the time of approval. REMS can include medication  guides,  communication  plans  for  healthcare  professionals,  and  ETASU,  or  elements  to  assure  safe  use.  ETASU  can  include,  but  are  not  limited  to, special training or certification for prescribing or dispensing, dispensing only under certain circumstances, special monitoring requirements, and the use of patient registries. The requirement for a REMS can materially affect the potential market and profitability of a drug product. 15                             Even if the FDA does not require a REMS, once an NDA is approved, a product will be subject to certain post-approval regulations. For instance, the FDA  closely  regulates  the  post-approval  marketing  and  promotion  of  drugs,  including  standards  and  regulations  for  direct-to-consumer  advertising,  off-label promotion, industry-sponsored scientific and educational activities, and promotional activities involving the internet. Adverse event reporting and the submission of periodic reports are also required following FDA approval of an NDA. Drug Approval Process and Other Regulations Outside of the U.S. In addition to regulations in the U.S., we are and will be subject to the regulations of other countries in which we conduct any of our clinical trials or engage in commercial sales or other distribution of our products, if approved. Whether or not we obtain FDA approval for conduct of a clinical trial or distribution of a product, we must obtain approval from the competent regulatory authority of any country or economic area in which we would seek to commence a clinical trial or market products. For example, conduct of the TSC COVID Trial at the NIID in Bucharest, Romania, required certain approvals from regulatory authorities in Romania and the E.U. Certain countries outside of the United States have a process similar to the FDA’s IND process which requires the submission of a CTA prior  to  the  commencement  of  human  clinical  trials.  In  the  E.U.,  for  example,  a  CTA  must  be  submitted  to  each  country’s  national  health  authority  and  an independent ethics committee, which operates similar to an IRB under U.S. regulations. Once the CTA is approved in accordance with a country’s requirements, the clinical trial may proceed in the applicable country. The approval process and requirements governing the conduct of clinical trials, product licensing, pricing, and reimbursement vary greatly from place to place, and the time may be longer or shorter than that required for FDA approval. In particular, in the E.U. a company may submit marketing authorization applications (comparable to an NDA submission in the US to the FDA) under either  a  centralized  or  decentralized  procedure.  The  centralized  procedure,  which  is  compulsory  for  medicines  produced  by  biotechnology  or  those  medicines intended  to  treat  AIDS,  cancer,  neurodegenerative  disorders,  or  diabetes  and  is  optional  for  medicines  which  are  highly  innovative,  provides  for  the  grant  of  a single marketing authorization that is valid for all E.U. member states. The decentralized procedure provides for mutual recognition of national approval decisions. Under this decentralized procedure, the holder of a national marketing authorization in any E.U. member state may submit an application to the remaining member states. Within ninety days of receiving the applications and assessments report, each member state must decide whether to recognize approval. If a member state does not recognize the marketing authorization, the disputed points are eventually referred to the European Commission, whose decision is binding on all member states. The E.U. also has procedures similar to those of the FDA pursuant to which a company may obtain marketing exclusivity for a product for up to 11 years and/or orphan drug designation and related exclusivity for up to ten years, as well as other expedited approval pathways available to certain drugs. In  addition,  in  some  non-U.S.  jurisdictions,  the  proposed  pricing  for  a  product  candidate  must  be  approved  before  it  may  be  lawfully  marketed.  The requirements governing drug pricing vary widely from country to country. For example, the E.U. provides options for its member states to restrict the range of medicinal  products  for  which  their  national  health  insurance  systems  provide  reimbursement  and  to  control  the  prices  of  medicinal  products  for  human  use.  A member  state  may  approve  a  specific  price  for  the  medicinal  product  or  it  may  instead  adopt  a  system  of  direct  or  indirect  controls  on  the  profitability  of  the company  placing  the  medicinal  product  on  the  market.  There  can  be  no  assurance  that  any  country  that  has  price  controls  or  reimbursement  limitations  for pharmaceutical products will allow favorable reimbursement and pricing arrangements for any of our product candidates. Historically, product candidates launched in the E.U. do not follow price structures of the U.S. and generally tend to be significantly lower. Certain Other Legislation and Regulations Current Healthcare Laws and Regulations Healthcare providers, physicians, and third party payors, including governmental payors such as Medicare and Medicaid, will play a significant role in the recommendation and prescription of any products for which we obtain marketing approval. Our future arrangements with third party payors, healthcare providers, and  physicians  may  expose  us  to  broadly  applicable  fraud  and  abuse  and  other  healthcare  laws  and  regulations  that  may  constrain  the  business  or  financial arrangements and relationships through which we market, sell, and distribute any drugs for which we obtain marketing approval. 16                     These laws include, without limitation, state and federal anti-kickback, false claims, physician transparency, and patient data privacy and security laws and  regulations,  and  other  federal,  state,  and  local  regulations  and  legislation  impacting  the  pharmaceutical  and  biopharmaceutical  industries,  including  but  not limited to those described below. • • • • • Health  Insurance  Portability  and  Accountability  Act -  HIPAA  imposes  criminal  and  civil  liability  for,  among  other  things,  knowingly  and  willfully executing a scheme, or attempting to execute a scheme, to defraud any healthcare benefit program, including private payors, or falsifying, concealing, or covering  up  a  material  fact  or  making  any  materially  false  statements  in  connection  with  the  delivery  of  or  payment  for  healthcare  benefits,  items  or services. Similar to the federal Anti-Kickback Statute, a person or entity does not need to have actual knowledge of the statute or specific intent to violate it in order to have committed a violation. HIPAA, as amended by HITECH and their respective implementing regulations, imposes, among other things, specified  requirements  on  covered  entities  and  their  business  associates  relating  to  the  privacy  and  security  of  individually  identifiable  health information, including mandatory contractual terms and required implementation of technical safeguards of such information. HITECH also created new tiers  of  civil  monetary  penalties,  amended  HIPAA  to  make  civil  and  criminal  penalties  directly  applicable  to  business  associates,  and  gave  state Attorneys  General  new  authority  to  file  civil  actions  for  damages  or  injunctions  in  federal  courts  to  enforce  the  federal  HIPAA  laws  and  seek attorneys’ fees and costs associated with pursuing federal civil actions. Affordable Care Act - The Affordable Care Act was enacted in March 2010 and included measures intended to significantly change the way healthcare is financed  in  the  U.S.  by  both  governmental  and  private  insurers  which  have  and  may  continue  to  impact  the  pharmaceutical  and  biopharmaceutical industries, including expanded Medicare and Medicaid benefits, expansion of healthcare fraud and abuse laws, establishment of the Centers for Medicare &  Medicaid  Services,  annual  reporting  requirements  for  manufacturers  and  distributors.  Since  its  enactment,  there  have  been  numerous  judicial, administrative, executive, and legislative challenges to certain aspects of the Affordable Care Act, and we expect there will be additional challenges and amendments to the Affordable Care Act in the future. In addition, subsequent legislation, including the Budget Control Act of 2011, American Taxpayer Relief Act of 2012, and Coronavirus Aid, Relief, and Economic Security Act of 2020, has limited and supplemented various provisions of the Affordable Care Act. While we cannot predict what effect further changes to the Affordable Care Act would have on our business, the Affordable Care Act is likely to continue to impact the regulatory regime to which we are subject for the foreseeable  future, and we cannot predict the ultimate content, timing, or effect of any healthcare reform legislation or the impact of potential legislation on us. 21st Century Cures Act - The 21st Century Cures Act, which the U.S. House of Representatives passed in July 2015 and President Obama signed into law in December 2016, provides for a wide range of reforms that may impact our business, such as broadening the types of data required to support drug approval,  extending  protections  from  genetic  competition,  accelerating  approval  of  breakthrough  therapies,  expanding  the  orphan  drug  product  and compassionate use programs, and clarifying how manufacturers communicate about their products. Anti-Kickback Laws - The federal Anti-Kickback Statute makes it illegal for any person, including a prescription drug manufacturer (or a party acting on its behalf), to knowingly and willfully solicit, receive, offer, or pay any remuneration, directly or indirectly, in cash or in kind, that is intended to induce or reward referrals, including the purchase, recommendation, order or prescription of a particular drug or any other good or service, for which payment may be made  under a federal  healthcare  program,  such as Medicare  or Medicaid.  Violations  of this law are  punishable  by up to five  years  in prison, criminal fines, administrative civil money penalties, and exclusion from participation in federal healthcare programs. In addition, a person or entity does not need to have actual knowledge of the statute or specific intent to violate it. False Claims Laws - The federal False Claims Act imposes civil penalties, including through civil whistleblower or qui tam actions, against individuals or entities (including manufacturers) for, among other things, knowingly presenting, or causing to be presented, false or fraudulent claims for payment by a  federal  healthcare  program  or  making  a  false  statement  or  record  material  to  payment  of  a  false  claim  or  avoiding,  decreasing,  or  concealing  an obligation to pay money to the federal government. The government may deem manufacturers to have “caused” the submission of false or fraudulent claims by, for example, providing inaccurate billing or coding information to customers or promoting a product off-label. • Medicare  Prescription  Drug,  Improvement,  and  Modernization  Act -  The  Medicare  Prescription  Drug,  Improvement,  and  Modernization  Act  of 2003 imposes requirements on the distribution and pricing of prescription drugs for Medicare beneficiaries. Under Part D, Medicare beneficiaries may enroll in prescription drug plans offered by private entities which will provide coverage of outpatient prescription drugs. Part D plans include both stand- alone prescription drug benefit plans and prescription drug coverage as a supplement to Medicare Advantage plans, but plan sponsors are not required to pay for all covered Part D drugs, and each drug plan can develop its own drug formulary that identifies which drugs it will cover and at what tier or level. However,  Part  D  prescription  drug  formularies  must  include  drugs  within  each  therapeutic  category  and  class  of  covered  Part  D  drugs,  though  not necessarily all the drugs in each category or class. Any reduction in payment that results from this or any similar legislation in the future may result in a similar reduction in payments from non-governmental payors. 17                               • • The  Physician  Payments  Sunshine  Act -  The  Physician  Payments  Sunshine  Act,  enacted  as  part  of  the  Affordable  Care  Act,,  imposed  new  annual reporting  requirements  for  certain  manufacturers  of  drugs,  devices,  biologics,  and  medical  supplies  for  which  payment  is  available  under  Medicare, Medicaid, or the Children’s Health Insurance Program, for certain payments and “transfers of value” provided to physicians (defined to include doctors, dentists, optometrists, podiatrists and chiropractors) and teaching hospitals, as well as ownership and investment interests held by physicians and their immediate family members. Effective January 1, 2022, these reporting obligations will extend to include transfers of value made to certain non-physician providers such as physician assistants and nurse practitioners. State, Local, and Non-U.S. Legislation and Regulations - In addition, to the legislation summarized above, we may also be subject now or in the future to analogous state, local, and non-U.S. laws and regulations, such as state anti-kickback and false claims laws, which may be broader in scope and apply regardless of payor. Such laws are enforced by various state agencies and through private actions. For example, some state laws require pharmaceutical companies  to  comply  with  the  pharmaceutical  industry’s  voluntary  compliance  guidelines  and  the  relevant  federal  government  compliance  guidance, require  drug  manufacturers  to  report  information  related  to  payments  and  other  transfers  of  value  to  physicians  and  other  healthcare  providers,  and restrict marketing practices or require disclosure of marketing expenditures. Certain state and foreign laws also govern the privacy and security of health information  in  some  circumstances  and  these  data  privacy  and  security  laws  may  differ  from  both  HIPAA and  each  other  in  significant  ways,  which would potentially increase our compliance burden. The scope and enforcement of each of these laws is uncertain and subject to rapid change in the current environment of healthcare reform. Federal and state enforcement bodies have recently increased their scrutiny of interactions between healthcare companies and healthcare providers, which has led to a number of investigations, prosecutions, convictions, and settlements in the healthcare industry. If our operations are found to be in violation of any of these laws or any other  related  governmental  regulations  that  may  apply  to  us,  we  may  be  subject  to  significant  civil,  criminal,  and  administrative  penalties,  damages,  fines, imprisonment,  disgorgement,  exclusion  of  drugs  from  government  funded  healthcare  programs,  such  as  Medicare  and  Medicaid,  reputational  harm,  additional oversight, and reporting obligations if we become subject to a corporate integrity agreement or similar settlement to resolve allegations of non-compliance with these laws and the curtailment or restructuring of our operations. Future Healthcare Laws and Regulations In the United States and foreign jurisdictions, there have been a number of proposed changes regarding the healthcare system and its regulation that could prevent  or  delay  marketing  approval  of  our  product  candidates,  restrict  or  regulate  post-approval  activities,  and  affect  our  ability  to  profitably  sell  any  product candidates for which we obtain marketing approval. We expect that further implementation of current laws, as well as other healthcare reform measures that may be adopted in the future, may result in more rigorous coverage criteria and in additional downward pressure on the price that we, or any strategic collaborators, may receive for any approved products. Further, there has recently been heightened governmental scrutiny over the manner in which manufacturers set prices for their marketed products, which have resulted in several recent Congressional inquiries and proposed bills designed to, among other things, bring more transparency to product pricing, review the relationship between pricing and manufacturer patient programs, and reform government program reimbursement methodologies for products. U.S. Environmental, Health, and Safety Laws We are subject to numerous environmental, health, and safety laws and regulations. From time to time and in the future, our operations may involve the use of hazardous and flammable materials, including chemicals and biological materials, and may also produce hazardous waste products. Even if we contract with third  parties  for  the  disposal  of  these  materials  and  waste  products,  we  cannot  completely  eliminate  the  risk  of  contamination  or  injury  resulting  from  these materials. In the event of contamination or injury resulting from the use or disposal of our hazardous materials, we could be held liable for any resulting damages, and any liability could exceed our resources. We also could incur significant costs associated with civil or criminal fines and penalties for failure to comply with such laws and regulations. In addition, we may incur substantial costs in order to comply with current or future environmental, health, and safety laws and regulations. Current or future  environmental  laws  and  regulations  may  impair  our  research,  development  or  production  efforts.  In  addition,  failure  to  comply  with  these  laws  and regulations may result in substantial fines, penalties or other sanctions. 18                         Public Company Status As  a  public  company,  we  incur  significant  legal,  accounting  and  other  expenses  to  comply  with  the  reporting  requirements  of  the  Exchange  Act  and applicable  requirements  of  SOX  and  the  Dodd-Frank  Act,  as  well  as  rules  and  regulations  subsequently  implemented  by  the  SEC  and  Nasdaq,  including  the establishment and maintenance of effective disclosure and financial controls, changes in corporate governance practices and required filing of annual, quarterly and current reports with respect to our business and operating results. These requirements increase our legal and financial compliance costs and make some activities more time-consuming and costly. In addition, our management and other personnel devote significant time and attention to these public company requirements. Our People and Human Capital Resources Employees As of December 31, 2020, we had 12 full-time employees and one part-time employee, up from 12 employees as of December 31, 2019, and as of March 15, 2021, we have added one additional full-time employee in 2021. We also regularly work with several independent consultants and other contract organizations to support our business and we regularly evaluate additional talent to help support our product manufacturing, development, financial, and other capabilities. Diversity and Inclusion We believe that an inclusive culture is required to understand and develop products that benefit all patients.  By embracing differences, we aim to foster an  environment  of  respect  and  trust  in  an  effort  to  facilitate  creativity,  spark  passion,  and  help  us  achieve  better  outcomes  for  all  those  who  work  at  and  with Diffusion.  We  are  committed  to  creating  and  maintaining  a  workplace  free  from  discrimination  or  harassment,  including  on  the  basis  of  any  class  protected by applicable  law, and our recruitment, hiring, development, training, compensation, and advancement practices are based on qualifications, performance, skills, and  experience  without  regard  to  gender,  race,  or  ethnicity.    Our  management  team  and  employees  are  expected  to  exhibit  and  promote  honest,  ethical,  and respectful conduct in the workplace, including adhering to the standards for appropriate behavior set forth in our code of conduct. Compensation and Benefits We  operate  in  a  highly  competitive  environment  for  human  capital,  particularly  as  we  seek  to  attract  and  retain  talent  with  relevant  experience  in  the biotechnology and pharmaceutical sectors. Therefore, we strive to provide a total rewards package to our employees that is competitive with our peer companies, including competitive pay, a comprehensive healthcare benefits package (including an 80.0% employer contribution to family medical coverage), health savings accounts with a company contribution, 25 days of paid leave, the 401(k) plan, flexible work schedules, and other benefits. We  also  offer  every  full-time  employee  the  benefit  of  equity  ownership  in  Diffusion  through  stock  option  grants.  We  believe  these  grants  both  help promote alignment between our employees and our stockholders and provide retention benefits, as the awards generally vest over a three-year period. We do not have any employees that are represented by a labor union or that have entered into a collective bargaining agreement with the Company. Safety, Wellness, and Our Response to COVID-19 At  Diffusion,  we  believe  that  health  matters  to  everyone,  and  the  safety  health,  and  wellness  of  our  employees  is  one  of  our  top  priorities.  We  are committed  to  developing  and  fostering  a  work  environment  that  is  safe,  professional,  and  promotes  teamwork,  diversity,  and  trust  in  order  to  afford  all  of  our employees the opportunity to contribute to the best of their abilities. During 2020, in response to the COVID-19 pandemic, we took certain measures and responded to changes in our operational needs, including actions designed to provide a safe work environment for our employees. These actions included investing in technology solutions to support increased work-from-home capabilities, shifting work schedules to reduce the number of people present in our offices, requiring mask wearing and social distancing, making hand sanitizer readily available, and other measures intended to comply with health and safety protocols as required by federal, state, and local governmental agencies, as well as guidance from the U.S. Centers for Disease Control and Prevention and similar public health authorities. 19                                 Employee Development and Training We  believe  our  people  are  among  our  most  important  assets.  We  focus  on  attracting,  retaining,  and  cultivating  talented  individuals  and  believe  in investing in our people to help them grow. Employees are encouraged to attend scientific, clinical, technological, and other relevant meetings and conferences and we  strive  to  provide  employees  access  to  a  broad  set  of  internal  resources  intended  to  help  them  be  successful,  including  a  variety  of  training  and  educational materials. During 2021, we intend to implement a new, comprehensive employee evaluation program tied to the achievement of individual, team, and company goals to help further support, retain, and develop our people and further promote alignment of interests between our employees, future target customers, and our stockholders. Directors and Executive Officers The  information  set  forth  in  Part III — Item 10 — Directors, Officers, and Corporate Governance  of  this  Annual  Report  is  incorporated  herein  by reference. Our Company Corporate Information and History We were originally incorporated under the laws of the State of Nevada on January 10, 1995 and reincorporated under the laws of the State of Delaware on June 18, 2015 under the name, “RestorGenex Corporation.” On January 8, 2016, we completed the merger of our wholly owned subsidiary with and into Diffusion LLC, which was treated as a "reverse acquisition" under GAAP pursuant to which Diffusion LLC's historical results of operations replaced the Company's for all periods  prior  to  the  merger.  Immediately  following  the  closing  of  the  merger,  we  changed  our  name  from  "RestorGenex  Corporation"  to  "Diffusion Pharmaceuticals Inc." Our principal corporate office is located at 1317 Carlton Avenue, Suite 200, Charlottesville, Virginia 22902, and our telephone number is (434) 220-0718.  (www.facebook.com/diffusionpharmaceuticalsinc/), Our  website,  www.diffusionpharma.com,  including  the  Investor  Relations  section,  investors.diffusionpharma.com,  and  our  social  media  channels  –  LinkedIn Facebook (https://www.linkedin.com/company/diffusion-pharmaceuticals/)  --  contain  a  significant  amount  of  information  about  the  Company.  We  encourage  investors  to visit  these  websites  and  social  media  channels  as  information  is  frequently  updated  and  new  information  is  shared.  However,  the  information  included  on  our website and available through our social media channels is not incorporated by reference into, and should not be considered part of, this Annual Report or any other filings we make with the SEC.  (www.twitter.com/diffusionpharma)  Twitter  and Available Information We make available on or through our website certain reports that we file with or furnish to the SEC in accordance with Exchange Act. These include our Annual Reports on Form 10-K, our Quarterly Reports on Form 10-Q, and our Current Reports on Form 8-K, as well as any amendments to those reports, filed or furnished pursuant to Section 13(a) or 15(d) of the Exchange Act. We make this information available free of charge as soon as reasonably practicable after we electronically file the information with, or furnish it to, the SEC. The SEC also maintains a website, www.sec.gov, that contains reports, proxy and information statements,  and  other  information  regarding  the  Company  and  other  issuers  that  file  electronically  with  the  SEC.  We  also  make  available,  free  of  charge  and through our website, the charters of the committees of the Board, our Corporate Governance Guidelines, and our Code of Business Conduct and Ethics. 20                         ITEM 1A. RISK FACTORS Investing in our common stock involves a high degree of risk. Set forth below are certain material risks and uncertainties known to us that could adversely effect our business, financial condition, or results of operations or could cause our actual results to differ materially from our expectations expressed elsewhere in this Annual Report. The occurrence of the events contemplated by one or more of the factors we describe below could cause the market price of our common stock to decline, resulting in the loss of all or part of any investment in our common stock. Furthermore, other risks that are currently unknown to us or that we currently believe to be immaterial may also, nevertheless, adversely effect our business, financial condition, or results of operations in a way that is material. Before  investing  in  our  common  stock,  you  should  carefully  consider  these  risks  and  uncertainties,  together  with  all  other  information  in  this  Annual Report, including our consolidated financial statements and related notes, the information included in Part II — Item 7 — Management’s Discussion and Analysis of Financial Condition and Results of Operations of this Annual Report, and the information incorporated herein by reference. Risks Related to the Development, Regulatory Approval, and Commercialization of TSC and Our Other Product Candidates The success of Diffusion is dependent on the successful development, regulatory approval, and, ultimately, commercialization of TSC and our other product candidates. However, the drug development process is expensive, time-consuming, and uncertain. Our efforts to develop, obtain regulatory approval for, and commercialize TSC or any other product candidate could fail at any stage of the development process for a variety of reasons, including the possibility that TSC fails to adequately demonstrate efficacy or proof of concept in the TSC Oxygenation Trials. Furthermore, because the results of preclinical studies and early-stage clinical trials are not necessarily predictive of future results, even if we are able to advance TSC or another product candidate into additional clinical trials – for example, our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial we intend to commence assuming success in the TSC Oxygenation Trials – we may not continue to experience favorable results. The  success  of  Diffusion,  including  our  ability  to  finance  our  operations  and  generate  revenue  in  the  future,  will  depend  primarily  on  the  successful development, regulatory approval, and, ultimately, commercialization of our product candidates. Currently, the majority of our product development resources are dedicated to our lead product candidate, TSC. We are also in early-stage development of our second product candidate, DFN-529, and, in the future, we may also seek  to  develop  or  commercialize  additional  product  candidates,  including  product  candidates  that  we  may  in-license  or  acquire  to  supplement  our  internally developed portfolio. The  drug  development  process  is  very  expensive,  time-consuming,  difficult  to  design  and  implement,  and  its  outcome  is  inherently  uncertain.  Most product candidates that commence clinical trials are never approved by regulatory authorities for commercialization and success in early-stage clinical trials does not  ensure  that  later  clinical  trials  will  demonstrate  the  efficacy  and  safety  of  an  investigational  drug  in  a  manner  adequate  to  support  regulatory  approval. Countless  other  companies,  including  many  with  greater  resources  and  experience,  have  failed  or  suffered  significant  setbacks  attempting  to  navigate  the  drug development  process,  including  failed  attempts  to  develop  treatments  for  hypoxia  and  indications  on  the  hypoxia-continuum  that  we  may  ultimately  choose  to target with TSC, and there can be no assurance that we will have success where others have failed. Our product candidates, including TSC, remain in early stages of the development process and we expect that the additional clinical trials necessary to support an NDA will take several years to complete. We do not know whether the clinical trials we may conduct will demonstrate adequate efficacy and safety or otherwise provide adequate information to result in regulatory approval to market any of our product candidates in any particular jurisdiction. Furthermore, the timeline for our clinical trials may be delayed in the future for a variety of reason, including delays related to regulatory and IRB review and approval, slower than anticipated rates of enrollment in or early withdrawals from the trial, third party performance issues beyond our control including any CRO engaged in the conduct of the trial, discovery of series or unexpected toxicities or side effects, or a lack of effectiveness. Whether we are able to successfully develop TSC or any of our other product candidates will depend on a large number of factors, including the following: • our ability to complete our planned and future clinical trials in a timely manner and, with respect to any future trials beyond the TSC Oxygenation Trials and our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial we intend to commence assuming success in the TSC Oxygenation Trials, our ability to fund them; 21                           • • • • our ability to demonstrate safety and efficacy to the satisfaction of the FDA and similar foreign regulatory authorities, and whether we are required by any such body to conduct additional clinical trials to support approval; the receipt of necessary regulatory approvals, including acceptance of our proposed indications and primary endpoint assessments, marketing approvals, and labeling claims; a continued acceptable safety profile during development and following approval, including the prevalence, duration and severity of potential side effects experienced; and our  ability  to  commercialize  successfully,  including  scaling  our  manufacturing  capabilities,  the  development  of  sales  and  marketing  capabilities internally or through a third party, acceptance by physicians and patients of the benefits, safety and efficacy of our treatments. Any of these factors, many of which are beyond our control, could result in significant delays or an inability to develop, obtain regulatory approvals for, or commercialize  our product candidates, and we may ultimately  be able to receive regulatory approval or generate revenue from the sale of TSC or any other product candidate. A  number  of  companies  in  the  pharmaceutical  and  biopharmaceutical  industry  have  suffered  significant  setbacks  in  later-stage  Phase  3  clinical development even after promising results in earlier preclinical studies or clinical trials. If later-stage clinical trials do not produce favorable results for TSC or any other product candidate, or we are unable to complete the necessary clinical trials for any reason (including a lack of funding), our ability to achieve regulatory approval or successfully commercialize may be compromised. At any time, we may decide or be forced by circumstance to delay or discontinue the development or commercialization of TSC or any of our other product candidates, including as a result of unfavorable results in later-stage clinical trials, changes in our internal product, technology or indication focus, the appearance of new technologies that make our product candidate obsolete, competition from a competing product, or changes in (or failure  to comply with) applicable  regulatory  requirements.  If we decide or are forced to terminate  the TSC development  program or any future program in which we have invested significant resources, we will not receive any return on our investment despite the allocation of significant resources, we may not be able to execute on our business plan effectively, and our business, financial condition, or results of operations may be materially and adversely effected. Even if we are able to successfully complete the clinical trials and over development activities necessary to submit an NDA to the FDA or an application for marketing approval to an equivalent non-U.S. regulatory authority, we may be unable to obtain regulatory approval for TSC, DFN-529, or any other product candidates we may attempt to develop in future, for the indications for which we initially seek approval or at all. The FDA and similar non-U.S. regulatory authorities have significant discretion in the approval process, including the ability to delay, limit, or deny approval of product candidates. The delay, limitation, or denial of regulatory approval for any of our product candidates, and TSC in particular, would limit or restrict altogether our ability to commercialize the product and generate revenue, which could materially and adversely impact our business, financial condition, or results of operations. We currently have no products approved for sale, and we may never obtain regulatory approval to commercialize TSC, DFN-529, or any other product candidates we may attempt to develop in the future. The research, testing, manufacturing, safety surveillance, efficacy, quality control, recordkeeping, labeling, packaging, storage, approval, sale, marketing, distribution, import, export, and reporting of safety and other post-market information related to drug products are subject to extensive regulation by the FDA and other regulatory authorities in the United States and abroad, which often differ from country to country. We will not be permitted to market TSC or any of our other current product candidates in the U.S. until we receive approval of an NDA or other applicable regulatory filing from the FDA, and we will not be permitted to market TSC or any of our other current product candidates in any non-U.S. countries until we receive the requisite approval from the applicable regulatory authorities. To gain approval to market a new drug, such as TSC, the FDA and similar non-U.S. regulatory authorities require the submission of an NDA (or similar application) that contains preclinical and clinical data adequately demonstrating the safety, purity, potency, efficacy, and compliant manufacturing of the product for the intended indication. The FDA and their non-U.S. counterparts have substantial discretion in the drug approval process, including the ability to delay, limit, or deny approval of applications for many reasons, including: • • • deemed issues with the design or execution of one or more clinical trials; deemed deficiencies in the formulation, quality control, labeling, or specifications of the product candidate; deemed issues in our manufacturing processes or in the controls or facilities of third-party manufacturers or testing labs with which we contract; 22                                 • • • • • • a determination that the data from preclinical studies and clinical trials included in the application is not sufficient to support approval, or do not meet a required level of statistical or clinical significance, including as a result of a differing interpretation of the data than that presented by the Company in our application; a determination that the perceived risks of approving the product candidate outweigh the clinical and other benefits of approval; a  determination  that  additional  preclinical  studies  or  clinical  trials  are  required,  either  prior  to or  as  a  contingency  to  approval,  and,  for certain  target indications such as pediatric populations, in the targeted sub-population; a  determination  that  a  product  candidate  may  only  be  approved  on  a  contingent  basis  or  for  a  more  limited  indication  or  patient  population  than  we request; a determination that labeling we believe is necessary or desirable for successful commercialization cannot be approved; or unanticipated future changes to the approval process and related regulations. Historically,  of  the  large  number  of  drugs  in  development  at  any  given  time,  only  a  small  percentage  successfully  complete  the  regulatory  approval processes  and  are  ultimately  commercialized.  Our  product  candidates  may  not  be  approved  for  sale  and  marketing  by  the  FDA  or  any  other  governmental authority, even if they meet specified endpoints in our clinical trials. The FDA or applicable foreign regulatory agencies may ask us to conduct additional costly and  time-consuming  clinical  trials  in  order  to  obtain  marketing  approval  or  approval  to  enter  into  a  further  phase  of  clinical  development,  or  may  change  the requirements for approval even after such agency has reviewed and commented on the design for the clinical trials. Any  delay  in  obtaining,  or  inability  to  obtain,  the  regulatory  approvals  necessary  to  market  and  sell  our  product  candidates  would  delay  or  prevent commercialization and would materially and adversely effect our business, financial condition, or result of operations. Furthermore, if we determine in the future that  the  development,  approval,  or  commercial  prospects  of  any  product  candidate  are  insufficient  to  justify  our  continued  expenditure  of  the  associated development  and  other  costs,  we  may  choose  to  delay,  suspend,  or  abandon  our  development  or  commercialization  efforts  with  respect  thereto,  which  would reduce or eliminate our potential return on investment for those product candidates. Our ability to develop our product candidates depends, and, if TSC or any of our other product candidates are approved, our ability to successfully commercialize our products will depend, in part on our ability to successfully obtain sufficient quantities of the necessary APIs, other component substances and materials, and finished drug product for our product candidates. We are currently entirely dependent on third parties for the manufacture and supply of our product candidates and their component parts, including, with respect to TSC, a sole supplier. We may be unable to continue to develop or commercialize our product candidates or face significant delays in that process if we are unable to successfully obtain these materials or manufacture drug product in sufficient quantities. Maintaining  an  adequate  supply  of  TSC  and  our  other  product  candidates  to  meet  our  needs  is  critical  to  the  success  of  our  business.  However, manufacturing  and  supply  of  APIs,  other  substances  and  materials  and  finished  drug  products  is  a  complex  and  technically  challenging  process,  and  changes beyond our direct control can impact the quality, volume, price, and successful delivery of our product candidates or impede, delay, limit or prevent the successful development and commercialization of our product candidates. Mistakes and mishandling are not uncommon in the biopharmaceutical and pharmaceutical industry and can affect successful production and supply significantly. As  of  the  date  of  this  Annual  Report,  we  have  no  internal  manufacturing  capabilities  and  therefore  we  do  not  have  direct  control  over  our  ability  to maintain drug supply sufficient to serve our needs for our ongoing and planned clinical trials or, if any of our product candidates are approved, commercialization. Although we are  ultimately  responsible  for ensuring  compliance  with regulatory  requirements  such as cGMPs, we are  dependent on our third  party CMOs and other contract suppliers and manufacturers for the manufacture of our drug product, including both APIs and finished products, as well as day-to-day compliance with cGMPs and certain other manufacturing-related regulatory requirements. Facilities used by our contract suppliers and manufacturers to produce the APIs and other  substances  and  materials  or  finished  products  for  commercial  sale  must  pass  inspection,  provide  regulators  with  certain  technical  information,  and  be approved by the FDA and other relevant regulatory authorities to confirm compliance with cGMP requirements and other regulatory requirements. If the safety of TSC  or  any  of  our  other  product  candidates  (or  any  component  thereof)  is  found  in  the  future  to  be  compromised,  we  may  not  be  able  to  successfully commercialize or obtain regulatory approval for the product candidate, and we may be held liable for injuries sustained as a result. 23                             Any disruption in our relationship with these third parties or their ability to manufacture the APIs and finished drug product we need for our clinical trials and  other  development  activities  could  result  in  significant  delays  in  our  anticipated  development  timelines  and/or  significant  additional  supply  costs.  Such  a disruption  could  be  the  result  of  any  number  of  reasons,  including  contractual  disputes  with  our  partners,  regulatory  issues  at  our  partner  or  at  their  facilities (whether  or not  related  to  Diffusion  or  our  drug  product),  financial  issues  faced  by our  partners  (including  bankruptcy  or  insolvency),  damages  to our  partners facility or equipment, communication breakdowns, or acts of God. For example, we are currently facing certain delays in the manufacturing process for planned, new  batches  of  TSC  drug  product  due  to  the  fact  that,  in  connection  with  the  U.S.  federal  government’s  Operation  Warp  Speed  initiative  in  response  to  the COVID-19 pandemic, the facility at which our primary CMO partner conducts significant portions of the TSC manufacturing process has been mandated to devote the  majority  of  the  facility’s  available  resources  to  the  manufacture  of  components  of  the  COVID-19  vaccine.  If  our  CMO  is  unable  to  manufacture  sufficient quantities of drug supply to meet our needs in a timely fashion or in accordance with the specifications contracted for, we may be forced to delay our development plans for TSC, find alternative suppliers, or pursue other available remedies, which could result in additional costs and the diversion of management’s time. Amplifying  this  risk  is  the  fact  that  we  currently  depend  upon  a  sole  source  for  manufacture  of  API  for  TSC  and  other  aspects  of  our  manufacturing process,  limiting  our  available  options  to  troubleshoot  these  issues.  Although  we  are  currently  in  the  process  of  identifying  and  developing  alternative manufacturing  and  supply  alternatives,  this  process  remains  ongoing,  will  take  time,  and  will  involve  significant  costs.  Furthermore,  due  to  the  significant regulatory oversight of the pharmaceutical manufacturing process, any changes in the identity of our third-party partners or in our manufacturing processes – even if in the best interests of the Company and successful – could result in regulatory and other delays, as well as significant additional costs. In addition, if our current supplier terminated our arrangement or failed to meet our supply needs for any reason prior to the time we are able to identify sufficient alternative manufacturing capacity, we may be forced to delay our development plans significantly. Our CMO and other manufacturing and supply partners are also engaged to supply and manufacture materials or products for other biopharmaceutical and pharmaceutical companies, exposing them to regulatory risks unrelated to the work they are doing for Diffusion but which may nevertheless impact their ability to meet their contractual requirements to us or otherwise impede their ability to supply us with sufficient quantities of drug product. Failure to meet the regulatory requirements for the production of those materials and products may also affect the regulatory clearance of a contract supplier’s or manufacturer’s facility. If the FDA or a comparable foreign regulatory agency does not approve these facilities for the supply or manufacture of our product candidates or if it withdraws its approval in the future, even if such lack of approval is unrelated to Diffusion or our product candidates, we may need to find alternative supply or manufacturing facilities. In addition,  to date we have only manufactured  TSC and our other product candidates in relatively  small quantities for preclinical  studies and clinical trials. As we prepare for additional, later-stage clinical trials and potential commercialization, we will need to take steps to substantially increase the scale at which we are able to product TSC, its API, and its other component parts. In order to meet these needs, our CMOs and suppliers will need to be able to produce our API, other components, and finished product in larger quantities, more cost effectively and, in certain cases, at higher yields than they currently achieve. These third- party contractors may not be able to successfully increase the manufacturing capacity for any of such drug substance and product candidates in a timely or cost- effective manner or at all. Even if such a scale up is possible, it may require additional processes, technologies, and validation studies, which are costly, may not be successful, and which the FDA and foreign regulatory authorities would need to review and approve prior to any commercial sale of TSC or any other product candidate. In addition, quality issues may arise during those scale-up activities because of the inherent properties of a product candidate itself or in combination with other components added during the process of manufacturing, packaging, shipping, or storage. Our reliance on contract manufacturers and suppliers further exposes us to the possibility that they, or third parties with access to their facilities, will have access to and may misappropriate our trade secrets or other proprietary information. In addition, the manufacturing facilities of certain of our suppliers are located outside of the United States. This may give rise to difficulties in importing our products or product candidates or their components into the United States or other countries  as  a  result  of,  among  other  things,  regulatory  agency  approval  requirements  or  import  inspections,  incomplete  or  inaccurate  import  documentation  or defective packaging. Any  of  these  factors  could  cause  a  delay  or  termination  of  preclinical  studies,  clinical  trials,  other  development  activities,  regulatory  submissions  or approvals of our product candidates, or, if approved, commercial supply, and could result in significant, unanticipated costs or an ability to effectively develop our products  candidates  or  commercialize  our  approved  products  on  a  timely  basis,  or  at  all,  which  could  materially  and  adversely  effect  our  business,  financial condition, or results of operations. We expect to rely on third-party CROs and other third parties to conduct and oversee our clinical trials and other aspects of our development process for TSC and our other product candidates. If these third parties do not meet our requirements or otherwise conduct the trials or perform the other services for which they are engaged, we may not be able to successfully develop, obtain regulatory approval for, or commercialize our product candidates when expected or at all. Furthermore, if we are not able to establish and maintain the necessary collaborative relationships with our CROs and other third party partners, we may have to alter our development and commercialization plans. 24                   Conducting our clinical trials in a safe, compliant, and timely manner is critical to our success. We currently rely on third-party CROs to conduct and oversee  our  clinical  trials  and  other  aspects  of  our  product  development,  as  well  as  various  medical  institutions,  clinical  investigators,  contract  laboratories, consultants, and other third parties to design and conduct our trials, to analyze the results therefrom, and to ensure that the trials are conducted in accordance with our clinical protocols and all applicable regulatory requirements, including the FDA’s regulations and GCPs. These CROs and other third parties play a significant role in the conduct of these trials and the subsequent collection and analysis of data therefrom, as we control only certain aspects of their activities and rely heavily on  them  to  execute  our  trials  in  a  safe,  compliant,  and  timely  manner.  Although  we  intend  to  internalize  portions  of  some  of  these  functions  during  2021  and beyond as our organization grows, we expect to continue to rely on these third parties to a significant degree in the future. If any of our CROs, clinical trial sites, or other third party partners terminates their involvement in one of our clinical trials (or with Diffusion entirely) for any reason, we may not be able to enter into alternative arrangements sufficient to meet our needs, on a timely basis, on commercially reasonable terms, or at all. In addition,  if  our  relationship  with  clinical  trial  sites  is  terminated,  we  may  incur  significant  additional  costs  or  experience  the  loss  of  follow-up  information  on patients enrolled in our ongoing clinical trials, unless we are able to transfer the care of those patients to another qualified clinical trial site. We, as well as the CROs and other third-party contractors acting on our behalf, are required to comply with GCP and GLP requirements  in all of our clinical trials, which are enforced through periodic inspections of trial sponsors, principal investigators, and trial sites. If we or any of these third parties fail to comply with applicable GCP, GLP, or other regulatory requirements, the clinical data generated in our clinical trials may be deemed unreliable and we may be required  to  perform  additional  clinical  trials  to  supplement  or  replace  such  data  before  receiving  approval  of  a  product  candidate  from  the  FDA  or  a  non-U.S. regulatory authority. Our clinical trials must also generally be conducted with product produced under cGMP regulations. Our and our partners’ compliance with these various regulations may be reviewed by regulatory inspections at any time, processes over which we will have very little control or immediate visibility, and a failure to comply with these regulations and policies by us, our CROs, or any of our other third party partners may result in significant delays in our development programs. In addition, principal investigators for our clinical trials may serve as scientific advisors or consultants to us from time to time and could receive cash or equity compensation in connection with such services. If these relationships and any related compensation result in perceived or actual conflicts of interest, the integrity of the data generated at the applicable clinical trial site may be questioned by the FDA. In addition, in order to fund or otherwise further development of our current or future product candidates, we may collaborate with other pharmaceutical and biotechnology companies on their development and potential commercialization of those product candidates. We would face significant competition in seeking appropriate  partners  and  whether  we  reach  a  definitive  agreement  for  a  collaboration  will  depend  on  many  factors,  including,  our  assessment  of  the  partner’s resources  and  experience,  the  terms  and  conditions  of  the  proposed  collaboration,  the  likelihood  of  approval  by  the  FDA  or  other  regulatory  authorities;  the potential  market  for  the  subject  product  candidate;  uncertainty  with  respect  to  our  ownership  of  our  intellectual  property;  and  industry  and  market  conditions generally. These types of collaborations are complex and time-consuming to negotiate and document and could ultimately result in lower returns on investment for our  stockholders  than  would  have  been  achieved  developing  the  product  candidate  without  a  partner.  Further,  if  we  were  to  breach  our  obligations  under  the agreements governing any such future collaboration, we may face substantial consequences, including potential termination of the collaboration, and our rights to our partners’ product candidates, in which we have invested substantial time and money, would be lost. Any  failure  to  successfully  enter  into  and  maintain  the  necessary  relationships  with  CROs  and  our  other  current  and  future  third  party  partners  and collaborators could materially and adversely effect our business, financial condition, or results of operations. General Risks Related to the Development, Regulatory Approval, and Commercialization of TSC and Our Other Product Candidates Our  business,  financial  condition,  or  results  of  operations  may  also  be  materially  adversely  effected  by  a  number  of  general  risks  related  to  the development and regulatory approval of our product candidates that are not specific to our Company, including: •     Our TSC COVID Trial,  which we  completed  in  February  2021, was conducted  at the  NIID in  Bucharest,  Romania  and we may in  the future conduct additional clinical trials for TSC or our other product candidates outside the U.S. In connection with an application for marketing approval, the FDA  may  determine  not  to  accept  data  from  clinical  trials  conducted  outside  of  the  U.S.  if  they  determine  the  data  presented  therefrom  cannot  be considered valid without further inspection of the clinical trial site, are not applicable to the U.S. population and U.S. medical practice, or as a result of certain other factors. There can be no assurance that the FDA will accept any data we obtain from the TSC COVID Trial or other trials we may conduct outside the U.S. in the future. 25                     •        We  face  a  number  of  risks  related  to  the  potential  for  one  or  more  of  our  product  candidates  to  cause  undesirable  side  effects,  have  other unexpected properties, contain manufacturing defects, or be subject to misuse or abuse. The occurrence of one or more of these events with respect to a product  candidate  or  product  could  delay  or  prevent  its  regulatory  approval,  limit  its  commercial  potential,  result  in  additional  pre-  or  post-approval regulatory  requirements,  or  subject  us  to  product  liability  exposure  to  consumers,  health  care  providers,  or  others.  Product  liability  claims  could  be brought  in  the  future  even  if  a  product  is  approved  for  commercial  sale  and  manufactured  in  facilities  licensed  and  regulated  by  the  appropriate governmental authorities, and if product liability claims brought against us in the future were to be successful, we could incur substantial liability if our insurance coverage for those claims proved to be inadequate. •    Our employees, independent contractors, principal investigators, consultants, vendors, CROs, and other third parties we work with in the course of  our  development  activities  may  engage  in  misconduct  or  other  improper  activities,  including  noncompliance  with  regulatory  standards  and requirements, during the course of their employment or other engagement with us. Any such misconduct or improper activities, whether intentional or negligent, could result in regulatory sanctions or other penalties against the Company, exclusion from federal healthcare programs such as Medicare and Medicaid, the incurrence of substantial defense costs, and serious harm to our reputation. In addition, although we currently have no marketed products, in the event TSC or any of our other product candidates are approved for marketing and commercial sale by the FDA or any other regulatory authority, our business, financial condition, or results of operations may be materially adversely effected by a number of general risks related to the commercialization of such products that are not specific to our Company, including: •    Even if our product candidates obtain regulatory approval, they may fail to achieve the broad degree of physician and patient adoption and use necessary  for  commercial  success.  The  degree  and  rate  of  physician  and  patient  adoption  will  depend  on  a  number  of  factors,  including  the  clinical indications for which a product candidate is approved and its effectiveness compared to other therapies, cost and the availability of reimbursement and other coverage from third party payors, our ability to educate patients and healthcare providers regarding a new therapy, and the effectiveness of our sales and marketing efforts. Furthermore, we will face significant competition, often from products sold and marketed by companies with far greater resources than Diffusion, and our failure to effectively compete may prevent us from achieving significant market penetration. •    With respect to any such future products available only by prescription, if we are unable to achieve and maintain coverage and adequate levels of reimbursement from third party payors – including governmental health programs such as Medicare and Medicaid and private insurance companies – and access  to  such  third  party  payors’  drug  formularies,  the  commercial  success  of  those  products  may  be  severely  hindered.  If  any  such  products  do  not demonstrate attractive efficacy profiles, they may not qualify for coverage and reimbursement and, even if we obtain coverage for a given product, the resulting reimbursement payment rates might not be adequate, may require co-payments that patients find unacceptably high, and may vary from payor to payor, and there is no assurance that coverage and reimbursement levels necessary to achieve commercial success will be obtained.. •        Any  such  future  products  candidates  that  we  commercialize  will  be  subject  to  ongoing  and  continued  regulatory  review,  including  rules  and regulations  of  the  FDA  and  similar  non-U.S.  governmental  authorities  relating  to  advertising,  marketing  and  labeling  (including  restrictions  on  the promotion  of  off-label  use),  potential  REMS  requirements,  routine  manufacturing  and  other  review,  and  required  compliance  with  GLP.  If  we  or  a regulatory agency discovers previously unknown problems with any such product, or any facility at or process by which it is manufactured, we may face restrictions on the sale or distribution of such product or on our Company as a whole, including regulatory actions requiring us to modify marketing or sales materials, suspend manufacturing or ongoing trials, initiate a recall or withdrawal the product from the market entirely, enter into a consent decree, or  submit  to  other  civil  or  criminal  investigations  and  penalties.  If  we  are  not  able  to  achieve  and  maintain  regulatory  compliance,  we  may  not  be permitted to market our product candidates, which would adversely affect our ability to generate revenue and achieve or maintain profitability. 26                 •    The biopharmaceutical and pharmaceutical industries are highly regulated and the potential for future legislative reform provides uncertainty and potential threats to our business and our potential future revenue and profitability of any such future products. In the U.S., there have been, and we expect there  will  continue  to  be,  a  number  of  legislative  and  regulatory  changes  to  the  healthcare  system  intended  to  contain  or  reduce  the  costs  of  medical products and medical services including those described in Part I – Item 1. Business – Certain Other Legislation and Regulations – Current Healthcare Laws and Regulations of this Annual Report. Additional state and federal healthcare reform measures may be adopted in the future, any of which could limit the amounts that federal and state governments will pay for healthcare products and services, which could result in reduced demand for our products once approved or additional pricing pressures. We cannot predict the likelihood, nature, or extent of government regulation that may arise from future legislation or administrative or executive action, whether in the U.S. or other market territories we may pursue. Risks Related to Our Intellectual Property Since the founding of Diffusion LLC in 2001, we have been principally focused on the development of TSC for the treatment of hypoxia and as a platform to enhance standard-of-care treatment for conditions complicated by hypoxia. Many of our issued patents were issued early in our Company’s history. While we are regularly engaged in further research and development activities with respect to TSC and our other product candidates that may result in novel developments and findings that ultimately lead to further intellectual property opportunities, if the terms of any of our key patents expire before or soon after our therapeutic candidates are approved, or if manufacturers of biosimilar drugs successfully challenge our patents, our business, financial condition, or results of operations may be materially adversely effected. Patents have a limited duration. In the United States, if all maintenance fees are timely paid, the natural expiration of a patent is generally 20 years from its earliest non-provisional filing date in the U.S. Various extensions may be available, including under the Hatch-Waxman Amendments as described elsewhere in this Annual Report, but the life of a patent, and the protection it affords, is limited. Even if patents covering TSC and our product candidates, including with respect to  their  manufacture  or  use,  are  obtained,  once  the  patent  life  has  expired,  we  may  be  open  to  additional  competition  from  competitive  medications,  including biosimilar medications.  In the case of Diffusion, the normal lives (in other words, prior to the application of any patent term restoration of marketing exclusivity periods  that  may  be  available)  of  our  issued  U.S.  patents  related  to  TSC  begin  to  expire  in  2023,  which  may  be  prior  to  the  time  that  we  are  able  to  obtain regulatory approval for and, if approved, commercialize TSC. Even if patent term extension or other protections such as marketing exclusivity are available upon the regulatory approval (if any) of TSC or any of our other product candidates, the benefits provided by these regulatory and legislative mechanisms is limited and typically less robust than full patent protection. For example, the five-year extension of patent life potentially available under the Hatch-Waxman Amendments cannot extend the remaining term of a patent beyond a total of 14 years from the date of product  approval,  and only one patent applicable  to an approved drug may be extended.  Receiving such an extension  is also subject to compliance with applicable deadlines for application and certain other regulatory requirements. Moreover, the length of the extension could be less than we request. If we are unable to obtain patent term extension or the term of any such extension is less than we request, the period during which we can enforce our patent rights for that product will be shortened and our competitors may obtain approval to market competing products sooner than we expect. Also, the scope of our right to exclude during any patent term extension period may be limited or may not cover a competitor’s product or product use. Given  the  amount  of  time  required  for  the  development,  testing,  and  regulatory  review  of  new  drug  candidates,  patents  protecting  any  drug  candidate might expire before or shortly after such drug candidate is approved or commercialized. Similarly, our patents and patent applications may not provide us with sufficient time or rights to commercialize our product candidates or exclude others from commercializing products similar ours. If our patent protections for our product candidates have expired, this could include manufacturers of identical, biosimilar drugs. If we are unable to obtain new, patent claims with respect to our existing product candidates and other technologies, in particular those related to our lead product  candidate  TSC,  that  both  adequately  protect  our  intellectual  property  position  for  commercial  purposes  and  extend  the  term  of  overall  protection  as compared to our existing issued patents, we may be reliant on these types of patent term extensions and similar exceptions for such protection during the ultimate commercialization of TSC. This limited protection could have a material and adverse effect on our business, financial condition, or results of operations. We may not be able to obtain or enforce patent rights or other intellectual property rights that cover our product candidates and technologies that are of sufficient breadth to prevent third parties from competing against us. The pharmaceutical industry is characterized by rapidly advancing technologies, intense competition, and a strong emphasis on developing proprietary therapeutics. Numerous companies are engaged in the development, patenting, manufacturing, and marketing of health care products competitive with those that we are developing, and we face competition from a number of sources, such as pharmaceutical companies, generic drug companies, biotechnology companies and academic and research institutions. Accordingly, our ability to obtain and maintain patent protection in both the U.S. and non-U.S. jurisdictions will be critical to ability to successfully develop, obtain regulatory approval for, and, in particular, commercialize TSC and our other product candidates. These protections are and will be essential to preserving and protecting our novel inventions, proprietary developments, and trade secrets and to preventing third parties from infringing upon them.  In  particular,  our  ability  to  protect  any  of  our  product  candidates  from  unauthorized  or  infringing  use  by  third  parties  depends  in  substantial  part  on  our ability to obtain and maintain valid and enforceable patents in the U.S. and worldwide. Our patent portfolio includes patents and patent applications in the U.S. and other major markets covering our technology with varying scope, including issued U.S. patents related to composition of matter, formulation, methods of delivery, and methods of use and the scope of coverage vary from country to country. Although  we believe  that  our  intellectual  property  position  is  strong  and  are  currently  assessing  our  operations  and  existing  portfolio  for  additional  intellectual property opportunities, we do not have – and may be unable to obtain – patent protection for every aspect of our technology. For aspects of our technology for which we do not have patent coverage, or in countries where we do not have granted patents, we may not have any ability to prevent the unauthorized use of our technologies or technologies substantially similar to ours, and any patents that we may obtain in the future may be narrow in scope and thus easily circumvented by competitors. Further, in countries where we do not have granted patents, third parties may be able to make, use or sell products identical to or substantially similar to, our product candidates. 27                         Due  to  legal  standards  relating  to  patentability,  validity,  enforceability  and  claim  scope  of  patents  covering  pharmaceutical  inventions,  our  ability  to obtain,  maintain  and  enforce  patents  is  uncertain  and  involves  complex  legal  and  factual  questions.  The  patent  application  process,  also  known  as  patent prosecution, is expensive and time-consuming, and we may not be able to prepare, file, and prosecute all necessary or desirable patent applications at a reasonable cost or in a timely manner. It is also possible that we will fail to identify patentable aspects of inventions made in the course of development and commercialization activities before it is too late to obtain patent protection on them. Therefore, these and any of our patents and applications may not be prosecuted and enforced in an optimal manner. It is also possible that defects of form in the preparation or filing of our patents or patent applications may exist, or may arise in the future, such as with respect to inadvertent prior public disclosures, proper priority claims, inventorship, claim scope, or patent term adjustments. If our current or future third party development partners are not fully cooperative or disagree with us as to the prosecution, maintenance, or enforcement of any patent rights, those patent rights could be  compromised  and  we  might  not  be  able  to  prevent  third  parties  from  making,  using  and  selling  competing  products.  Moreover,  our  competitors  may independently  develop  equivalent  knowledge,  methods  and  know-how.  Accordingly,  we  cannot  guarantee  that  any  patents  will  issue  from  any  of  our  currently pending patent applications, which could impair our ability to prevent competition from third parties. Even for aspects of our technology for which we have obtained, or obtain in the future, patent protection, the complexity of legal and factual questions underlying such claims means they may not provide us with sufficient protection for our product candidates to afford a commercial advantage against competitive products or processes, including those from branded and generic pharmaceutical companies. We cannot guarantee that the claims of these patents are or will be held valid or enforceable by the courts or will provide us with any significant protection against competitive products or otherwise be commercially valuable to us. Third parties may design around or challenge the validity, enforceability or scope of such issued patents or any other issued patents we own or license, which may result in such patents being narrowed, invalidated or held unenforceable. If the breadth or strength of protection provided by the patents we hold or pursue with respect to our product candidates is challenged, it could dissuade companies from collaborating with us to develop, or threaten our ability to commercialize, our product candidates. Changes in either the patent laws or in the interpretations of patent laws in the United States and other countries may diminish the value of our intellectual property. In addition, patents have a limited lifespan, presenting further challenges in effectively protecting our technologies and associated commercial position. In the U.S., the natural expiration of a patent is generally 20 years after it is filed. Various extensions may be available under a variety of legislative and regulatory avenues but often the life afforded by these extensions and the protections they afford are often limited relative to full patent protection. The extensive period of time between patent filing and regulatory approval for a product candidate limits the time during which we can market a product candidate under patent protection, which may particularly affect the profitability of our early-stage product candidates. In particular, we have been developing TSC since the founding of Diffusion LLC in the early 2000s and, as a result, portions of our patent portfolio, including certain patents related to TSC’s composition of matter, will expire beginning in 2023. If the other issued patents in our portfolio currently or that may issue in the future are not adequate to protect our technologies, our competitive position may be harmed and we may face generic or other competition sooner than we otherwise would. Furthermore,  the  laws  of  some  foreign  jurisdictions  do  not  provide  intellectual  property  rights  to  the  same  extent  as  in  the  United  States  and  many companies  have  encountered  significant  difficulties  in  protecting  and  defending  such  rights  in  foreign  jurisdictions.  The  legal  systems  of  certain  countries, particularly  certain  developing  countries,  do  not  favor  the  enforcement  of  patents  and  other  intellectual  property  protection,  particularly  those  relating  to pharmaceuticals, which could make it difficult for us to stop the infringement of our patents or marketing of competing products in violation of our proprietary rights generally in those countries. If we encounter such difficulties in protecting or are otherwise precluded from effectively protecting our intellectual property in foreign jurisdictions, our business prospects could be substantially harmed. Proprietary trade secrets and unpatented know-how are also very important to our business. Although we have taken steps to protect our trade secrets and unpatented  know-how  by  entering  into  confidentiality  agreements  with  third  parties,  and  intellectual  property  protection  agreements  with  certain  employees, consultants and advisors, third parties may still obtain this information or we may be unable to protect our rights. We also have limited control over the protection of  trade  secrets  used  by  our  suppliers,  manufacturers  and  other  third  parties.  There  can  be  no  assurance  that  binding  agreements  will  not  be  breached,  that  we would have adequate remedies for any breach or that our trade secrets and unpatented know-how will not otherwise become known or be independently discovered by our competitors. If trade secrets are independently discovered, we would not be able to prevent their use. Enforcing a claim that a third party illegally obtained and is using our trade secrets or unpatented know-how is expensive and time-consuming, and the outcome is unpredictable. In addition, courts outside the U.S. may be less willing to protect trade secret information. If we are unable to adequately obtain or enforce our patent and other intellectual property rights for any reason, it could materially and adversely effect our business, financial condition, or results of operations. For more information about our intellectual property and our competition, see the information included in Part I – Item 1. Business – Products, Product Development, and Our Competition of this Annual Report. If we become involved in lawsuits to protect or enforce our patents or other intellectual property, or if we are sued for infringing intellectual property rights of third parties, it will be costly and time-consuming, and an unfavorable outcome in that litigation could have a material adverse effect on our business, financial condition, or results of operations. Our  ultimate  commercial  success  depends  upon  our  ability  to  develop,  manufacture,  market,  and  sell  our  product  candidates  and  use  our  proprietary technologies in the U.S. and non-U.S. markets. In order to do so, it is critical that we prevent third parties from infringing on our intellectual property rights and that we operate our business without infringing on the intellectual property rights of others. However, numerous U.S. and non-U.S. issued patents and pending patent applications owned by third parties exist in fields relating to TSC and our other product candidates, their potential methods of delivery, potential indications they may be used to treat, and their other features, and, as more patents are issued over time, the risk increases that others may assert that our product candidates, technologies, or methods of delivery or use infringe their patent or other intellectual property rights, or that we discover a third party infringing on our rights. Moreover, it is not always clear to industry participants, including us, which patents cover various drugs, biologics, drug delivery systems, or their methods of use, which of these patents may be valid and enforceable, and what inventions or technologies may be claimed by non-public patent applications. Patent applications in the U.S. and many foreign jurisdictions are typically not published until 18 months after their  first  non-provisional  filing  and  publications  in  the  scientific  literature  often  lag  behind  actual  discoveries,  meaning  we  cannot  be  certain  whether  others, including our competitors, have filed patent applications for technology covered by patents or our pending applications and whether any such filing has priority                     over our own applications or patents. 28   In  the  biopharmaceutical  and  pharmaceutical  industries  in  particular,  there  is  a  substantial  amount  of  litigation  involving  patent  and  other  intellectual property rights. This type of litigation may occur unexpectedly but may also be prompted by specific events, such as a patent application being made public by the USPTO or a non-U.S. governmental  authority  or under Paragraph  IV of the Hatch-Waxman  Amendments.  For more  information  regarding  the Hatch-Waxman Amendments and Paragraph IV thereunder, see the information in Part I – Item 1. Business – Government Regulation – The Hatch-Waxman Amendments of this Annual Report. As of the date of this Annual Report, no litigation asserting infringement claims has been brought against us, nor have we filed such a claim against any third party.  However, we cannot assure you that the development or future commercialization of any of our product candidates or other technologies will not result in  claims  that  our  activities  infringe  on  the  existing  or  future  intellectual  property  rights  of  third  parties.    Furthermore,  potential  competitors  may  infringe  our intellectual property, including our patents. For example, in the first quarter of 2021, we became aware of a third party affiliated with a former outside consultant of the Company which claims to be in early-stage development of a product candidate that purportedly may operate through a similar mechanism of action to TSC. We may be required to file infringement claims to stop third-party infringement or unauthorized use or, if a third party claims we are infringing on their rights,  respond  to  such  claims.  This  process  can  be  expensive  and  time  consuming,  and  could  result  in  a  court  deciding  that  a  patent  of  ours  is  not  valid  or  is unenforceable, that a third party is not required to stop using a technology we believe infringe on our rights, significant costs, or the diversion of management’s time. An adverse determination in any litigation or other proceedings could put one or more of our patents at risk of being invalidated, interpreted narrowly, or amended such that they do not cover our product candidates in a manner sufficient to support our development and commercialization needs or that such product candidate  needs  to  be  significantly  redesigned,  or  put  our  pending  patent  applications  at  risk  of  not  issuing,  or  issuing  with  limited  and  potentially  inadequate scope. Further, some of our competitors may be able to sustain the costs of complex patent litigation more effectively than we can because they have substantially greater resources. In addition, interference, derivation, or other proceedings brought at the USPTO may be necessary to determine the priority or patentability of inventions with respect to our patents or patent applications. Litigation or USPTO proceedings brought by us may fail or may be invoked against us by third parties. Even if we  are  successful  in  these  proceedings,  domestic  or  foreign  litigation  or  USPTO  or  foreign  patent  office  proceedings  may  result  in  substantial  costs  and  the diversion of management’s time. We may not be able to prevent all misappropriation of our proprietary rights, particularly in countries with a legal framework that offers limited intellectual property protections or where the costs of enforcement outweigh the commercial and other benefits of maintaining intellectual property protections. Furthermore, because of the substantial amount of discovery required in connection with intellectual property litigation or other proceedings, there is a risk that some of our confidential information could be compromised by disclosure during this type of litigation or other proceedings, including as a result of public announcements of the results of hearings, motions or other interim proceedings or developments, or public access to related documents. This type of disclosure could  put  us  at  a  significant  competitive  disadvantage  by  disclosing  important  trade  secrets  or  other  proprietary  information  to  our  competitors  and  other  third parties. Any litigation or other challenge related to our intellectual property could materially and adversely effect our business, financial condition, or results of operations. General Risks Related to Our Intellectual Property Our business, financial condition, or results of operations may also be materially adversely effected by a number of general risks related to our intellectual property that are not specific to our Company, including: •      As is common  in  the  biopharmaceutical  and  pharmaceutical  industries,  some of  our  employees  were formerly  employed  by companies  in  the industry, including our competitors or potential competitors, and some of our consultants actively work for other companies in the industry. As a result, although we have in place policies which prohibit the use of third-party confidential information in violation of any obligation to a former employer or otherwise, we may be subject to claims that our employees, consultants or independent contractors have wrongfully used or disclosed to us alleged trade secrets  of  their  former  employers  or  their  former  or  current  customers.  In  addition,  if  any  of  our  current  employees  or  consultants  are  engaged  by  a competitor in the future, it is possible that they may appropriate  or otherwise  improperly use our proprietary  and confidential  information. Any of the foregoing events could result in significant costs and the diversion of time and resources. 29                       •    Obtaining and maintaining our patent protection depends on compliance with various procedural, document submission, fee payment and other requirements imposed by governmental patent agencies, and our patent protection could be reduced or eliminated as a result of any non-compliance with these requirements. We may also abandon certain intellectual property protections that we would otherwise maintain if we determine such protections are not expected to provide sufficient value relative to the cost of ongoing maintenance. •    Patent laws and other intellectual property protections available in the U.S., E.U., or other jurisdictions are subject to change. These changes may be unpredictable, weaken our overall intellectual property position, increase our costs related to maintenance and enforcement, or otherwise diminish the value of patents in general, thereby impairing our ability to protect our product candidates and maximize our return on investment thereon. Risks Related to Our Business, Financial Position, Results of Operation, and Organizational Structure We will require additional capital to fund our operations which may not be available on acceptable terms or at all. If we fail to obtain necessary financing, we may be forced to delay or curtail our clinical trials and other development activities or be unable to complete the development and commercialization of our product candidates due to a lack of sufficient resources. Although  we  expect  that  our  existing  cash  resources  will  enable  us  to  fund  our  operating  expenses  and  capital  expenditure  requirements,  including expected costs related to the planned TSC Oxygenation Trials and our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial, through 2023, we expect to continue to spend substantial amounts as we continue to develop TSC and our other product candidates, we will need to obtain additional financing in the future in order to complete the development of TSC and fund our other development and operational activities. We  cannot  be  certain  that  the  additional  funding  we  will  require  will  be  available  on  acceptable  terms  or  at  all.  Investors  may  demand  significant discounts to market prices or that we agree to restrictive covenants or other limitations on our ability to operate our business, and conditions in the capital markets may make equity and debt financing more difficult to obtain or negatively impact our ability to complete a financing transaction at all. If we are unable to raise additional  capital  in  sufficient  amounts  or  on  terms  acceptable  to  us  we  may  have  to  significantly  delay,  scale  back,  discontinue  the  development  or commercialization  of  one  or  more  of  our  product  candidates,  or  seek  alternative  financing  opportunities  such  as  collaborations  or  licensing  opportunities.  For example,  prior  to  completing  the  May  2020  Offering  and  February  2021 Offering,  we  determined  that  we  did  not  have  adequate  resources  to  fully  support  the randomized portion of the TSC GBM Trial and commencement of enrollment in the trial was suspended following the run-in portion. Furthermore,  our  forecast  of  the  period  of  time  through  which  our  financial  resources  will  be  adequate  to  support  our  operations  is  a  forward-looking statement and involves the associated risks and uncertainties. Although we have based this estimate on assumptions that we believe to be reasonable, they may prove to be wrong, we could utilize our available capital resources sooner than we currently expect, and actual results could vary greatly from our expectations expressed in this Annual Report as a result. The magnitude and timing of our future funding requirements, both near and long-term, will depend on many factors, including, but not limited to: • • • • • • • the number, development stage, and other characteristics of product candidates that we choose to develop, including any product candidates that we may in-license or otherwise acquire in the future; the clinical development plans we establish for these product candidates; the magnitude of costs associated with filing, prosecuting, defending and enforcing any patent claims and other intellectual property rights; the initiation, progress, timing, costs, and results of clinical trials for such product candidates; the outcome, timing and cost of regulatory approvals by the FDA and comparable foreign regulatory authorities, including the potential for the FDA or comparable foreign regulatory authorities to require that we perform more studies than those that we currently expect; the cost and timing of completion of becoming a commercial organization; and the effect of competing technological and market developments. 30                                   We currently generate no revenue from the sale of products, have incurred significant losses since our inception, have a history of net losses and negative cash flow from operations, expect to incur losses for the foreseeable future, and may never become profitable. In addition, our operating results may fluctuate significantly, which makes our future operating results difficult to predict and could cause our operating results to fall below expectations. As a result, any investment in our common stock is speculative and risky. We  are  a  clinical  stage  biotechnology  company  and,  as  a  result,  we  have  a  limited  operating  history  from  which  to  assess  how  we  will  respond  to competitive, economic, or other challenges to our business, and our business and prospects must be considered in light of the risks and uncertainties frequently encountered by similarly situated companies. We have limited cash resources, have generated substantial net losses and negative cash flow from operations since our inception, and we continue to incur significant research, development, and other expenses related to our ongoing operations, including the development of TSC and our other product candidates. To  date,  we  have  not  yet  obtained  regulatory  approvals  for  any  of  our  product  candidates  and,  accordingly,  have  not  generated  any  revenues  from  the  sale  of products. We expect to continue to incur losses and negative cash flow for the foreseeable future. Furthermore, our future operating results may fluctuate due to a variety  of  other  factors,  many  of  which  are  outside  of  our  control  and  may  be  difficult  to  predict,  including  the  delays  in  our  product  development  programs including as a result of regulatory review, increased expenditures related to manufacturing or the enforcement of intellectual property rights, other litigation costs, changes in accounting policies, or other unanticipated events. Our  ability  to  generate  sufficient  revenues  from  TSC  or  any  of  our  other  product  candidates,  if  approved,  will  depend  on  numerous  factors  described throughout this Annual Report. Even if we are able to successfully develop and receive regulatory approval for TSC or any of our other product candidates, we do not  know  if  or  when  any  such  product  will  achieve  commercial  success  or  generate  revenue  for  us,  and  we  will  incur  significant  costs  associated  with  the commercialization  that  will  need  to  be  offset  by  revenue  before  achieving  a  profit.  We  may  also  in  the  future  enter  into  collaboration  agreements  and  license agreements with other companies that include milestone expenditures and payments, in which case our ability to generate revenue or achieve profitability may be dependent on the achievement of those milestones. Even if we achieve profitability in the future, we may not be able to sustain profitability in subsequent periods, and  our  prior  losses  and  expected  future  losses  have  had  and  will  continue  to  have  an  adverse  effect  on  our  stockholders’  equity.  Furthermore,  due  to  the uncertainty of the drug development process, we are often unable to predict the timing or amount of increased expenses, or when we will be able to achieve or maintain profitability, if at all. We will need to further increase the size and complexity of our organization in the future including, if TSC or any of our other product candidates are approved for commercial sale, establishing sales and marketing capabilities. We may experience difficulties in executing our growth strategy or managing any growth that we do experience if we are unable to recruit and retain talented individuals in key positions. Our ability to succeed in the highly competitive pharmaceuticals industry depends upon our ability to attract and retain highly qualified personnel. As of the date of this Annual Report, we have 13 full-time employees and one part-time employee, including our new Senior Director of Quality Assurance hired during the first quarter of 2021. Particularly given our near-term plans for the TSC development program and our compliance requirements with the FDA, SEC, and other regulatory bodies, we believe that our current staffing levels are inadequate to support our future needs. We anticipate  adding additional personnel to our team throughout  the  organization  during  2021  in  an  effort  to  support  the  development  of  TSC,  grow  our  business  more  generally,  and  optimize  the  size  of  our organization. In addition, assuming success in our planned clinical trials, we expect to further supplement and grow our scientific, clinical, regulatory, financial, and other human resources to support our planned research, development, and commercialization plans for TSC and our other product candidates.. Our ability to effectively manage our anticipated growth will depend on multiple factors, including, among others, our ability to: •    effectively retain current talent and effectively recruit sufficient numbers of new talented employees; 31                     •    manage our third-party supply and manufacturing operations effectively and in a cost-effective manner, •    while increasing production capabilities for our current product candidates to commercial levels; •    establish and maintain relationships with development and commercialization partners •    manage our development and commercialization efforts effectively and in a cost-effective manner; and •    continue to improve our operational, clinical, financial, management and regulatory compliance controls and reporting systems and procedures; We are highly dependent on our management and scientific personnel, including our executive officers, certain other key employees and consultants, and the members of our Board. The loss of the services of any of these individuals could impede, delay, or prevent completion of our planned clinical trials, regulatory approval, or commercialization of TSC or any of our other product candidates. If we lose the services of any of these individuals, we might not be able to find suitable replacements on a timely basis or at all, and our business could be harmed as a result. All of our employees, including our executive officers with whom we have employment agreements, are employed on an at-will basis and their employment can be terminated by us or them at any time. As part of our efforts to retain our valuable employees, we, among other things, provide a generous salary and benefits package, as described in more detail in Part I — Item 1. Business – Our People and Human Capital Resources of this Annual Report Nevertheless, we may be unable to attract or retain qualified management and other key personnel in the future due to the intense competition among biotechnology, pharmaceutical, and other businesses. There may be a limited number of persons with the requisite skills to serve in these positions, and we cannot assure you that we will be able to identify or employ qualified personnel for any such position on acceptable terms, if at all, and the high levels of competition within the industry may mean that we will be required to expend significant financial resources in our employee recruitment and retention efforts. Many of the other  pharmaceutical  companies  with  whom  we  compete  for  qualified  personnel  have  greater  financial  and  other  resources,  different  risk  profiles  and  longer histories in the industry than we do. They also may provide more diverse opportunities and better chances for career advancement. If we are not able to attract and retain the necessary personnel to accomplish our business objectives, we may experience constraints that will harm our ability to implement our business strategy and achieve our business objectives. Furthermore, as we currently have no marketed products, we currently have no sales or marketing personnel or capabilities. To  commercialize  TSC  or  any  of  our  other  product  candidates,  if  approved,  in  the  we  will  need  to  build  our  marketing,  sales,  distribution,  and  other  related capabilities or arrange with third parties to perform these services, and we may not be successful in doing so. In  addition,  we  have  historically  utilized  the  services  of  certain  outside  independent  contractors  to  perform  a  number  of  critical  functions  for  our company, including with respect to clinical development, regulatory matters, accounting, and human resources, a practice we expect to continue and may choose to expand in the future. We rely on these independent contractors and effectively managing our relationships with them is and will remain a priority. However, there can be no assurance that we will be able to manage these relationships effectively, that such contractors will be able or choose to continue working with us in the future, or that we will be able to find additional or replacement services if and as needed, on economically reasonable terms or at all. If we are not able to effectively manage our growth and expand our organization through a combination of effectively retaining our existing employees and third-party contractors and successfully recruiting new employees and contractors, we may be unable to effectively execute on our product development and other strategic plans, which my adversely effect our business, financial condition, or results of operations. If we decide to in-license or acquire one or more additional product candidates or otherwise enter into a strategic transaction, it could impact our liquidity, increase our expenses, and present significant distractions to our management team. We currently only have two product candidates under active development, our lead product candidate, TSC, and our second product candidates, DFN- 529.  We  may  in  the  future  implement  a  strategy  to  in-license  or  acquire  one  or  more  additional  product  candidates  to  supplement  our  pipeline.  We  may  also consider a variety of other strategic transactions, including spin-offs, partnerships, joint ventures, restructurings, divestitures, business combinations, and minority investments. Any such transaction would expose us to a number of risks and uncertainties, including the potential incurrence of recurring, non-recurring (including unknown liabilities), or other charges (including amortization expenses, write-downs, or other impairment charges), increase of short- and long-term expenditures, or dilution our stockholders, as well as posing significant integration, implementation, or retention challenges and diverting our management team’s focus on other priorities, including the TSC development program. Any of the foregoing could have a material adverse effect on our business, financial condition, or results of operation. which could adversely affect our operations and financial results. There can be no assurance that we will undertake such a transaction or, if we do, that we will successfully complete the transaction or that the transaction will be additive to our business, financial condition, or results of operations. 32                   Our ability to utilize our NOL carryforwards and other deferred tax assets may be limited as a result of past and future issuances of our common stock. As of December 31, 2020, we had $11.7 million in federal and state NOL carryforwards available to reduce future taxable income, if any, for income tax purposes.  If  not  utilized,  the  NOL  carryforwards  will  begin  expiring  during  the  year  ending  December  31,  2034.  Under  Section  382  of  the  Tax  Code,  if  a corporation  undergoes an “ownership  change,”  generally  defined  as a greater  than 50.0% change, measured  by value,  in its equity  ownership over a three-year period, the corporation’s ability to use its pre-ownership change NOL carryforwards and other pre-ownership change tax attributes – such as research tax credits – to offset its post-ownership change income may be limited. In the year ended December 31, 2019, as a result of the issuance of a significant number of shares our common stock pursuant to the May 2019 Offering, November 2019 Offering, and December 2019 Offering, we performed an analysis under Section 382 of the Tax Code and, as a result of such analysis and a determination that such an ownership change had taken place, we reduced our NOL carryforwards. In the event we issue additional shares of common stock to fund our future development efforts and those issuances result in additional ownership changes for purposes of Section 382 of the Tax Code, as we did in the May 2020 Offering and the February 2021 Offering, our NOL carryforwards could be further reduced. General Risks Related to Our Business, Financial Condition, Results of Operations, and Organizational Structure Our business, financial condition, or results of operations may also be materially adversely affected by a number of general risks related thereto and to our organizational structure that are not specific to our Company, including: •    If we fail to maintain an effective system of internal control over financial reporting, we may not be able to accurately report our financial results or prevent fraud. Furthermore, our disclosure controls and procedures are subject to inherent limitations, human error, and other systematic breakdowns, and  therefore  may  not  prevent  or  detect  all  errors  or  acts  of  fraud.  As  a  result,  stockholders  could  lose  confidence  in  our  financial  and  other  public reporting, which could harm our business, financial condition, or results of operations. •    As our Company, the industry in which we operate, and the world-at-large become increasingly virtual, our acquisition and implementation of additional information technology solutions and our compliance with global privacy and data security requirements could result in additional costs and liabilities or inhibit our ability to collect and process data globally. Furthermore, any failure to comply with applicable requirements or best practices – as well as other events outside of our control – could result in a security breach or other disruption to our information technology systems, limit our capacity to effectively monitor and control our operations, compromise our or third parties’ confidential information, or otherwise adversely affect our business, financial condition, or results of operations. •    We incur significant costs as a result of our public company status and devote substantial management time to operating as a public company, including complying with the applicable requirements of the Securities Act, the Exchange Act, the Dodd-Frank Act, SOX, and the rules and regulations of Nasdaq. If, in the future, we are required to include in our annual report an attestation  of our independent registered public accounting firm regarding internal control over financial reporting, the amount of these compliance costs would increase significantly. •    Although we have in place business continuity and disaster recovery plans, our business, financial condition, or results of operations could be negatively  affected  by volatility,  disruptions,  or other  uncertainty  caused  by market  fluctuations,  economic  downturns  or unfavorable  global  economic conditions, pandemics, natural disasters or other catastrophic events, events of war, terrorism, or other man-made problems, or other geopolitical events outside of our control, including the COVID-19 pandemic and Brexit. •    If we fail to comply with applicable laws and regulations, including the healthcare laws and regulations described in Part I – Item 1. Business – Certain Other Legislation and Regulations – Current Healthcare Laws and Regulations of this Annual Report and applicable environmental, health, and safety laws and regulations, we could become subject to fines, penalties, or other consequences. 33                       Risks Related to Ownership of Our Common Stock Our stock price is volatile and any investment in our securities may suffer a decline in value. In addition, this volatility may subject our business to additional risks, such as an increased risk of securities litigation or inability to meet the continued listing requirements of Nasdaq. During the year ended December 31, 2020, the closing market price for our common stock varied between a high of $1.50 on July 21, 2020 and a low of $0.26 on March 16, 2020. As a result of fluctuations in the price of our common stock, you may be unable to sell shares or our common stock at or above the price you  paid  for  them,  even  if  your  holding  period  is  relatively  short.  The  market  price  of  our  common  stock  is  likely  to  continue  to  be  volatile  and  subject  to significant price and volume fluctuations in response to market, industry and other factors, including the degree of analyst coverage of our stock, their valuations and recommendations, and whether any such analysts publish inaccurate or unfavorable research about our business. If the results of our business do not meet these analysts’  forecasts,  the  expectations  of  investors  or  the  financial  guidance  we  provide  to  investors  in  any  period,  the  market  price  of  our  common  stock  could decline. Furthermore, despite this volatility, due to the fact that we have never declared or paid cash dividends on our common stock and do not currently anticipate declaring or paying any cash dividends in the foreseeable future, we expect that only appreciation of the price of our common stock, if any, will provide a return to our stockholders for the foreseeable future. Historically, the stock markets in general, and the markets for biotechnology stocks in particular, have experienced significant volatility that has at times been  unrelated  to  the  business,  financial  condition,  or  results  of  operations  of  particular  companies.  These  broad  market  fluctuations  may  adversely  affect  the trading price of our common stock and, consequently, adversely affect the price at which you are able to sell any shares of our common stock that you own. In the past, following periods of volatility in the market or significant price declines in individual securities or the market as a whole, securities class-action litigation has often  been  instituted  against  companies.  Such  litigation,  if  instituted  against  us,  could  result  in  substantial  costs  and  diversion  of  management’s  attention  and resources, which could materially and adversely affect our business, financial condition, or results of operations. In  addition,  our  common  stock  is  currently  listed  on  the  Nasdaq  Capital  Market.  To  maintain  the  listing  of  our  common  stock  on  the  Nasdaq  Capital Market, we are required to meet certain listing requirements, including, among others, maintaining a minimum closing bid price for our common stock. Particularly given the historical volatility experienced by our common stock, there is no assurance that we will continue to meet the minimum closing price requirement and other listing requirements of Nasdaq. We have funded our operations to date through the issuance of securities, including common stock, warrants to purchase common stock, convertible preferred stock, and convertible debt securities, and we expect that in the future we will need to raise additional capital through similar means to fund our continued development efforts for TSC and our other liquidity needs. Assuming funding is available on acceptable terms, any future issuance of common stock or securities convertible for or exchangeable into common stock will result in dilution to our existing stockholders and could depress the market price of our common stock. Furthermore, the terms of future financing transaction may contain provisions that restrict our operations or require us to relinquish certain rights to our product candidates or other technologies. Although we believe we have sufficient cash resources to fund the TSC Oxygenation Trials, our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial, and our other operating expenses and capital expenditure requirements through 2023, we will in the future need to raise additional funds to continue our operations, fund  additional  clinical  trials  evaluating  TSC  and  our  other  product  candidates,  and,  if  approved,  commercializing  TSC.  We  plan  to  continue  to  finance  our operations with a combination of equity issuances, debt arrangements, and, potentially, licensing, or other partnering relationships.  In addition, our Board may determine at any time to raise additional capital if it believes the terms are in the best interests of our stockholders. Accordingly, new issuances of a substantial number of shares of our common stock could occur at any time. For example, in February 2021, we issued 33,658,538 shares of our common stock in connection with the completion of the February 2021 Offering. Any issuance or sale of shares, or the perception in the market of an intent to issue or sell shares in the near-term, by the Company or holders of a large number of shares could reduce the market price of our common stock. We also cannot assure you that any such sale of common stock or other securities will be at a price per share that is equal to or greater than the price per share paid by you for our common stock. Furthermore, a depressed stock price could limit our ability to raise necessary capital through the sale of additional equity securities on terms that are acceptable. 34                     We  may  also  seek  additional  capital  through  other  methods,  either  alone  or  in  combination  with  the  issuance  of  additional  securities,  including  debt financings,  receivables  or  royalty  financings,  strategic  partnerships  and  alliances,  and  licensing  arrangements,  any  of  which  could  be  coupled  with  an  equity component,  such  as  warrants  to  purchase  stock.  The  incurrence  of  indebtedness  could  result  in  increased  fixed  payment  obligations,  liens  and  other  security interests being placed on certain of our assets, and certain restrictive covenants being imposed on the operation of our business, such as limitations on our ability to incur additional debt or acquire intellectual property rights. We may also in the future raise additional funds through strategic partnerships, alliances, and licensing arrangements with third parties, any of which could require us to relinquish valuable rights to TSC or our other product candidates. The restrictions imposed by any of  these  arrangement  could  materially  decrease  any  potential  returns  on  our  investment  in  TSC  or  our  other  product  candidates,  or  otherwise  materially  and adversely effect our business, financial condition, or results of operations. Our organizational documents impose certain anti-takeover provisions and make the Delaware Chancery Court the exclusive forum for certain stockholder actions, which could depress the trading price of our common stock. Our certificate of incorporation, as amended, and our Bylaws contain provisions that may make the acquisition of our company, a proxy contest, or the nomination of a director candidate by a stockholder more difficult than such actions would be in the absence of such provisions, including that: • • • • • only our Board has the right to fill a vacancy on the Board created by an expansion or by the resignation, death, or removal of a director, which prevents stockholders from being able to fill vacancies on our Board; only our Chairman of the Board, our Chief Executive Officer, or a majority of our directors are authorized to call a special meeting of stockholders; we  may  issue  undesignated  preferred  stock,  the  terms  of  which  may  be  established  and  shares  of  which  may  be  issued  without  stockholder  approval (notwithstanding any requirements imposed by the SEC or any exchange on which our common stock may now or in the future trade), and which may include rights superior to the rights of the holders of common stock; our Board is expressly authorized to amend, restate, or repeal our Bylaws; and advance notice is required with respect to any nominations for election to our Board or for proposing matters that can be acted upon by stockholders at any meeting of stockholder s. In addition our Bylaws provide that, unless we consent in writing to the selection of an alternative forum, the Court of Chancery of the State of Delaware is  the  sole  and  exclusive  forum  for  certain  actions,  including  derivative  actions  brought  on  the  Company's  behalf,  stockholder  actions  claiming  breaches  of  a fiduciary duty owed by any of our directors or officers, and claims arising under our organizational documents, in each case, subject to said Court of Chancery having personal jurisdiction over the indispensable parties named as defendants therein. Although this provision would not apply to any stockholder claims under the Exchange  Act, there is uncertainty  regarding  whether  a court would enforce  such a forum selection  provision as written  would apply to stockholder  claims under the Securities Act. Nevertheless, this forum selection provision may limit our stockholders’ ability to obtain a favorable judicial forum for disputes with us or our directors, officers, employees, or agents, which may discourage lawsuits against us and such persons. The limitations on certain stockholder rights imposed by these provisions could also depress the trading price of our common stock. 35                           ITEM 1B. UNRESOLVED STAFF COMMENTS None. ITEM 2. PROPERTIES Our principal executive office is located in a leased facility in Charlottesville, Virginia, where we lease approximately 8,000 square feet of office space for approximately $10,000 per month. The current term of our Charlottesville lease will expire in April 2022. ITEM 3. LEGAL PROCEEDINGS The information in Note 6, Commitments and Contingencies — Legal Proceedings to our consolidated financial statements set forth in Part II — Item 8 — Financial Statements of this Annual Report is incorporated herein by reference. In addition, from time to time, we are subject to various pending or threatened legal actions and proceedings, including those that arise in the ordinary course of its business, which may include employment matters, breach of contract disputes and stockholder litigation. Such actions and proceedings are subject to many uncertainties and to outcomes that are not predictable with assurance and that may not be known for extended periods of time. We record a liability in our consolidated financial statements for costs related to claims, including future legal costs, settlements and judgments, when we have assessed that a loss is probable and  an  amount  can  be  reasonably  estimated.  If  the  reasonable  estimate  of  a  probable  loss  is  a  range,  we  record  the  most  probable  estimate  of  the  loss  or  the minimum  amount  when  no  amount  within  the  range  is  a  better  estimate  than  any  other  amount.  We  disclose  a  contingent  liability  even  if  the  liability  is  not probable or the amount is not estimable, or both, if there is a reasonable possibility that a material loss may have been incurred. In the opinion of management, as of the date hereof, the amount of liability, if any, with respect to these matters, individually or in the aggregate, will not materially affect our consolidated results of operations, financial position or cash flows. ITEM 4. MINE SAFETY DISCLOSURES None. 36                       ITEM 5. MARKET FOR REGISTRANT’S COMMON EQUITY, RELATED STOCKHOLDER MATTERS AND ISSUER PURCHASES OF EQUITY SECURITIES PART II Market Information Our common stock trades publicly on the Nasdaq Capital Market under the symbol “DFFN.” Holders As of March 15, 2021, there were 353 record holders of our common stock. This does not include beneficial owners of our common stock whose stock is held in nominee or “street name”. Dividends To date, we have not declared or paid any cash dividends on our common stock and do not intend to do so in the near future. Securities Authorized for Issuance Under Equity Compensation Plans The information set forth in Part III — Item 12 – Security Ownership of Certain Beneficial Owners and Management and Related Stockholder Matters of this Annual Report is incorporated herein by reference to the extent required by Item 201(d) of Regulation S-K. Recent Unregistered Sales of Equity Securities and Use of Proceeds None Purchases of Equity Securities by the Issuer and Affiliated Purchasers None. ITEM 6. SELECTED FINANCIAL DATA The information required by Item 6 of Form 10-K has been omitted from this Annual Report pursuant to the amendments to Regulation S-K adopted by the SEC on November 19, 2020. 37                                     ITEM 7. MANAGEMENT’S DISCUSSION AND ANALYSIS OF FINANCIAL CONDITION AND RESULTS OF OPERATIONS Introduction This  discussion  and  analysis  contains  information  related  to  historical  and  prospective  events  intended  to  enable  you  to  assess  our  business,  financial condition,  and  results  of  operations.  The  information  contained  in  this  discussion  and  analysis  should  be  read  in  conjunction  with  our  consolidated  financial statements and the related notes contained elsewhere in this Annual Report, as well as the risks and uncertainties discussed in Part I – Item 1A. Risk Factors of this Annual Report. Diffusion Pharmaceuticals: Enhancing Oxygen, Fueling Life We are an innovative biopharmaceutical company developing novel therapies that enhance the body’s ability to deliver oxygen to the areas where it is needed most. Our lead product candidate, TSC, is being developed to enhance the diffusion of oxygen to tissues with low oxygen levels, also known as hypoxia, a serious complication of many of medicine’s most intractable and difficult-to-treat conditions. In addition to TSC, our product candidate DFN-529, a novel, allosteric PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor, is in early-stage development. We previously completed  two  Phase  1  clinical  trials  evaluating  DFN-529  in  age-related  macular  degeneration.  DFN-529  was  also  previously  in  preclinical  development  in oncology, specifically GBM. Highlights from 2020 and Early 2021 ● Board & Management Additions and Changes - During the second half of 2020, our leadership team changed significantly. We appointed our new chief executive  officer,  Robert  J.  Cobuzzi,  Jr.,  Ph.D.,  and  our  new  general  counsel,  William  Elder,  in  September  2020,  followed  by  our  new  chief  medical officer, Christopher Galloway, M.D., in October 2020. We also welcomed a new director, Jane Hollingsworth, to our Board in August 2020.  Dr. Cobuzzi joined the Board in January 2020. ● Initiation and Completion of TSC COVID Trial -  In  September  2020,  we  announced  the  dosing  of  the  first  two  patients  in  our  TSC  COVID  Trial evaluating TSC in hospitalized COVID-19 patients at the NIID in Bucharest, Romania. On February 9, 2021, we completed dosing of the twenty-fourth and final patient in the TSC COVID Trial. No dose-limiting toxicities or serious adverse events were observed among any patients in the study, including those who received the highest dose of 1.5 mg/kg every 6 hours. Evaluation of secondary endpoint data is ongoing and we anticipate this data will be available early in the second quarter of 2021. ● February 2021 Equity Offering - During the first quarter of 2021, we completed the February 2021 Offering resulting in aggregate gross net proceeds to the Company of approximately $34.5 million, before deducting underwriting discounts and commissions and offering expenses payable by us. In addition, during  the  period  from  January  1,  2021  through  March  l5,  2021,  certain  holders  of  warrants  to  purchase  common  stock  cash  exercised  such  warrants resulting  in  aggregate  net  proceeds  to  the  Company  of  approximately  $2.2  million.  As  a  result,  combined  with  our  cash  and  cash  equivalents  as  of December  31,  2020  of  $18.5  million,  we  expect  that  our  existing  cash  and  cash  equivalents  will  enable  us  to  fund  our  operating  expenses  and  capital expenditures (including our planned clinical trials) through 2023. Our Strategic Priorities for 2021 Since  the  founding  of  Diffusion  LLC,  we  have  been  focused  on  the  development  of  TSC  for  the  treatment  of  hypoxia  and  as  a  platform  to  enhance standard-of-care treatment for conditions complicated by hypoxia. Prior to 2020, these efforts generated a substantial amount of data related to TSC, including data related to chemistry, manufacturing, and controls, preclinical safety and/or efficacy data in a wide array of experimental models, single dose safety, tolerability, and  pharmacokinetic  data,  and  clinical  data  and  other  information  related  to  TSC's  potential  as  a  supplement  to  standard-of-care  treatment  in  GBM,  peripheral artery disease, and stroke. In  March  2020,  the  COVID-19  pandemic  accelerated  in  the  U.S.  resulting  in  numerous  delays  and  other  challenges  for  biopharmaceutical  companies conducting clinical studies in indications not related to COVID-19, including our TSC Stroke Trial. In early April 2020, we announced plans to initiate a clinical research  program  to  evaluate  TSC  in  patients  with  COVID-19  due  to  the  anticipated  persistence  of  the  COVID-19  pandemic  coupled  with  our  belief  in  the potential of TSC to improve low tissue oxygen levels, a common symptom and complicating factor in the treatment of COVID-19. We believe this decision was both opportunistic and a natural extension of the previous development work conducted with TSC, and in September 2020 we commenced the TSC COVID Trial.   38                                     In November 2020, we announced that, following changes to our management team in the prior two months, we had initiated a thorough review of our then-existing development program for TSC and commenced plans to modify the program with the intent of accomplishing two principal strategic objectives: •    To optimize the clinical dose and dosing frequency for TSC. •    To evaluate TSC in clinical models designed to establish proof of concept for improvement in oxygenation. The  completion  of  the  TSC  COVID  Trial  in  February  2021  provided  the  first  multiple  daily  dose  safety  and  tolerability  data  for  TSC.    We  expect corresponding  pharmacokinetic  and  other  secondary  endpoint  data  from  this  trial  to  be  available  early  in  the  second  quarter  of  2021.  Obtaining  these  data represents the first, major step in our ongoing efforts to implement our modified development strategy, intended to strategically gap-fill, supplement, and expand on our past development work in TSC, with the ultimate goal of maximizing the probability of regulatory approval and, if TSC is approved, commercial success. During the next twelve months, we intend to continue to execute our strategy and accomplish the following principal, strategic objectives, all of which we expect to be able to fund with cash-on-hand: • Complete the TSC Oxygenation Trials – As described in more detail under the heading — Our Anticipated Next Steps in the TSC Development Program: The TSC Oxygenation Trials, the next phase in our development plan is to evaluate TSC's effects in clinical models of oxygenation in an effort to establish a dose-response relationship. We expect to commence the TSC TCOM Trial before the end of March 2021 with data expected in the second quarter of 2021, and we intend to commence both the TSC DLCO Trial and TSC Induced Hypoxia Trial in the third quarter of 2021 with data expected from each study expected within two months of their respective completion. • Initiate Phase 2 Trial of TSC in Hypoxia-related Indication – We believe positive data from one or more of the three TSC Oxygenation Trials would provide definitive evidence of TSC's enhancement of oxygenation, whether through increased uptake in the lungs, enhanced delivery, increased utilization at the tissue level, or some combination thereof.  Positive data from any of these studies, if obtained, will guide the subsequent steps of our development strategy focused on demonstrating the clinical and therapeutic benefits of TSC in relevant patient populations on the hypoxia continuum. In particular, if successful in one or more of the three TSC Oxygenation Trials, we intend to initiate a Phase 2, controlled, clinical outcome study evaluating TSC  in  one  or  more  appropriate  hypoxia-related  indications,  which  we  refer  to  as  our  Planned  Phase  2  Hypoxia-related  Indication  Trial,  by  the  first quarter of 2022. • Continue to Improve Our Efficiency and Effectiveness – This will include evaluating,  refining,  and improving  our policies,  procedures,  and processes  related  to  chemistry,  manufacturing,  and  controls,  quality  assurance,  information  technology,  intellectual  property,  human  capital,  and  other areas, including as described in more detail under the headings, — Products, Product Development, and Our Competition and — Our People and Human Capital Resources in Part I – Item 1. Business of this Annual Report. Our Anticipated Next Steps in the TSC Development Program: The TSC Oxygenation Trials Following completion of the TSC COVID Trial in February 2021, the next step we have planned in the development of TSC is the design and execution of a trilogy of clinical studies using short-term, experimental models to evaluate the clinical effects of TSC on oxygenation. As of March 15, 2021, TSC has been administered  to  more  than  180  subjects  in  our  clinical  trials.  Data  from  these  clinical  trials  have  contributed  significantly  to  our  understanding  of  the  safety, tolerability,  and  pharmacokinetics  of  TSC.  In  addition,  post  hoc  analyses  of  two  of  our  prior  studies  involving  patients  with  peripheral  artery  disease  with claudication  and  unresected  GBM  tumors  have  provided  preliminary  signals  suggesting  TSC's  effect  on  oxygenation.  However,  neither  of  these  studies  was statistically powered to formally evaluate efficacy, and we therefore believe that further, robust clinical development of TSC requires a prospective exploration of the relationship between the level of exposure (dose) and response (change in oxygenation). 39                         To this end, we plan to execute the three, short-term TSC Oxygenation Trials during 2021, each of which we expect to conduct in the U.S. and fund with cash-on-hand.  We  believe  positive  data  from  any  or  more  of  the  three  TSC  Oxygenation  Trials  would  provide  evidence  of  a  definitive  effect  of  TSC  on oxygenation, whether through increased uptake in the lungs, enhanced delivery, increased utilization at the tissue level, or some combination thereof. Positive data from  any  of  these  studies,  if  obtained,  will  also  guide  the  subsequent  steps  of  our  development  strategy  focused  on  demonstrating  the  clinical  and  therapeutic benefits of TSC in relevant patient populations across the hypoxia continuum. Assuming success in one or more of the three TSC Oxygenation Trials, we expect to identify and announce the specific, hypoxia-related indications we will target in advancing TSC's development in the fourth quarter of 2021 and intend to initiate our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial in the first quarter of 2022. Financial Summary As  of  December  31,  2020,  we  had  a  cash  and  cash  equivalents  balance  of  $18.5  million.  We  have  incurred  operating  losses  since  inception,  have  not generated any product sales revenue, and have not achieved profitable operations. We incurred net losses of $14.2 million and $11.8 million for the years ended December  31,  2020  and  2019,  respectively.  To  date,  we  have  funded  our  operations  and  short-term  liquidity  needs  primarily  through  the  issuance  and  sale  of common  stock,  warrants  to  purchase  common  stock,  convertible  debt,  and  convertible  preferred  stock.  We  expect  to  continue  funding  our  operations  through similar  means  for  the  foreseeable  future,  assuming  the  availability  of  additional  capital,  though  we  may  enter  into  strategic  partnerships  or  other  alternative transactions in order to fund our ongoing capital requirements. 40             Our  accumulated  deficit  as  of  December  31,  2020,  was  $105.9  million  and  we  expect  to  continue  to  incur  substantial  losses  in  future  periods  for  the foreseeable future. We also anticipate that our operating expenses will increase substantially as we continue to advance the development of TSC, including any costs related to: • • • • • • • our ongoing and planned clinical trials, including the ongoing and planned TSC Oxygenation Trials and our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial; any additional studies we may undertake, including other preclinical and clinical studies to support the filing of any NDA with the FDA; other research, development, and manufacturing activities designed to develop and optimize formulation, manufacturing processes, dosage, dose forms, and other characteristics prior to  regulatory approval; the maintenance, expansion, and protection our global intellectual property portfolio; the hiring of additional clinical, manufacturing, scientific, sales, or other personnel; and investments in operational, financial, and management information systems. We intend to use our existing cash and cash equivalents for working capital and to fund the research and development of TSC, including the TSC TCOM Trial, the TSC VO2 Trial, and the TSC DLCO Trial. We expect that our existing cash and cash equivalents as of December 31, 2020, combined with the $36.7 million of aggregate gross proceeds received by the Company in connection with the completion of the February 2021 Offering (before deducting underwriting discounts and commissions and offering expenses payable by us) and the exercise of certain warrants to purchase common stock during the first quarter of 2021 prior to the date of this Annual Report, will enable us to fund our operating expenses and capital expenditure requirements, including expected costs related to the planned TSC Oxygenation Trials and our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial through 2023. Financial Operations Overview Revenues We have not yet generated any revenue from product sales. We do not expect to generate revenue from product sales for the foreseeable future. Research and Development Expense R&D  expenses  include,  but  are  not  limited  to,  third-party  CRO  arrangements  and  employee-related  expenses,  including  salaries,  benefits,  stock-based compensation,  and  travel  expense  reimbursement.  R&D  activities  are  central  to  our  business  model.  Product  candidates  in  later  stages  of  clinical  development generally have higher development costs than those in earlier stages of clinical development, primarily due to the increased size and duration of later-stage clinical studies. As we advance our product candidates, we expect the amount of R&D costs will continue to increase for the foreseeable future. R&D costs are charged to expense as incurred. General and Administrative Expense G&A expenses consist principally of salaries and related costs for executive and other personnel, including stock-based compensation, other employee benefit costs, expenses associated with investment bank and other financial advisory services, and travel expenses. Other G&A expenses include, facility-related costs, communication expenses and professional fees for legal, patent prosecution and maintenance, consulting, accounting, and other professional services. Interest Income Interest income consists of interest earned from our cash and cash equivalents. 41                                           Income Tax Benefit (Expense) We recognize income tax benefit to utilize indefinite deferred tax liabilities  as a source of income against indefinite  lived portions of our deferred tax assets. Our NOLs and tax credit carryforwards are subject to review and possible adjustment by the Internal Revenue Service and state tax authorities. NOL and tax credit carryforwards may become subject to an annual limitation in the event of a greater than 50.0% cumulative change in the ownership interest of significant stockholders over a three year period, as defined under Sections 382 and 383 of the Internal Revenue Code as well as similar state provisions. These limitations may, in certain cases, limit the amount of income tax benefit that can be utilized annually to offset taxable income or tax liabilities in future periods. The amount of the  annual  limitation  is  determined  based  on  the  Company’s  value  immediately  prior  to  the  ownership  change,  and  subsequent  ownership  changes  may  further affect the limitation in future years. In 2019, due to the significant changes to our stockholder base as a result of the equity financing we completed during that year, we performed an analysis under Section 382 of the Internal Revenue Code and, as a result, reduced the magnitude of our NOL carryforwards to account for the ownership changes. In addition, the cumulative benefit of our NOLs was remeasured, resulting in tax expense recognized during the year ended December 31, 2019. We have not yet performed an analysis to determine whether or not ownership changes that have occurred in year ended December 31, 2020 give rise to any further limitations. Critical Accounting Policies Certain  of  our  critical  accounting  policies  require  estimates  that  involve  the  application  of  significant  judgment  by  management  in  selecting  the appropriate assumptions in determining the estimate. By their nature, these judgments are subject to an inherent degree of uncertainty. We develop these judgments based on our historical experience, terms of existing contracts, our observance of trends in the industry, and information available from other outside sources, as appropriate. Actual results may differ from these judgments under different assumptions or conditions. Different, reasonable estimates could have been used for the current  period.  Additionally,  changes  in  accounting  estimates  are  reasonably  likely  to  occur  from  period  to  period.  Both  of  these  factors  could  have  a  material impact on the presentation of our financial condition, changes in financial condition, or results of operations. We believe the accounting policies described below are among the most critical to aid in fully understanding and evaluating our financial statements, as they require estimates which involve our most subjective or complex judgments. Intangible Assets Our  sole  intangible  asset  as  of  December  31,  2020  consisted  of  DFN-529,  which  was  acquired  in  2016  pursuant  to  our  merger  with  RestorGenex Corporation  and  is  accounted  for  as  an  IPR&D  intangible  asset.  The  fair  value  of  the  IPR&D  asset  was  determined  as  of  the  acquisition  date  using  the  cost approach, often referred to as current replacement cost, which establishes a value based on the cost of reproducing or replacing the asset. The cost approach was chosen  as  we  were  not  able  to  estimate  an  income  stream  attributable  to  the  IPR&D  asset,  given  the  fact  that  the  related  products  had  only  completed  limited preclinical and clinical trials and the timeline to commercial viability, if the FDA approval process were to be successful, is uncertain, would take a number of years, and the costs would be significant. As the development efforts for DFN-529 continue, based on the facts and circumstances at the time of a future valuation for the purposes of assessing impairment, it is possible that the value for the IPR&D asset could be substantially reduced or eliminated, which could result in a maximum  pre-tax  charge  to  operations  equal  to  the  current  carrying  value  of  the  asset,  or  $8.6  million  as  of  December  31,  2020.  We  most  recently  tested  the IPR&D intangible asset for impairment on October 1, 2020, which is our annual impairment testing date. In addition to our annual impairment testing, upon the occurrence of certain triggering events, we may determine that an interim IPR&D impairment analysis is warranted. There was no impairment to the IPR&D asset during the years ended December 31, 2020 and 2019. 42                 Results of Operations for Year Ended December 31, 2020 Compared to Year Ended December 31, 2019 The following table summarizes our results of operations for the years ended December 31, 2020 and 2019: Operating expenses: Research and development General and administrative Depreciation Loss from operations Interest income Loss from operations before income taxes Income tax benefit (expense) Net loss Year ended December 31, 2020 2019 Change   $   $ 9,427,667    $ 6,444,109      103,168      (15,974,944)     114,257      (15,860,687)     1,675,381      (14,185,306)   $ 6,619,597    $ 4,834,284      97,915      (11,551,796)     85,302      (11,466,494)     (332,885)     (11,799,379)   $ 2,808,070  1,609,825  5,253  4,423,148  28,955  (4,394,193) 2,008,266  (2,385,927) Research  and  development  expenses  were  $9.4  million  during  the  year  ended  December  31,  2020  compared  to  $6.6  million  during  the  year  ended December 31, 2019, an increase of 42.4%. A significant portion of this increase was attributable to the TSC COVID Trial, which was initiated in September 2020, and our related ramp-up, including a $1.1 million increase in manufacturing costs and a $2.2 million increase in clinical trial and other related R&D expenses. Other R&D costs, including share based compensation, also increased by $0.3 million. These increases were slightly offset by decreases of $0.3 million and $0.2 million related to the wind-down of our TSC GBM Trial and our TSC Stroke Trial, respectively and a decrease in salaries and wages expenses of $0.3 million. General  and  administrative  expenses  were  $6.4  million  during  the  year  ended  December  31,  2020  compared  to  $4.8  million  during  the  year  ended December  31,  2019,  an  increase  of  33.3%.  The  increase  in  G&A  expense  was  primarily  due  to  a  $0.7  million  increase  in  professional  fees  and  a  $0.9  million increase in salaries, wages, and stock-based compensation expense, including non-recurring expenses related to the retirement, resignation, and separation of our former Chief Executive Officer in the third quarter of 2020. Interest income increased slightly for the year ended December 31, 2020 compared to the year ended December 31, 2019 on an absolute basis due to our having  a  larger  cash  and  cash  equivalents  balance  and  therefore  earning  more  interest  during  the  year  ended  December  31,  2020  compared  to  the  year  ended December 31, 2019. For the year ended December 31, 2020, we recognized an income tax benefit of $1.7 million to reflect the utilization of indefinite deferred tax liabilities as a source of income against indefinite lived portions of the our deferred tax assets. As a result of a deemed change in ownership under the provisions of Section 382 of the Tax Code, the cumulative benefit of our NOLs was remeasured during 2019 resulting in the reversal of an income tax benefit of $0.4 million recorded in 2018. Accordingly, net of a $0.1 million benefit related to losses incurred during the year, we recognized an income tax expense of $0.3 million for the year ended December 31, 2019. Liquidity and Capital Resources Working Capital The following table summarizes our working capital as of December 31, 2020 and 2019: Cash and cash equivalents Prepaid expenses, deposits and other assets Total current liabilities Working capital December 31, 2020 2019   $   $ 18,515,595    $ 260,825      2,435,783      16,340,637    $ 14,177,349  472,464  1,721,421  12,928,392  We expect to continue to incur net losses for the foreseeable future. We intend to use our existing cash and cash equivalents for working capital and to fund the research and development of TSC and our other product candidates, included  the TSC Oxygenation Studies and our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial, through 2023. 43                                                                                                                           Cash Flows The following table sets forth our cash flows for the years ended December 31, 2020 and 2019: Net cash (used in) provided by: Operating activities Financing activities Net increase in cash and cash equivalents Operating Activities December 31, 2020 (13,552,628)   $ 17,890,875      4,338,247    $ 2019 (9,858,375) 16,044,552  6,186,177    $   $ For the year ended December 31, 2020, net cash used in operating activities increased $3.7 million, or 37.5%, compared to the year ended December 31, 2019. Net cash used in operating activities of $13.6 million during the year ended December 31, 2020 was primarily attributable to our net loss of $14.2 million and a $1.7 million  change in deferred  income taxes. This amount was offset by our net change in operating assets and liabilities  of $1.5 million,  and non-cash charges comprised of $0.7 million of stock-based compensation expense and depreciation expense of $0.1 million. Net cash used in operating activities of $9.9 million during the year ended December 31, 2019 was primarily attributable to our net loss of $11.8 million and a $0.3 million  change in deferred  income taxes. This amount was offset by our net change in operating assets and liabilities  of $1.0 million,  and non-cash charges comprised of $0.5 million of stock-based compensation expense and depreciation expense of $0.1 million. Investing Activities Cash flows from investing activities represent our sources and uses of cash from our investments, including purchases and sales of equipment and other assets. During each of the years ended December 31, 2020 and 2019, we had no such cash flows. Financing Activities For the year ended December 31, 2020, net cash provided by financing activities increased $1.8 million, or 11.5%, compared to the year ended December 31, 2019. Net cash provided by financing activities of $17.9 million during the year ended December 31, 2020 was primarily attributable to the $10.8 million in proceeds (net of underwriting discounts and commissions payable by us) received in connection with the May 2020 Offering and $8.0 million in proceeds received in  connection  with  the  exercise  of  common  stock  warrants  stock  during  the  year.  These  cash  inflows  were  offset  in  part  by  the  payment  of  $1.0  million  in additional financing costs. Net cash provided by financing activities of $16.0 million during the during the year ended December 31, 2019 was primarily attributable to the $12.3 million in aggregate proceeds (net of underwriting discounts and commissions payable by us) received in connection with the May 2019 Offering, the November 2019 Offering, and the December 2019 Offering and $3.9 million in proceeds received in connection with the exercise of common stock warrants during the year. These cash inflows were offset in part by the payment of $0.2 million in additional financing costs. 44                                                   Capital Requirements We expect to continue to incur substantial expenses and generate significant operating losses as we continue to pursue our business strategy of developing TSC. Our operations have consumed substantial amounts of cash since inception and we expect to continue to spend substantial amounts of cash to advance the clinical development of TSC, DFN-529, and our other  product candidates. As of the date of this Annual Report, most our cash resources for clinical development are dedicated to our ongoing and planned TSC Oxygenation Trials and our Planned Phase 2 Hypoxia-related Indication Trial. While we believe we have adequate cash  resources  to  continue  operations  through  2023,  we  anticipate  that  we  will  need  additional  funding  in  order  to  complete  development  of  TSC  which,  if available,  could  be  obtained  through  additional  capital  raising  transactions,  entry  into  strategic  partnerships  or  collaborations,  or  alternative  financing arrangements. As of December 31, 2020, we did not have any credit facilities in place under which we could borrow funds or any other sources of committed capital. In the future, we may seek to raise additional funds through various sources. However, we can give no assurances that we will be able to secure additional sources of funds to support our operations, or if such funds are available to us, that such additional financing will be sufficient to meet our needs or be on terms acceptable to us. This risk may increase if economic and market conditions deteriorate. If we are unable to obtain additional financing when needed, we may need to terminate, significantly modify, or delay the development of TSC or our product candidates, or we may need to obtain funds through collaborations or otherwise on terms that may require us to relinquish rights to our technologies or product candidates that we might otherwise seek to develop or commercialize independently. If we are unable to raise adequate additional capital as and when required in the future, we could be forced to cease development activities and terminate our operations, and you could experience a complete loss of your investment. To the extent that we raise additional capital in the future through the sale of our common stock or securities convertible or exchangeable for common stock  such  as  common  stock  warrants,  convertible  preferred  stock,  or  convertible  debt  instruments,  the  interests  of  our  current  stockholders  may  be  diluted  or otherwise impacted. In particular, specific rights granted to future holders of preferred stock or convertible debt securities may include voting rights, preferences as to dividends and liquidation, conversion and redemption rights, sinking fund provisions, and restrictions on our ability to merge with or sell our assets to a third party.  Debt  financing,  if  available,  may  involve  agreements  that  include  covenants  limiting  or  restricting  our  ability  to  take  specific  actions,  such  as  incurring additional debt, making capital expenditures or declaring dividends. Off-Balance Sheet Arrangements We  do  not  have  any  off-balance  sheet  arrangements,  as  defined  by  the  rules  and  regulations  of  the  SEC  that  have  or  are  reasonably  likely  to  have  a material  effect  on  our  financial  condition,  changes  in  financial  condition,  revenue  or  expenses,  results  of  operations,  liquidity,  capital  expenditures  or  capital resources. As a result, we are not materially exposed to any financing, liquidity, market or credit risk that could arise if we had engaged in these arrangements. Recently Issued Accounting Pronouncements The  information  in  Note 3, Basis of Presentation and Summary of Significant Accounting Policies to  our  consolidated  financial  statements  set  forth in Part II — Item 8 — Financial Statements of this Annual Report is incorporated herein by reference. ITEM 7A. QUANTITATIVE AND QUALITATIVE DISCLOSURE ABOUT MARKET RISK As a "smaller reporting company" (as such term is defined in Rule 12b-2 of the Exchange Act), we are not required to provide the information described in Item 305 of Regulation S-K and, accordingly, the information required by Item 6 of Form 10-K has been omitted from this Annual Report. 45                         ITEM 8. Description FINANCIAL STATEMENTS AND SUPPLEMENTARY DATA Report of Independent Registered Public Accounting Firm Consolidated Balance Sheets as of December 31, 2020 and 2019 Consolidated Statements of Operations for the years ended December 31, 2020 and 2019 Consolidated Statements of Changes in Stockholders’ Equity for the years ended December 31, 2020 and 2019 Consolidated Statements of Cash Flows for the years ended December 31, 2020 and 2019 Notes to the Consolidated Financial Statements for the years ended December 31, 2020 and 2019 46 Page 47 48 49 50 51 52                               Report of Independent Registered Public Accounting Firm To the Stockholders and Board of Directors  Diffusion Pharmaceuticals Inc.: Opinion on the Consolidated Financial Statements We have audited the accompanying consolidated balance sheets of Diffusion Pharmaceuticals Inc. and subsidiaries (the Company) as of December 31, 2020 and 2019,  the  related  consolidated  statements  of  operations,  changes  in  stockholders’  equity,  and  cash  flows  for  the  years  then  ended,  and  the  related  notes (collectively,  the  consolidated  financial  statements).  In  our  opinion,  the  consolidated  financial  statements  present  fairly,  in  all  material  respects,  the  financial position of the Company as of December 31, 2020 and 2019, and the results of its operations and its cash flows for each of the years then ended, in conformity with U.S. generally accepted accounting principles. Basis for Opinion These consolidated financial statements are the responsibility of the Company’s management. Our responsibility is to express an opinion on these consolidated financial  statements  based  on  our  audits.  We  are  a  public  accounting  firm  registered  with  the  Public  Company  Accounting  Oversight  Board  (United  States) (PCAOB)  and  are  required  to  be  independent  with  respect  to  the  Company  in  accordance  with  the  U.S.  federal  securities  laws  and  the  applicable  rules  and regulations of the Securities and Exchange Commission and the PCAOB. We  conducted  our  audits  in  accordance  with  the  standards  of  the  PCAOB.  Those  standards  require  that  we  plan  and  perform  the  audit  to  obtain  reasonable assurance about whether the consolidated financial statements are free of material misstatement, whether due to error or fraud. The Company is not required to have, nor were we engaged to perform, an audit of its internal control over financial reporting. As part of our audits, we are required to obtain an understanding of internal  control  over  financial  reporting  but  not  for  the  purpose  of  expressing  an  opinion  on  the  effectiveness  of  the  Company’s  internal  control  over  financial reporting. Accordingly, we express no such opinion. Our audits included performing procedures to assess the risks of material misstatement of the consolidated financial statements, whether due to error or fraud, and performing  procedures  that  respond  to those risks. Such procedures  included  examining,  on a test  basis, evidence  regarding  the  amounts  and disclosures  in the consolidated financial statements. Our audits also included evaluating the accounting principles used and significant estimates made by management, as well as evaluating the overall presentation of the consolidated financial statements. We believe that our audits provide a reasonable basis for our opinion. Critical Audit Matter The critical audit matter communicated below is a matter arising from the current period audit of the consolidated financial statements that was communicated or required to be communicated to the audit committee and that: (1) relates to accounts or disclosures that are material to the consolidated financial statements and (2) involved our especially challenging, subjective, or complex judgments. The communication of a critical audit matter does not alter in any way our opinion on the consolidated financial statements, taken as a whole, and we are not, by communicating the critical audit matter below, providing a separate opinion on the critical audit matter or on the accounts or disclosures to which it relates. Deemed dividend As  discussed  in  Note  7  to  the  consolidated  financial  statements,  the  Company  entered  into  a  warrant  exercise  agreement  with  an  investor  who  held  a previously  outstanding  warrant.  The  Company  recognized  a  deemed  dividend  of  $2.0 million  to  reflect  the  fair  value  of  the  consideration  given  as  an inducement for the investor to exercise the warrants. We  identified  the  evaluation  of  the  deemed  dividend  as  a  critical  audit  matter.  A  higher  degree  of  auditor  judgment  was  required  to  evaluate  the application of the accounting guidance due to the unique nature of the transaction with the investor. The following are the procedures we performed to address this critical audit matter. We read and evaluated the Company’s accounting memorandum that documented  the business  purpose,  the  terms  of the  agreements  underlying  the  transaction,  and  the factors  the  Company considered  in determining  the applicable accounting treatment. We compared the facts and circumstances in the Company’s accounting memorandum to the agreements underlying the transaction. /s/ KPMG LLP We have served as the Company’s auditor since 2015. McLean, Virginia  March 16, 2021 47                                               DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED BALANCE SHEETS Assets Current assets: Cash and cash equivalents Prepaid expenses, deposits and other current assets Total current assets Property and equipment, net Intangible asset Right of use asset Other assets Total assets Liabilities and Stockholders’ Equity Current liabilities: Accounts payable Accrued expenses and other current liabilities Current operating lease liability Total current liabilities Deferred income taxes Noncurrent operating lease liability Total liabilities Commitments and Contingencies (Note 6) Stockholders’ Equity: Common stock, $0.001 par value: 1,000,000,000 shares authorized; 64,015,441 and 33,480,365 shares issued and outstanding at December 31, 2020 and 2019, respectively Additional paid-in capital Accumulated deficit Total stockholders' equity Total liabilities and stockholders' equity See accompanying notes to consolidated financial statements. 48 December 31, 2020 2019 18,515,595    $ 260,825      18,776,420      149,198      8,639,000      149,162      15,771      27,729,551    $ 545,844    $ 1,776,470      113,469      2,435,783      443,893      35,693      2,915,369      14,177,349  472,464  14,649,813  252,366  8,639,000  247,043  322,301  24,110,523  1,251,412  358,532  111,477  1,721,421  2,119,274  135,566  3,976,261  64,016      130,659,550      (105,909,384)     24,814,182      27,729,551    $ 33,481  111,824,859  (91,724,078) 20,134,262  24,110,523    $   $   $   $                                                                                                                                                                       DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF OPERATIONS Operating expenses: Research and development General and administrative Depreciation Loss from operations Other income: Interest income Loss from operations before income taxes Income tax benefit (expense) Net loss Deemed dividend arising from warrant exchange Net loss attributable to common stockholders Share information: Net loss per share of common stock, basic and diluted Weighted average shares outstanding, basic and diluted Year Ended December 31, 2019 2020 9,427,667    $ 6,444,109      103,168      (15,974,944)     114,257      (15,860,687)     1,675,381      (14,185,306)   $ (1,950,378)     (16,135,684)   $ 6,619,597  4,834,284  97,915  (11,551,796) 85,302  (11,466,494) (332,885) (11,799,379) —  (11,799,379) (0.30)   $ 53,831,973      (1.76) 6,706,509    $   $   $   $ See accompanying notes to consolidated financial statements. 49                                                                                                                                 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF CHANGES IN STOCKHOLDERS’ EQUITY Common Stock Stockholders' Equity Balance at December 31, 2018 Issuance of common stock, pre-funded warrants and warrants, net of issuance costs Issuance of common stock upon exercise of warrants Stock-based compensation expense Net loss Balance at December 31, 2019 Issuance of common stock and warrants, net of issuance costs Issuance of common stock upon exercise of warrants Stock-based compensation expense Net loss Balance at December 31, 2020 Shares Amount 3,376,230    $ 3,377    $ Additional Paid-in Capital 95,532,881    $     Accumulated     Deficit (79,924,699)   $ Total Stockholders'   Equity 15,611,559  12,688,276      17,415,859      —      —      33,480,365      11,428,572      19,106,504      —      —      64,015,441    $ 12,688      17,416      —      —      33,481      11,429      19,106      —      —      64,016    $ 11,905,207      3,871,009      515,762      —      111,824,859      10,330,202      7,768,370      736,119      —      —      —      —      (11,799,379)     (91,724,078)     —      —      —      (14,185,306)     130,659,550    $ (105,909,384)   $ 11,917,895  3,888,425  515,762  (11,799,379) 20,134,262  10,341,631  7,787,476  736,119  (14,185,306) 24,814,182  See accompanying notes to consolidated financial statements. 50                                                                                                                         DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CONSOLIDATED STATEMENTS OF CASH FLOWS Operating activities: Net loss Adjustments to reconcile net loss to net cash used in operating activities: Depreciation Stock-based compensation expense Change in deferred income taxes Changes in operating assets and liabilities: Prepaid expenses, deposits and other assets Accounts payable, accrued expenses and other liabilities Net cash used in operating activities Cash flows provided by financing activities: Proceeds from the sale of common stock Proceeds from the sale of common stock, pre-funded warrants and warrants Proceeds from the exercise of common stock warrants and pre-funded warrants Payment of offering costs Net cash provided by financing activities Net increase in cash and cash equivalents Cash and cash equivalents at beginning of year Cash and cash equivalents at end of year Supplemental disclosure of non-cash investing and financing activities: Offering costs in accounts payable and accrued expenses Operating lease right of use asset and liability Year Ended December 31, 2019 2020   $ (14,185,306)   $ (11,799,379) 103,168      736,119      (1,675,381)     518,169      950,602      (13,552,629)     10,827,100      —      8,046,103      (982,328)     17,890,875      97,915  515,762  332,885  426,774  567,668  (9,858,375) —  12,318,956  3,888,425  (162,829) 16,044,552  4,338,247      6,186,177  14,177,349      18,515,595    $ 7,991,172  14,177,349  —    $ —    $ 238,232  334,205    $   $   $ See accompanying notes to consolidated financial statements. 51                                                                                                                                                                                                                                           DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS 1. Organization and Description of Business Diffusion Pharmaceuticals Inc., a Delaware corporation, an innovative biopharmaceutical company developing novel therapies that enhance the body’s ability to deliver oxygen to the areas where it is needed most. The Company’s lead product candidate, TSC, is being developed to enhance the diffusion of oxygen to tissues with low oxygen levels, also known as hypoxia, a serious complication of many of medicine’s most intractable and difficult-to-treat conditions. In addition to TSC, the Company's product candidate DFN-529, a novel, allosteric PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor, is in early-stage development. The Company previously completed two Phase 1 clinical trials evaluating DFN-529 in age-related macular degeneration. DFN-529 was also previously in preclinical development in oncology, specifically GBM. 2. Liquidity The Company has not generated any revenues from product sales and has funded operations primarily from the proceeds of public and private offerings of equity,  convertible  debt  and  convertible  preferred  stock.  Substantial  additional  financing  will  be  required  by  the  Company  to  continue  to  fund  its  research  and development  activities.  No  assurance  can  be  given  that  any  such  financing  will  be  available  when  needed,  or  at  all,  or  that  the  Company’s  research  and development efforts will be successful. The Company regularly explores alternative means of financing its operations and seeks funding through various sources, including public and private securities  offerings,  collaborative  arrangements  with  third  parties  and  other  strategic  alliances  and  business  transactions.  The  Company  does  not  have  any commitments to obtain additional funds and may be unable to obtain sufficient funding in the future on acceptable terms, if at all. If the Company cannot obtain the necessary funding, it will need to delay, scale back or eliminate some or all of its research and development programs or enter into collaborations with third parties to  commercialize  potential  products  or  technologies  that  it  might  otherwise  seek  to  develop  or  commercialize  independently;  consider  other  various  strategic alternatives, including a merger or sale of the Company; or cease operations. If the Company engages in collaborations, it may receive lower consideration upon commercialization of such products than if it had not entered such arrangements or if it entered into such arrangements at later stages in the product development process. Operations of the Company are subject to certain risks and uncertainties including various internal and external factors that will affect whether and when the Company’s product candidates become approved drugs and how significant their market share will be, some of which are outside of the Company’s control. The  length  of  time  and  cost  of  developing  and  commercializing  these  product  candidates  and/or  failure  of  them  at  any  stage  of  the  drug  approval  process  will materially affect the Company’s financial condition and future operations. The Company expects that its existing cash and cash equivalents as of December 31, 2020, combined with the proceeds received by the Company in connection with the completion of the February 2021 Offering and the exercise of certain warrants to  purchase  common  stock  during  the  first  quarter  of  2021  prior  to  the  date  of  this  Annual  Report,  will  enable  it  to  fund  its  operating  expenses  and  capital expenditure  requirements,  including  expected  costs  related  to  the  planned  TSC  Oxygenation  Trials  and  the  Planned  Phase  2  Hypoxia-related  Indication  Trial through 2023. 3. Basis of Presentation and Summary of Significant Accounting Policies Basis of Presentation The  accompanying  consolidated  financial  statements  of  the  Company  have  been  prepared  in  accordance  with  GAAP.  Any  reference  in  these  notes  to applicable guidance is meant to refer to GAAP as found in the Accounting Standards Codification and Accounting Standards Updates of the Financial Accounting Standards Board. Use of Estimates The  preparation  of  financial  statements  in  conformity  with  GAAP  requires  the  Company  to  make  estimates  and  assumptions  that  affect  the  reported amounts  of  assets  and  liabilities  and  disclosure  of  contingent  assets  and  liabilities  at  the  date  of  the  financial  statements  and  the  reported  amounts  of  expenses during the reporting period. On  an  ongoing  basis,  the  Company  evaluates  its  estimates  using  historical  experience  and  other  factors,  including  the  current  economic  environment. Significant  items  subject  to  such  estimates  are  assumptions  used  for  purposes  of  determining  stock-based  compensation  and  accounting  for  research  and development activities. Management believes its estimates to be reasonable under the circumstances. Actual results could differ significantly from those estimates. 52                                     DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Fair Value of Financial Instruments The carrying amounts of the Company’s financial instruments, including cash equivalents and accounts payable approximate fair value due to the short- term nature of those instruments. Concentration of Credit Risk Financial instruments that potentially expose the Company to concentrations of credit risk consist principally of cash on deposit with multiple financial institutions, the balances of which frequently exceed federally insured limits. Cash and Cash Equivalents The Company considers any highly liquid investments, such as money market funds, with an original maturity of three months or less to be cash and cash equivalents. Property and Equipment The Company records property and equipment at cost less accumulated depreciation and amortization. Costs of renewals and improvements that extend the  useful  lives  of  the  assets  are  capitalized.  Maintenance  and  repairs  are  expensed  as  incurred.  Depreciation  is  recognized  on  a  straight-line  basis  over  the estimated useful lives of the assets, which generally range from 2 to 15 years. The Company amortizes leasehold improvements over the shorter of the estimated useful life of the asset or the term of the related lease. Upon retirement or disposition of assets, the costs and related accumulated depreciation and amortization are removed from the accounts with the resulting gains or losses, if any, reflected in results of operations. Long-Lived Assets Long-lived assets are reviewed for potential impairment whenever events indicate that the carrying amount of such assets may not be recoverable. The Company does this by comparing the carrying value of the long-lived assets with the estimated future undiscounted cash flows expected to result from the use of the assets, including cash flows from disposition. If it is determined an impairment exists, the asset is written down to its estimated fair value. The Company has not recognized any impairment of long-lived assets during the years ended December 31, 2020 and 2019. Intangible Asset The Company has an indefinite-lived IPR&D asset, DFN-529, which has a balance of $8.6 million at both December 31, 2020 and December 31, 2019. DFN-529 is a PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitor in preclinical development for oncology. Intangible assets deemed to have indefinite lives are not amortized but rather are assessed for impairment annually on October 1 of the Company’s fiscal year or more frequently if impairment indicators exist. There was no impairment to the Company’s DFN-529 intangible asset recognized during the years ended December 31, 2020 and 2019. Research and Development Major components of research and development costs include internal research and development (such as salaries and related employee benefits, equity- based compensation, supplies and allocated facility costs) and contracted services (research and development activities performed on the Company’s behalf). Costs incurred for research and development are expensed as incurred. At the end of the reporting period, the Company compares payments made to third-party service providers to the estimated progress toward completion of the research or development objectives. Such estimates are subject to change as additional information becomes available. Depending on the timing of payments to the service providers and the progress that the Company estimates has been made as a result of the services provided, the Company may record net prepaid or accrued expenses relating to these costs. Upfront payments made to third parties who perform research and development services on the Company’s behalf are expensed as services are rendered. 53                                         DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Patent Costs Patent  costs,  including  related  legal  costs,  are  expensed  as  incurred  and  are  recorded  within  general  and  administrative  expenses  in  the  consolidated statements of operations. Income Taxes As a corporation, the Company uses the asset and liability method of accounting for income taxes. Deferred tax assets and liabilities are recognized for the  estimated  future  tax  consequences  attributable  to  differences  between  the  financial  statement  carrying  amounts  of  existing  assets  and  liabilities  and  their respective  tax  bases  and  operating  loss  and  credit  carryforwards.  Deferred  tax  assets  and  liabilities  are  measured  using  enacted  tax  rates  expected  to  apply  to taxable income in the years in which those temporary differences are expected to be recovered or settled. A valuation allowance is provided when it is more likely than not that some portion or all of a deferred tax asset will not be realized. The Company recognizes the benefit of an uncertain tax position that it has taken or expects to take on its income tax return it files, if such a position is more likely than not to be sustained. ASC  740-10  defines  the  criterion  an  individual  tax  position  must  meet  for  any  part  of  the  benefit  of  the  tax  position  to  be  recognized  in  financial statements prepared in conformity with GAAP. The Company may recognize the tax benefit from an uncertain tax position only if it is more likely than not such tax  position  will  be  sustained  on  examination  by  the  taxing  authorities,  based  solely  on  the  technical  merits  of  the  respective  tax  position.  The  tax  benefits recognized in the financial statements from such a tax position should be measured based on the largest benefit having a greater than 50.0% likelihood of being realized  upon  ultimate  settlement  with  the  tax  authority.  In  accordance  with  the  disclosure  requirements  of  ASC  740-10,  the  Company’s  policy  on  income statement  classification  of  interest  and  penalties  related  to  income  tax  obligations  is  to  include  such  items  as  part  of  total  interest  expense  and  other  expense, respectively. Stock-based Compensation The Company measures stock-based awards at grant-date fair value and records compensation expense on a straight-line basis over the vesting period of the award. The Company uses the Black-Scholes Model to value its stock option awards. Estimating the fair value of stock option awards requires management to apply judgment and make estimates, including the volatility of the Company’s common stock, the expected term of the Company’s stock options, the expected dividend  yield  and  the  fair  value  of  the  Company’s  common  stock  on  the  measurement  date.  As  a  result,  if  factors  change  and  management  uses  different assumptions, stock-based compensation expense could be materially different for future awards. For  certain  stock  option  grants,  the  expected  term  was  estimated  using  the  “simplified  method”  for  employee  options  as  the  Company  has  limited historical  information  to  develop  reasonable  expectations  about  future  exercise  patterns  and  post  vesting  employment  termination  behavior  for  its  stock  option grants. The simplified method is based on the average of the vesting tranches and the contractual life of each grant. During the year ended December 31, 2020, it became apparent that the expected term of the Company's stock options was commensurate with the contractual life (i.e. 10 years) of the stock option and therefore the Company began to use the contractual life as the expected term. For stock price volatility, the Company uses a combination of their own historical stock price and comparable public companies as a basis for its expected volatility to calculate the fair value of option grants. The Company assumes no dividend yield because dividends are not expected to be paid in the near future, which is consistent with the Company’s history of not paying dividends. The risk-free interest rate is based on U.S. Treasury notes with a term approximating the expected life of the option. The Company accounts for forfeitures in the periods they occur. Net Loss Per Common Share Basic net loss per share is computed by dividing net loss attributable to common stockholders by the weighted average number of shares of common stock outstanding during each period. Diluted net loss per share includes the effect, if any, from the potential exercise or conversion of securities, such as convertible debt, convertible preferred stock, common stock warrants, stock options and unvested restricted stock that would result in the issuance of incremental shares of common stock. In computing the basic and diluted net loss per share applicable to common stockholders, the weighted average number of shares remains the same for both calculations due to the fact that when a net loss exists, dilutive shares are not included in the calculation as the impact is anti-dilutive. 54                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The  following  potentially  dilutive  securities  outstanding  have  been  excluded  from  the  computation  of  diluted  weighted  average  shares  outstanding,  as they would be anti-dilutive: Common stock warrants Stock options December 31, 2020 9,100,112      2,240,204      11,340,316      2019 22,385,141  309,276  22,694,417  Recently Issued But Not Yet Adopted Accounting Pronouncements In December 2019, the FASB issued ASU No. 2019-12, Income Taxes (Topic 740): Simplifying the Accounting for Income Taxes. This guidance applies to  all  entities  and  aims  to  reduce  the  complexity  of  tax  accounting  standards  while  enhancing  reporting  disclosures.  This  guidance  is  effective  for  fiscal  years beginning after December 15, 2020 and interim periods therein. Early adoption is permitted for any annual periods for which financial statements have not been issued and interim periods therein. The Company is currently analyzing the impact of ASU No. 2019-12 on the consolidated financial statements.          Recently Adopted Accounting Pronouncements In August 2018, the FASB issued ASU 2018-03, Disclosure Framework- Changes to the Disclosure Requirements for Fair Value Measurements, which changes  the  fair  value  measurement  disclosure  requirements  of  ASC  820.  The  goal  of  the  ASU  is  to  improve  the  effectiveness  of  ASC  820's  disclosure requirements. The Company adopted this standard in January 2020 and the adoption did not have a material impact on its related disclosures. 4. Property and Equipment Property and equipment consists of the following:  Laboratory equipment Furniture and office equipment Leasehold improvements Total property and equipment Less: accumulated depreciation and amortization Property and equipment, net December 31, 2020 2019 182,357    $ 151,442      430,000      763,799      (614,601)     149,198    $ 182,357  151,442  430,000  763,799  (511,433) 252,366    $   $ Depreciation and amortization expense was approximately $0.1 million for both the years ended December 31, 2020 and 2019. 5. Accrued Expenses and Other Current Liabilities Accrued expenses and other current liabilities consist of the following: Accrued payroll and payroll related expenses Accrued professional fees Accrued clinical studies expenses Other Total 55 December 31, 2020 2019   $   $ 653,899    $ 31,809      1,055,398      35,364      1,776,470    $ 182,708  48,338  57,378  70,108  358,532                                                                                                                              DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS 6. Commitments and Contingencies Office Space Lease Commitment The  Company  has  a  non-cancelable  operating  lease  for  office  and  laboratory  space  in  Charlottesville,  Virginia,  which  began  in  April  2017  and,  as  of December 31, 2020, has a remaining lease term of approximately 1.3 years. The discount rate used to account for the Company's operating lease is the Company’s estimated incremental borrowing rate of 10.0%. The original term of the lease ends in the second quarter of 2022 and the Company has an option to extend for another  5  years.  This  option  to  extend  was  not  recognized  as  part  of  the  Company's  measurement  of  the  right-of-use  asset  and  operating  lease  liability  as  of December 31, 2020. Rent expense related to the Company's operating lease for both the years ended December 31, 2020 and 2019 was approximately $0.1 million. Future minimum rental payments under the Company's non-cancelable operating lease at December 31, 2020 were as follows: 2021 2022 Total Less: imputed interest Research and Development Arrangements Rental Commitments 118,519  39,735  158,254  (9,092) 149,162    $   $ In the course of normal business operations, the Company enters into agreements with universities and contract research organizations, or CROs, to assist in  the  performance  of  research  and  development  activities  and  contract  manufacturers  to  assist  with  chemistry,  manufacturing,  and  controls  related  expenses. Expenditures to CROs represent a significant cost in clinical development for the Company. The Company could also enter into additional collaborative research, contract research, manufacturing, and supplier agreements in the future, which may require upfront payments and long-term commitments of cash. Defined Contribution Retirement Plan  The  Company  has  established  its  401(k)  Plan,  which  covers  all  employees  who  qualify  under  the  terms  of  the  plan.  Eligible  employees  may  elect  to contribute  to  the  401(k)  Plan  up  to  90.00%  of  their  compensation,  limited  by  the  IRS-imposed  maximum.  The  Company  provides  a  safe  harbor  match  with  a maximum amount of 4.0% of the participant’s  compensation. The Company made matching contributions under the 401(k) Plan of approximately  $56,000 and $68,000 for the years ended December 31, 2020 and 2019, respectively. 56                                               DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS Legal Proceedings On August 7, 2014, a complaint was filed in the Superior Court of Los Angeles County, California by Paul Feller, the former Chief Executive Officer of the  Company's legal  predecessor  under the caption  Paul Feller  v. RestorGenex  Corporation,  Pro Sports & Entertainment,  Inc., ProElite,  Inc. and Stratus  Media Group,  GmbH  (Case  No.  BC553996).  The  complaint  asserts  various  causes  of  action,  including,  among  other  things,  promissory  fraud,  negligent misrepresentation, breach of contract, breach of employment agreement, breach of the covenant of good faith and fair dealing, violations of the California Labor Code and common counts. The plaintiff is seeking, among other things, compensatory damages in an undetermined amount, punitive damages, accrued interest and an award of attorneys’ fees and costs. On December 30, 2014, the Company filed a petition to compel arbitration and a motion to stay the action. On April 1, 2015, the  plaintiff  filed  a  petition  in  opposition  to  the  Company’s  petition  to  compel  arbitration  and  a  motion  to  stay  the  action.  After  a  hearing  for  the  petition  and motion on April 14, 2015, the Court granted the Company’s petition to compel arbitration and a motion to stay the action. On January 8, 2016, the plaintiff filed an arbitration  demand  with  the  American  Arbitration  Association.  On  November  19,  2018  at  an  Order  to  Show  Cause  Re  Dismissal  Hearing,  the  Court  found sufficient grounds not to dismiss the case, and an arbitration hearing was scheduled for November 2020. In August 2020, due to the ongoing COVID-19 pandemic and related restrictions on gatherings in the State of California, the arbitration hearing was postponed to August 16, 2021. The Company believes this matter is without merit and intends to defend the arbitration vigorously. However, at this stage, the Company is unable to predict its outcome and the possible loss or range of  loss,  if  any,  associated  with  its  resolution  or  any  potential  effect  the  matter  may  have  on  the  Company’s  financial  position.  Depending  on  the  outcome  or resolution of this matter, it could have a material effect on the Company’s financial position. 7. Stockholders' Equity and Common Stock Warrants 2020 Common Stock Offering          In May 2020, the Company completed the May 2020 Offering, a public offering of 11,428,572 shares of common stock for a purchase price of $1.05 per share for net proceeds of $10.3 million after deducting commissions, discounts, and other offering costs. In addition, at the closing of the May 2020 Offering, the Company  issued  warrants  to  purchase  up  to  571,429  shares  of  common  stock  to  designees  of  the  placement  agent  for  the  May  2020  Offering.  The  placement agent's warrants have an exercise price of $1.3125 per share and a term of five years from the date of issuance. Additionally, also in May 2020, the Company entered into a warrant exercise agreement with an investor who held a previously outstanding warrant to purchase up to an aggregate of 5,000,000 shares of our common stock at an exercise price of $0.35 per share(the Prior Warrant). In consideration for the exercise of  the  Prior  Warrant  for  cash  and  an  additional  $0.125  per  each  share  of  common  stock  resulting  from  the  exercise,  the  exercising  investor  received  new unregistered warrants to purchase up to an aggregate of 5,000,000 shares of common stock in a private placement. The warrants are exercisable immediately at an exercise  price  of  $0.5263  per  share  and  exercisable  until  November  8,  2025.  The  Company  recognized  a  deemed  dividend  of  $2.0  million  to  reflect  the consideration  given  as  an  inducement  for  the  investor  to  exercise  the  warrants.  This  deemed  dividend  is  recorded  in  the  Company's  consolidated  statement  of operations during the year ended December 31, 2020 as an increase to the net loss attributable to common stockholders for purposes of computing net loss per share, basic and diluted.   In connection with the warrants exercised in May 2020, the Company issued warrants to purchase up to 250,000 shares of common stock to the placement agent with an exercise price of $0.5938 per share and otherwise have identical terms to the warrants issued to the investor. 2019 Common Stock Offerings In  December  2019,  Company  completed  the  December  2019  Offering,  an  offering  of  6,266,787  shares  of  its  common  stock  and  warrants  to  purchase 6,266,787 shares of common stock. The shares of common stock and warrants were sold for a combined purchase price of $0.5585 per share for net proceeds of $3.0 million. The December 2019 Offering warrants are exercisable beginning on the date of their issuance until June 13, 2025 at an initial exercise price equal to $0.4335 per share. In addition, at the closing of the December 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 313,339 shares of common stock to designees of the placement agent. The placement agent's warrants have an exercise price of $0.6981 per share and a term of five years from the date of issuance. 57                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS In November 2019, the Company completed the November 2019 Offering, a registered direct public offering of 5,104,429 shares of its common stock, and 6,324,143 pre-funded warrants each to purchase one share of common stock, together with warrants to purchase up to 22,857,144 shares of common stock at a combined public offering price of $0.35 per share and associated warrants for total net proceeds of $3.3 million. The warrants were issued with an exercise price of $0.35 per warrant and are exercisable beginning on their date of issuance. Of the warrants issued, 11,428,572 have a term of 18 months and 11,428,572 have a term of 5 years. During the year ended December 31, 2019, 11,091,716 of those warrants were exercised for additional proceeds of $3.9 million. In addition, at the closing of the November 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 571,429 shares of common stock to designees of the placement agent. The placement agent's warrants have an exercise price of $0.4375 per share and a term of five years from the date of issuance. In  May 2019, the  Company  completed  the  May  2019  Offering,  a  registered  direct  public  offering  of  1,317,060 shares  of  common  stock  and a  private placement  of  warrants  to  purchase  1,317,060  shares  of  common  stock.  The  shares  of  common  stock  and  warrants  were  sold  for  a  combined  purchase  price  of $4.895 for total net proceeds of $5.6 million. The warrants are exercisable beginning on the date of their issuance until November 29, 2024 at an initial exercise price equal to $5.00. In addition, at the closing of the May 2019 Offering, the Company issued warrants to purchase up to 65,853 shares of common stock to designees of the placement  agent.  The  placement  agent's  warrants  have  an  exercise  price  of  $6.11875  per  share,  a  term  of  5  years  from  the  date  of  issuance  and  otherwise substantially similar terms to the form of the investor warrant. Common Stock Warrants During its evaluation of equity classification for the Company's common stock warrants issued in 2020 and 2019, the Company considered the conditions as  prescribed  within  ASC  815-40,  Derivatives and Hedging, Contracts in an Entity’s own Equity.  The  conditions  within  ASC  815-40  are  not  subject  to  a probability assessment. The warrants do not fall under the liability criteria within ASC 480, Distinguishing Liabilities from Equity as they are not puttable and do not  represent  an  instrument  that  has  a  redeemable  underlying  security.  The  warrants  do  meet  the  definition  of  a  derivative  instrument  under  ASC  815,  but  are eligible for the scope exception as they are indexed to the Company’s own stock and would be classified in permanent equity if freestanding. As of December 31, 2020, the Company had the following warrants outstanding to acquire shares of its common stock: Common stock warrants issued in 2017 related to Series A convertible preferred stock offering Common stock warrants issued in 2018 related to the January 2018 common stock offering Common stock warrants issued related to the May 2019 Offering Common stock warrants issued related to the November 2019 Offering Common stock warrants issued related to the December 2019 Offering Common stock warrants issued related to the May 2020 Offering Common stock warrants issued related to the May 2020 Investor Warrant Exercise Outstanding Range of exercise price per share   Expiration dates 903,870     $33.30 March 2022 1,181,421    $12.00 1,382,913    497,140    $5.00 $0.35 - - - $15.00 $6.11875  $0.4375   $0.6981   313,339    $0.4335 571,429    4,250,000    $0.5263 9,100,112    -   $1.31   - January 2023 May and December 2024 May 2024 December 2024 and June 2025 March 2025 $0.5938   November 2025 During the year ended December 31, 2020, no warrants expired and 19,106,504 warrants were exercised for gross proceeds of $8.0 million. During the year ended December 31, 2019, 1,767 warrants expired and 17,415,859 warrants were exercised for net proceeds of $3.9 million. 58                                                                                   DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS 8. Stock-Based Compensation 2015 Equity Plan The 2015 Equity Plan provides for increases to the number of shares reserved for issuance thereunder each January 1 equal to 4.0% of the total shares of the Company’s common stock outstanding as of the immediately preceding December 31, unless a lesser amount is stipulated by the Compensation Committee of the Company's board of directors. Accordingly, 2,560,618 shares were added to the reserve as of January 1, 2021, which shares may be issued in connection with the  grant  of  stock-based  awards,  including  stock  options,  restricted  stock,  restricted  stock  units,  stock  appreciation  rights  and  other  types  of  awards  as  deemed appropriate, in each case, in accordance with the terms of the 2015 Equity Plan. As of December 31, 2020, there were no shares of common stock available for future  issuance  under  the  2015  Equity  Plan.  Further,  the  Company  granted  options  to  purchase  270,000  shares  of  common  stock  to  employees  during  the  year ended December  31, 2020 that  were  granted  outside  of the 2015  Equity Plan as  an inducement  material  to the  employee’s  acceptance  of employment  with the Company in accordance with Nasdaq Listing Rule 5635(c)(4). Generally, the options have a ten (10) year contractual term and vest in equal monthly installments over three (3) years. The Company recorded stock-based compensation expense in the following expense categories of its consolidated statements of operations for the periods indicated: Research and development General and administrative Total stock-based compensation expense The following table summarizes the activity related to all stock option: Balance at January 1, 2019 Granted Forfeited Expired Balance at December 31, 2019 Granted Expired Outstanding at December 31, 2020 Exercisable at December 31, 2020 Vested and expected to vest at December 31, 2020 Year ended December 31, 2020 2019   $   $ 164,791    $ 571,328      736,119    $ 54,155  461,607  515,762  Weighted average exercise price per share Weighted average remaining contractual life (in years) Aggregate Intrinsic Value 88.14      2.62      83.81      276.00      55.78      0.68      142.50      8.28      15.64      8.28      6.98 8.90 8.28 8.90 —      $     $     $ 289,067  219,010  289,067  Number of Options 203,736    $ 117,270      (11,583)     (147)     309,276    $ 1,931,100      (172)     2,240,204    $ 1,129,733    $ 2,240,204    $ The weighted average grant date fair value of stock option awards granted was $0.64 and $2.16 during the years ended December 31, 2020 and 2019, respectively.  The  total  fair  value  of  options  vested  during  the  years  ended  December  31,  2020  and  2019  were  $0.7  million  and  $0.6  million,  respectively.  No options were exercised during any of the periods presented. At December 31, 2020, there was $0.8 million of unrecognized compensation cost related to unvested options that will be recognized as expense over a weighted-average period of 2.2 years. 59                                                                                                                                                                           DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The grant date fair value of employee stock options is determined using the Black-Scholes Model. The following assumptions were used during the years ended December 31, 2020 and 2019: Expected term (in years) Risk-free interest rate Expected volatility Dividend yield Restricted Stock Unit Awards 2020 5.31  — 10.00 0.4% — 1.7% 113.4% — 124.8%   —  — — 2019 5.25 — 5.77 1.9% — 2.5% 112.4% — 114.4% — — — During the year ended December 31, 2020, the Company granted 153,000 restricted stock units to members of the board of directors of the Company. The weighted  average  grant  date  fair  value  of  the  restricted  stock  units  granted  during  the  year  ended  December  31,  2020  was  $0.65.  The  shares  begin  to  vest  18 months  after  the  grant  date.  The  Company  recognized  approximately  $18,000  in  expense  related  to  these  units  during  the  year  ended  December  31,  2020.  At December 31, 2020, there was approximately $82,000 of unrecognized compensation cost that will be recognized over a weighted average period of 2.4 years. 9.  Income Taxes Since inception, the Company has incurred net losses, and until 2018, had not recorded any U.S. federal or state income tax benefits for the losses. In 2018,  as  a  result  of  the  change  in  net  operating  loss  carryforward  period  associated  with  the  2017  Tax  Act,  the  Company  recognized  an  income  tax  benefit  to reflect  the  adjustment  allowed  by  the  2017  Tax  Act  to  utilize  indefinite  deferred  tax  liabilities  as  a  source  of  income  against  indefinite  lived  portions  of  the Company’s deferred tax assets. In 2019, as a result of a change in ownership under the provisions of Internal Revenue Code Section 382, the cumulative benefit of net operating losses was remeasured which resulted in tax expense to reverse the 2018 benefit recorded and record a benefit relative to losses incurred in 2019 after the date of the change in ownership. Deferred tax assets and liabilities are determined based on the differences between the financial statement carrying amounts and tax bases of assets and liabilities using enacted tax rates in effect for years in which differences are expected to reverse.   Significant components of the Company's deferred tax assets for federal income taxes consisted of the following: Deferred tax assets Net operating loss carryforwards Stock-based compensation Orphan Drug credits Lease liability Capitalized start-up costs and other Valuation allowance Deferred tax assets Deferred tax liabilities Intangible assets Right of use asset Deferred tax liabilities Net deferred tax liability   December 31, 2020     December 31, 2019   1,504,496    $ 1,381,750  81,700  63,589  9,187,898  (12,051,440) 167,993  3,864,189    $ 1,571,227      541,384      38,394      10,709,631      (14,906,646)     1,818,179      (2,223,678)     (38,394)     (2,262,072)     (2,223,678) (63,589) (2,287,267)   $ (443,893)   $ (2,119,274) The Company does not have unrecognized tax benefits as of December 31, 2020 or December 31, 2019. The Company recognizes interest and penalties accrued on any unrecognized tax benefits as a component of income tax expense. 60                                                                                                                             DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. NOTES TO CONSOLIDATED FINANCIAL STATEMENTS The Company had NOL carryforwards for federal and state income tax purposes at December 31, 2020 and 2019 of approximately: Combined NOL Carryforwards: Federal State December 31, 2020 December 31, 2019   $ 15,013,388    $ 15,007,966      5,844,972  5,844,972  The pre-2018 net operating loss carryforwards begin expiring in 2020 for both federal and state income tax purposes. In November 2019, as a result of a change of ownership, under the provisions of Internal Revenue Code Section 382 and similar state provisions, the Company’s ability to utilize their net operating loss carryforwards to offset future income was limited. The Company recorded a valuation allowance against a portion of their deferred tax assets as of December 31, 2020 because of the uncertainty of their realization. A reconciliation of income tax benefit at the statutory federal income tax rate and income taxes as reflected in the consolidated financial statements is as follows: Rate reconciliation: Federal tax benefit at statutory rate State tax, net of Federal benefit Orphan drug credit Change in valuation allowance Stock compensation Other Total provision   December 31, 2020     December 31, 2019   (21.0)%    (4.7)%    (2.9)%    18.1 %    — %    — %    (10.5)%    (21.0)% (2.5)% 25.3 % (7.5)% 8.6 % 0.1 % 3.0 % The Company files income tax returns in the U.S. federal jurisdiction and various state jurisdictions. The Company’s 2017 to 2019 tax years remain open and subject to examination. 10. Related Party Transactions The Company’s Director of Information Technologies is the son of the Chairman of the Board of Directors and he has held that position since December 2014. 11. Subsequent Events 2021 Warrant Exercises From January 1, 2021 through March 15, 2021, warrants were exercised by multiple holders to purchase a total of 4,230,000 shares of the Company's common stock for aggregate gross proceeds of approximately $2.2 million. 2021 Common Stock Offering In  February  2021,  the  Company  completed  the  February  2021  Offering  in  which  it  offered  and  sold  33,658,538  shares  of  its  common  stock  in  an underwritten,  public  offering  for  a  purchase  price  to  the  public  of  $1.025  per  share,  inclusive  of  shares  offered  and  sold  pursuant  to  the  exercise-in-full  by  the underwriter of its 30-day option to purchase additional shares. The February 2021 Offering resulted in aggregate net proceeds to the Company of $31.2 million, after deducting underwriting commissions, discounts, and expenses but prior to deducting other offering costs. In addition, at the closings of the February 2021 Offering, the Company issued to designees of the underwriter of the transaction warrants to purchase up to an aggregate of 1,682,927 shares of common stock to designees. The underwriter warrants have an exercise price of $1.28125 per share and a term of five years from the date of issuance. 61                                                                             ITEM 9. CHANGES IN AND DISAGREEMENTS WITH ACCOUNTANTS ON ACCOUNTING AND FINANCIAL DISCLOSURE None. ITEM 9A. CONTROLS AND PROCEDURES Evaluation of Disclosure Controls and Procedures The  term  “disclosure  controls  and  procedures”  means  our  controls  and  other  procedures  that  are  designed  to  ensure  that  information  required  to  be disclosed by us in the reports that we file or submit under the Exchange Act is recorded, processed, summarized and reported, within the time periods specified in the SEC’s rules and forms. Disclosure controls and procedures include, without limitation, controls and procedures designed to ensure that information required to be disclosed by us in the reports that we file or submit under the Exchange Act is accumulated and communicated to our management, including our principal executive officer and principal financial officer, or persons performing similar functions, as appropriate to allow timely decisions regarding required disclosure. We  carried  out  an  evaluation,  under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  management,  including  our  principal  executive  officer  and principal financial officer, of the effectiveness of our disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a – 15(e) and 15d – 15(e)). Based upon that evaluation, our principal executive officer and principal financial officer concluded that, as of the end of the period covered in this report, our disclosure controls  and  procedures  were  effective  to  ensure  that  information  required  to  be  disclosed  in  reports  filed  under  the  Exchange  Act  is  recorded,  processed, summarized and reported within the required time periods and is accumulated and communicated to our management, including our principal executive officer and principal financial officer, as appropriate to allow timely decisions regarding required disclosure. Our principal executive officer and principal financial officer do not expect that our disclosure controls or internal controls will prevent all error and all fraud. Although our disclosure controls and procedures were designed to provide reasonable assurance of achieving their objectives, a control system, no matter how well conceived and operated, can provide only reasonable, not absolute assurance that the objectives of the system are met. Further, the design of a control system  must  reflect  the  fact  that  there  are  resource  constraints,  and  the  benefits  of  controls  must  be  considered  relative  to  their  costs.  Because  of  the  inherent limitations in all control systems, no evaluation of controls can provide absolute assurance that all control issues and instances of fraud, if any, within our company have been detected. These inherent limitations include the realities that judgments in decision-making can be faulty, and that breakdowns can occur because of a simple error or mistake. Additionally, controls can be circumvented if there exists in an individual a desire to do so. There can be no assurance that any design will succeed in achieving its stated goals under all potential future conditions. Management’s Report on Internal Control Over Financial Reporting Our management is responsible for establishing and maintaining adequate internal control over financial reporting, as such term is defined in Exchange Act  Rules  13a-15(f)  and  15d-15(f).  Under  the  supervision  and  with  the  participation  of  our  Chief  Executive  Officer  and  Senior  Vice  President,  Finance,  our management conducted an evaluation of the effectiveness of our internal control over financial reporting based on the framework in Internal Control—Integrated Framework (2013) issued by the Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission. Based on that evaluation, our management concluded that our internal control over financial reporting was effective as of December 31, 2020. Attestation Report of the Independent Registered Public Accounting Firm This  report  does  not  include  an  attestation  report  of  our  independent  registered  public  accounting  firm  regarding  internal  control  over  financial reporting. As a "smaller reporting company" (as such term is defined in Rule 12b-2 of the Exchange Act), pursuant to Section 989G of the Dodd-Frank Act, we are exempt from the requirement subjecting management’s report to attestation by our independent registered public accounting firm. Change in Internal Control Over Financial Reporting There  was  no  change  in  our  internal  control  over  financial  reporting  that  occurred  during  our  fourth  quarter  ended  December  31,  2020  that  has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, our internal control over financial reporting. ITEM 9B. OTHER INFORMATION None. 62                                     ITEM 10. DIRECTORS, EXECUTIVE OFFICERS AND CORPORATE GOVERNANCE PART III The information required by Item 10 of Form 10-K will be set forth in the Proxy Statement and is incorporated herein by reference. ITEM 11. EXECUTIVE COMPENSATION The information required by Item 11 of Form 10-K will be set forth in the Proxy Statement and is incorporated herein by reference. ITEM 12. SECURITY OWNERSHIP OF CERTAIN BENEFICIAL OWNERS AND MANAGEMENT AND RELATED STOCKHOLDER MATTERS The information required by Item 12 of Form 10-K will be set forth in the Proxy Statement and is incorporated herein by reference. ITEM 13. CERTAIN RELATIONSHIPS AND RELATED TRANSACTIONS, AND DIRECTOR INDEPENDENCE The information required by Item 13 of Form 10-K will be set forth in the Proxy Statement and is incorporated herein by reference. ITEM 14. PRINCIPAL ACCOUNTING FEES AND SERVICES The information required by Item 14 of Form 10-K will be set forth in the Proxy Statement and is incorporated herein by reference. 63                           ITEM 15. EXHIBITS, FINANCIAL STATEMENT SCHEDULES PART IV 1. Our financial statements are included in Part II – Item 8. Financial Statements and Supplementary Data of this Annual Report. 2. All financial statement schedules have been omitted from this Item 15 as the required information is not applicable, is not present in amounts sufficient to require submission of such schedules, or because the information required is included in our financial statements or the related notes included in Part II – Item 8. Financial Statements and Supplementary Data of this Annual Report. 3. The exhibits set forth in the following "Index to Exhibits" are filed with, furnished with, and/or incorporated herein by reference, as described thereon. A copy of any of such exhibit will be furnished at a reasonable cost, upon receipt from any person of a written request for any such exhibit. Such request should be sent to Diffusion Pharmaceuticals Inc., 1317 Carlton Avenue, Suite 200, Charlottesville, Virginia 22902, Attention: General Counsel. 64               Exhibit  No. 3.1 Description   Method of Filing INDEX TO EXHIBITS Certificate of Incorporation of Diffusion Pharmaceuticals Inc., as amended   Incorporated by reference to Exhibit 3.1 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2019 3.2 Bylaws of Diffusion Pharmaceuticals Inc., as amended   Incorporated by reference to Exhibit 3.4 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015 4.1 Form of 2017 Private Placement Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on March 15, 2017 4.2 Form of 2018 Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on January 19, 2018 4.3 Form of 2018 Underwriter's Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on January 22, 2018 4.4 Form of May 2019 Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on May 28, 2019 4.5 Form of May 2019 Placement Agent’s Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on May 28, 2019 4.6 Form of November 2019 Series I Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on November 13, 2019 4.7 Form of November 2019 Series II Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on November 13, 2019 4.8 Form of November 2019 Pre-Funded Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.3 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on November 13, 2019 4.9 Form of November 2019 Placement Agent’s Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.4 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on November 13, 2019 4.10 Form of December 2019 Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on December 13, 2019 4.11 Form of December 2019 Placement Agent’s Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on December 13, 2019 4.12 Form of May 2020 Common Stock Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on May 8, 2020 4.13 4.14 Form  of  May  2020  Placement  Agent's  Warrant  (In  Respect  of  Exercise Transaction)   Incorporated by reference to Exhibit 4.2 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on May 8, 2020 Form  of  May  2020  Placement  Agent's  Warrant  (In  Respect  of  Offering Transaction)   Incorporated by reference to Exhibit 4.3 to the registrant’s current report on Form 8-K filed on May 20, 2020 4.15 Form of February 2021 Underwriter's Warrant   Incorporated by reference to Exhibit 4.1 to the registrant’s current report 4.16 Description of Securities on Form 8-K filed on February 18, 2021   Incorporated by reference to Exhibit 4.12 to the registrant's annual report on 10-K for the year ended December 31, 2019 10.1 Employment  Agreement  dated  as  of  September  8,  2020  by  and  between Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.2  to  the  registrant’s  current report on Form 8-K filed on September 9, 2020 65                                                                                                                                                           Amended  and  Restated  Employment  Agreement,  dated  as  of  September  21, 2018, by and between William Karl Hornung and Diffusion Pharmaceuticals Inc. *   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.2  to  the  registrant's  Current Report on Form 8-K filed September 27, 2018 Employment  Agreement,  dated  as  of  October  19,  2020,  by  and  between Christopher D. Galloway, M.D. and Diffusion Pharmaceuticals Inc. *   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.1  to  the  registrant's  Current Report on Form 8-K filed October 20, 2020 Employment  Agreement,  dated  as  of  September  23,  2020,  by  and  between William Elder and Diffusion Pharmaceuticals Inc. *   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.1  to  the  registrant's  Current Report on Form 8-K filed September 25, 2020 Employment  Agreement,  dated  as  of  September  6,  2016,  by  and  between David G. Kalergis and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.1  to  the  registrant’s  current report on Form 8-K filed on September 8, 2016 Separation Agreement dated as of September 8, 2020 by and between David G. Kalergis and Diffusion Pharmaceuticals Inc.*   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.1  to  the  registrant’s  current report on Form 8-K filed on September 9, 2020 Employment Agreement, dated as of October 18, 2016, by and between John L. Gainer and Diffusion Pharmaceuticals Inc.* Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.18  to  the  registrant’s  annual report on Form 10-K/A filed on April 28, 2017 Separation Agreement, dated as of March 12, 2020, by and between John L. Gainer and Diffusion Pharmaceuticals Inc.*   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.1  to  the  registrant’s  current report on Form 8-K filed on March 18, 2020 Consulting Agreement, dated as of March 12, 2020, by and between John L. Gainer and Diffusion Pharmaceuticals Inc.*   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.2  to  the  registrant’s  current report on Form 8-K filed on March 18, 2020 Diffusion Pharmaceuticals Inc. 2015 Equity Incentive Plan**   Incorporated  by  reference  to  Appendix  C  to  the  registrants  definitive proxy statement on Schedule 14A filed on June 10, 2016 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 10.1 10.11 Amendment  No.  1  to  Diffusion  Pharmaceuticals  Inc.  2015  Equity  Incentive Plan   Incorporated  by  reference  to  Appendix  B  to  the  registrants  definitive proxy statement on Schedule 14A filed on June 10, 2016 10.12 Form of Stock Option Award Agreement* Incorporated by reference to Exhibit 10.5 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2017 10.13 10.14 10.15 10.16 Form of Diffusion Pharmaceuticals LLC Stock Option Award Agreement*   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.24  to  the  registrant’s  annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015 Form of Indemnification Agreement between Diffusion Pharmaceuticals Inc. and each of its Directors and Officers*   Incorporated by reference to Exhibit 10.3 to the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2015 Form  of  Securities  Purchase  Agreement,  dated  as  of  May  18,  2020,  by  and among Diffusion Pharmaceuticals Inc. and the purchasers party thereto Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.1  to  the  registrant’s  current report on Form 8-K filed on May 20, 2020 Lease  Agreement,  dated  March  31,  2017,  by  and  between  Diffusion Pharmaceuticals Inc. and One Carlton LLC   Incorporated  by  reference  to  Exhibit  10.1  to  the  registrant’s  current report on Form 8-K filed on March 15, 2017 21.1 Subsidiaries of Diffusion Pharmaceuticals Inc.   Filed herewith 23.1 Consent of KPMG LLP, independent registered public accounting firm   Filed herewith 31.1 31.2 Certification  of  Chief  Executive  Officer  Pursuant  to  Section  302  of  the Sarbanes-Oxley Act of 2002 and SEC Rule 13a-14(a) Filed herewith Certification  of  Principal  Financial  Officer  Pursuant  to  Section  302  of  the Sarbanes-Oxley Act of 2002 and SEC Rule 13a-14(a) Filed herewith 66                                                                                                                                                                   32.1 101 Certification of Chief Executive Officer Pursuant to 18 U.S.C. Section 1350, as Adopted Pursuant to Section 906 of the Sarbanes-Oxley Act of 2002 Filed herewith The following materials from the registrant’s annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2020, formatted in XBRL (Extensible Business Reporting  Language):  (i)  Consolidated  Balance  Sheets,  (ii)  Consolidated Statements  of  Operations,  (iii)  Consolidated  Statements  of  Cash  Flows,  and (iv) Notes to Consolidated Financial Statements Filed herewith  * Indicates a management contract or compensatory plan or arrangement. ITEM 16. FORM 10-K SUMMARY None. 67                             Pursuant to the requirements of Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, the registrant has duly caused this report to be signed on its behalf by the undersigned, thereunto duly authorized. Dated: March 16, 2021 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. SIGNATURES By: /s/ Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. President, Chief Executive Officer, and Director (Principal Executive Officer) Pursuant to the requirements of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, this report has been signed below by the following persons on behalf of the registrant and in the capacities and on the dates indicated. Name and Signature /s/ Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. Title President, Chief Executive Officer, and Director (Principal Executive Officer) Date March 16, 2021 /s/ William K. Hornung William K. Hornung /s/ David G. Kalergis David G. Kalergis /s/ Robert Adams Robert Adams /s/ Jane Hollingsworth Jane Hollingsworth /s/ John L. Gainer, Ph.D. John L. Gainer, Ph.D. /s/ Mark T. Giles Mark T. Giles /s/ Alan Levin Alan Levin Chief Financial Officer (Principal Financial and Accounting Officer) March 16, 2021 Chairman of the Board March 16, 2021 Director Director Director Director Director 68 March 16, 2021 March 16, 2021 March 16, 2021 March 16, 2021 March 16, 2021                                                                                                                                                                                                                     SIGNIFICANT SUBSIDIARIES OF THE REGISTRANT Exhibit 21.1 Name of Subsidiary Canterbury Laboratories, LLC Hygeia Therapeutics, Inc. Diffusion Pharmaceuticals LLC State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization DE DE VA Direct or Indirect Ownership Interest by Company 100% 100% 100%         The Board of Directors  Diffusion Pharmaceuticals Inc.: Consent of Independent Registered Public Accounting Firm We consent to the incorporation by reference in the registration statements (No. 333-206408, No. 333-206409, No. 333-218060, No. 333-226782, No. 333-233381, and No. 333-238233) on Form S-8, (No. 333-222203, No. 333-233686, No. 333-234234, No. 333-235670, and No. 333-238818) on Form S-1, and (No. 333- 218062, No. 333-222879, No. 333-231541, and No. 333-249057) on Form S-3 of Diffusion Pharmaceuticals Inc. of our report dated March 16, 2021, with respect to the consolidated balance sheets of Diffusion Pharmaceuticals Inc. as of December 31, 2020 and 2019, and the related consolidated statements of operations, changes in stockholders’ equity, and cash flows for each of the years then ended, and the related notes, which report appears in the December 31, 2020 annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc. Exhibit 23.1 /s/ KPMG LLP McLean, Virginia  March 16, 2021                   Exhibit 31.1 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CERTIFICATION OF CEO PURSUANT TO SECTION 302 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 CERTIFICATION I, Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D., certify that: 1. I have reviewed this annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc.; 2. Based on my knowledge, this report does not contain any untrue statement of a material fact or omit to state a material fact necessary to make the statements made, in light of the circumstances under which such statements were made, not misleading with respect to the period covered by this report; 3. Based on my knowledge, the financial statements, and other financial information included in this report, fairly present in all material respects the financial condition, results of operations and cash flows of the registrant as of, and for, the periods presented in this report; 4. The registrant’s other certifying officer and I are responsible for establishing and maintaining disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(e) and 15d-15(e)) and internal control over financial reporting (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(f) and 15d-15(f)) for the registrant and have: a. Designed such disclosure controls and procedures, or caused such disclosure controls and procedures to be designed under our supervision, to ensure that material information relating to the registrant, including its consolidated subsidiaries, is made known to us by others within those entities, particularly during the period in which this report is being prepared; b. Designed such internal control over financial reporting, or caused such internal control over financial reporting to be designed under our supervision, to provide reasonable assurance regarding the reliability of financial reporting and the preparation of financial statements for external purposes in accordance with generally accepted accounting principles; c. Evaluated the effectiveness of the registrant’s disclosure controls and procedures and presented in this report our conclusions about the effectiveness of the disclosure controls and procedures, as of the end of the period covered by this report based on such evaluation; and d. Disclosed in this report any change in the registrant’s internal control over financial reporting that occurred during the registrant’s most recent fiscal quarter (the registrant’s fourth fiscal quarter in the case of an annual report) that has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, the registrant’s internal control over financial reporting; and 5. The registrant’s other certifying officer and I have disclosed, based on our most recent evaluation of internal control over financial reporting, to the registrant’s auditors and the audit committee of the registrant’s board of directors (or persons performing the equivalent functions): a. All significant deficiencies and material weaknesses in the design or operation of internal control over financial reporting which are reasonably likely to adversely affect the registrant’s ability to record, process, summarize and report financial information; and b. Any fraud, whether or not material, that involves management or other employees who have a significant role in the registrant’s internal control over financial reporting. Date: March 16, 2021 /s/ Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. President and Chief Executive Officer (Principal Executive Officer)                                                                               Exhibit 31.2 DIFFUSION PHARMACEUTICALS INC. CERTIFICATION OF PFO PURSUANT TO SECTION 302 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 CERTIFICATION I, William K. Hornung, certify that: 1. I have reviewed this annual report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc.; 2. Based on my knowledge, this report does not contain any untrue statement of a material fact or omit to state a material fact necessary to make the statements made, in light of the circumstances under which such statements were made, not misleading with respect to the period covered by this report; 3. Based on my knowledge, the financial statements, and other financial information included in this report, fairly present in all material respects the financial condition, results of operations and cash flows of the registrant as of, and for, the periods presented in this report; 4. The registrant’s other certifying officer and I are responsible for establishing and maintaining disclosure controls and procedures (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(e) and 15d-15(e)) and internal control over financial reporting (as defined in Exchange Act Rules 13a-15(f) and 15d-15(f)) for the registrant and have: a. Designed such disclosure controls and procedures, or caused such disclosure controls and procedures to be designed under our supervision, to ensure that material information relating to the registrant, including its consolidated subsidiaries, is made known to us by others within those entities, particularly during the period in which this report is being prepared; b. Designed such internal control over financial reporting, or caused such internal control over financial reporting to be designed under our supervision, to provide reasonable assurance regarding the reliability of financial reporting and the preparation of financial statements for external purposes in accordance with generally accepted accounting principles; c. Evaluated the effectiveness of the registrant’s disclosure controls and procedures and presented in this report our conclusions about the effectiveness of the disclosure controls and procedures, as of the end of the period covered by this report based on such evaluation; and d. Disclosed in this report any change in the registrant’s internal control over financial reporting that occurred during the registrant’s most recent fiscal quarter (the registrant’s fourth fiscal quarter in the case of an annual report) that has materially affected, or is reasonably likely to materially affect, the registrant’s internal control over financial reporting; and 5. The registrant’s other certifying officer and I have disclosed, based on our most recent evaluation of internal control over financial reporting, to the registrant’s auditors and the audit committee of the registrant’s board of directors (or persons performing the equivalent functions): a. All significant deficiencies and material weaknesses in the design or operation of internal control over financial reporting which are reasonably likely to adversely affect the registrant’s ability to record, process, summarize and report financial information; and b. Any fraud, whether or not material, that involves management or other employees who have a significant role in the registrant’s internal control over financial reporting. Date: March 16, 2021 /s/ William K. Hornung William K. Hornung  Chief Financial Officer (Principal Financial and Accounting Officer)                                                                             CERTIFICATION PURSUANT TO 18 U.S.C. SECTION 1350, AS ADOPTED PURSUANT TO SECTION 906 OF THE SARBANES-OXLEY ACT OF 2002 Exhibit 32.1 In connection with the Annual Report on Form 10-K of Diffusion Pharmaceuticals Inc. (the “Company”) for the period ended December 31, 2020 as filed with the Securities and Exchange Commission on the date hereof (the “Report”), we, Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. and William K. Hornung, President and Chief Executive Officer and Chief Financial Officer, respectively, of the Company, certify, pursuant to 18 U.S.C. Section 1350, as adopted pursuant to Section 906 of the Sarbanes- Oxley Act of 2002, that to our knowledge: 1. The Report fully complies with the requirements of Section 13(a) or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934; and 2. The information contained in the Report fairly presents, in all material respects, the financial condition and results of operations of the Company. Date: March 16, 2021 /s/ Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. Robert J. Cobuzzi, Jr., Ph.D. President and Chief Executive Officer /s/ William K. Hornung William K. Hornung Chief Financial Officer                                                             

Continue reading text version or see original annual report in PDF format above